徐佳慧，胡世蓮，沈國棟 ，沈干

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院老年病科，合肥 230001；2.腫瘤免疫與營養(yǎng)治療安徽省重點實驗室)

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T細胞因子4在腫瘤發(fā)生發(fā)展中作用的研究進展

徐佳慧1,2，胡世蓮1,2，沈國棟1,2，沈干1,2

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院老年病科，合肥 230001；2.腫瘤免疫與營養(yǎng)治療安徽省重點實驗室)

隨著人們在分子遺傳學(xué)和細胞生物學(xué)方面對腫瘤發(fā)生研究的深入，發(fā)現(xiàn)調(diào)控正常細胞生長、分化、凋亡等生命活動的信號通路發(fā)生異常是腫瘤發(fā)生的必要條件。近年來Wnt通路逐漸受到關(guān)注，它不僅在人體胚胎器官發(fā)育中發(fā)揮重要作用[1]，而且其過度激活參與人體多種腫瘤的發(fā)生。T細胞因子4(TCF-4)是Wnt通路核內(nèi)信號傳導(dǎo)的主要蛋白之一，大量的基因和生化研究已經(jīng)證明其所在的家族是Wnt信號通路下游基因的初始特異性轉(zhuǎn)錄因子，因而被稱為Wnt信號通路的開關(guān)[2]。本文就T細胞因子4的結(jié)構(gòu)功能及其剪接異構(gòu)體參與人體腫瘤的發(fā)生發(fā)展進行綜述。

1Wnt信號通路、TCF-4的結(jié)構(gòu)和功能

Wnt信號通路主要包括三個分支：(1)經(jīng)典的Wnt/β-catenin經(jīng)典信號通路；(2)Wnt/planar cell polarity信號通路；(3)Wnt/Ca2+信號通路。其中，經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要調(diào)控細胞的增殖和分化，在生物進化中表現(xiàn)極為保守，過度激活后使未能降解的β-catenin在胞質(zhì)中積累并向細胞核轉(zhuǎn)移與轉(zhuǎn)錄因子家族Tcf/Lefs結(jié)合，形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，可激活癌基因，進而導(dǎo)致細胞的過度增殖與凋亡減少[3]。

TCF-4是T細胞因子/淋巴增強因子(TCF/LEF)家族成員之一，由位于10q25.3染色體的TCF7L2 (transcription factor 7 like 2)基因編碼，該基因含有17個外顯子，全長的氨基酸序列含有四個功能區(qū)域: 末端1號外顯子編碼的β-catenin結(jié)合區(qū)域；10-11號外顯子編碼的高遷移率組蛋白結(jié)構(gòu)域(HMG-box)，可以識別特定的DNA序列；Groucho蛋白結(jié)區(qū)域，主要與TCF-4發(fā)揮抑制作用有關(guān)；核定位信號結(jié)構(gòu)域(NLS)；12-17號外顯子形成羧基端，是選擇性剪接的高頻位，形成大小不同的異構(gòu)體，長片段異構(gòu)體上有兩個C末端結(jié)合蛋(CtBP)結(jié)合位點，短片段異構(gòu)體則無[4-5]。在功能方面，由于TCF-4選擇性剪接、單核苷酸多態(tài)性(SNP)以及錯配修復(fù)，最終導(dǎo)致蛋白產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的改變[6]，其調(diào)控的基因，發(fā)揮的生理作用均表現(xiàn)出差異，也為TCF-4顯示出中立的功能做出了部分解釋[7-8]。

2TCF-4在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

目前研究普遍認為TCF-4和β-catenin形成的復(fù)合物是下游靶基因激活的先決條件。但是，TCF-4作為特異序列的DNA結(jié)合蛋白，在功能上卻是中立的，正常情況下其本身沒有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的能力，必須通過其相應(yīng)結(jié)構(gòu)域，與具有不同特性的轉(zhuǎn)錄因子形成復(fù)合物。在不同的細胞中，TCF-4可以激活或抑制同一靶基因的表達：在無Wnt信號時，TCF-4通過與多種轉(zhuǎn)錄阻遏因子如羧基端結(jié)合蛋白(CtBP)等特異性結(jié)合，抑制了下游基因的轉(zhuǎn)錄和表達；而當Wnt通路異常激活時，未被降解的β-catenin 進入核內(nèi)，與TCF-4的相關(guān)結(jié)構(gòu)域結(jié)合，形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，使其無法發(fā)揮抑制作用，在促轉(zhuǎn)錄因子的參與下，使下游靶基因過度表達，促進了腫瘤的發(fā)生發(fā)展[9]。因此TCF-4的轉(zhuǎn)錄活性是維持細胞惡性表型所必需的，它是下游靶基因開啟轉(zhuǎn)錄的先決條件。

2.1TCF-4與結(jié)直腸癌研究發(fā)現(xiàn)Wnt信號途徑的激活性突變參與了幾乎所有的大腸腫瘤[10]。該信號下游關(guān)鍵分子APC、Axin和β-catenin的突變都與早期結(jié)直腸癌有著密切的關(guān)系。除此之外，Morin等[11]檢測43種結(jié)腸癌細胞系中TCF家族各成員mRNA表達，發(fā)現(xiàn)雖然大多數(shù)結(jié)腸癌細胞系都表達一種以上的TCF基因，但只有TCF-4 mRNA是所有結(jié)腸癌細胞系共同表達的，這預(yù)示TCF-4在結(jié)腸癌的發(fā)生中可能發(fā)揮某種作用。王國強等[12]選取620例結(jié)腸癌患者病理蠟塊，應(yīng)用組織芯片及免疫組織化學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)TCF-4在癌組織陽性率均大于正常組織，但并不是影響腫瘤患者死亡獨立因素，但也有研究[13]發(fā)現(xiàn)TCF-4的表達與結(jié)腸癌患者的生存期呈正比。同時，TCF7L2突變以及其剪接體分布異常也參與結(jié)直腸腫瘤的形成。Sparks等[14]在對結(jié)腸癌細胞中Wnt信號通路各成分突變情況進行檢測時意外發(fā)現(xiàn)剪切異構(gòu)體TCF-4E和TCF-4C存在于50%的結(jié)腸癌細胞中。Thorstensen等[15]在對具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)有46%的樣本存在17號外顯子的移碼突變，直接導(dǎo)致了閱讀框架改變，使其羧基末端形成長短不等的異構(gòu)體，造成結(jié)合位點的缺失以致細胞惡變。除此之外，Heuberger等[16]在TCF-4基因敲除的小鼠大腸隱窩內(nèi)觀察到了干細胞的早期凋亡現(xiàn)象，并且MAPK信號通路通過增加截斷型TCF4的數(shù)量影響著隱窩干細胞的分化和增殖。這些現(xiàn)象提示TCF-4不同的剪接異構(gòu)體在體內(nèi)的動態(tài)平衡可能參與了結(jié)腸癌的發(fā)生。

2.2TCF-4與肝癌江穎等[17]利用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)檢測肝癌組織及癌旁組織TCF-4 mRNA表達，結(jié)果顯示TCF-4癌組織中表達水平明顯高于癌旁組織。同時，在包膜不完整及有轉(zhuǎn)移的癌組織表達增高且更為顯著。有研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)在肝癌細胞中，TCF-4J(缺乏SxxSS模體)的轉(zhuǎn)錄活性較TCF-4K(含有SxxSS模體)的轉(zhuǎn)錄活性高并且能夠維持癌細胞在缺氧環(huán)境下的生存能力，與肝癌的惡性表型有關(guān)系[18]。Tomimaru等[19]發(fā)現(xiàn)剪接異構(gòu)體TCF-4D (含有四號外顯子) 和TCF-4C (不含有四號外顯子) 在肝癌中的表達有顯著差異，其中TCF-4-C在癌組織中的表達高于癌旁組織以及正常組織。在體外實驗中TCF-4-C表現(xiàn)出增強的基因轉(zhuǎn)錄活性，細胞克隆形成能力以及化療耐藥的特性，并且發(fā)現(xiàn)在肝癌細胞中TCF-4的剪接異構(gòu)體TCF-4J(缺乏SxxSS 模體)和TCF-4K(含有SxxSS 模體)。TCF-4J能夠激活更多的癌基因，并且參與Wnt/β-catenin的胰島素/ IGF-1/ IRS1和Notch信號傳導(dǎo)相關(guān)通路的激活，這有助于肝癌的發(fā)病機制[20]。在肝源性糖尿病患者中，TCF7L2的單核苷酸多態(tài)性(rs290481、rs290487、rs290489) 三個位點與肝癌發(fā)生風(fēng)險有關(guān)，并且攜帶G-C-A單體型比A-T-G患者患肝細胞癌的概率更大[21]。 盡管TCF-4只有與β-catenin組成復(fù)合物的才可以啟動下游的信號轉(zhuǎn)錄，但是Grumolato 等[22]發(fā)現(xiàn)在沒有穩(wěn)定水平的β-catenin，TCF家族同樣進行著轉(zhuǎn)錄活動，這進一步說明了TCF-4剪接體的存在和結(jié)構(gòu)功能差異。

2.3TCF-4與食管癌陳霞等[23]通過免疫組織化學(xué)以及RT-PCR發(fā)現(xiàn)TCF-4蛋白和mRNA表達量與食管癌前病變有關(guān)，羅超等[24]在食管癌細胞中發(fā)現(xiàn)在8號外顯子后終止轉(zhuǎn)錄形成的剪切體TCF-4N，因為缺少了與DNA結(jié)合區(qū)域進而影響轉(zhuǎn)錄活性，其表達量與癌旁組織相比在癌組織中顯著降低，并且發(fā)現(xiàn)其可以干擾下游基因轉(zhuǎn)錄和影響細胞的增殖。miR-203的表達失調(diào)可能導(dǎo)致食管上皮的正常更替失去平衡，進而引起腫瘤發(fā)生。有研究組在食管癌細胞中發(fā)現(xiàn)TCF-4長短型剪接異構(gòu)體的存在，并且TCF-4長羧基末端異構(gòu)體抑制能夠miR-203 表達，短片段異構(gòu)體促進 miR-203 表達[25]，提示TCF-4的剪接異構(gòu)體的存在調(diào)控參與食管癌的發(fā)生。

2.4TCF-4與胃癌幽門螺桿菌的感染一直都被認為是引起胃癌的條件之一，Yu等[26]利用免疫組織化學(xué)和RT-PCR技術(shù)檢測胃炎、癌前病變以及胃癌組織內(nèi)幽門螺桿菌的感染情況與TCF-4表達量發(fā)現(xiàn)TCF-4在彌散型胃癌中的表達量較腸型的低，在幽門螺桿菌感染陽性的胃癌組織內(nèi)TCF-4在細胞質(zhì)和細胞核內(nèi)的表達量高于陰性組，推測幽門螺旋桿菌的感染、TCF-4和胃癌三者之間存在某種關(guān)聯(lián)。Chen等[27]通過免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)TCF-4的表達量在胃癌中較癌前病變以及正常的胃黏膜高。在對具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的胃癌中也發(fā)現(xiàn)了TCF-4的框移突變，并且其突變率與進展期胃癌呈正相關(guān)[28]。

2.5TCF-4與乳腺癌由于APC、β-catenin、以及Axin等的突變導(dǎo)致的Wnt通路異常在乳腺癌中罕有報道，因此目光聚集到了TCF-4上，Wang等[29]發(fā)現(xiàn)SOX9(Y染色體的性別決定區(qū)域相關(guān)促人絕經(jīng)促性腺素盒-9)在基底細胞型乳腺癌中高表達，并且通過體外實驗證實SOX9可以調(diào)控TCF-4的表達量進而激活Wnt通路，同時Wnt通路的激活能夠促進SOX9的表達。Guturi等[30]在P68、TCF-4、Wnt通路之間也發(fā)現(xiàn)了這一正反饋循環(huán)。骨橋蛋白(OPN)是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要標志物，有研究發(fā)現(xiàn)TCF-4通過調(diào)控骨橋蛋白的表達，促進乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)移[31]。相反的，Shulewitz等[32]利用基因沉默技術(shù)發(fā)現(xiàn)表達上調(diào)的TCF-4表現(xiàn)出對癌細胞增殖分化抑制作用。有研究[33]通過檢測漢族乳腺癌患者TCF7L2基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)rs7003146位點的突變在患者中占主導(dǎo)地位，并且該位點的突變與乳腺癌的發(fā)病呈負相關(guān)。

2.6TCF-4與肺癌Wnt信號通路在器官發(fā)育中起著重要的作用，尤其是在肺臟形態(tài)發(fā)育過程中是一個活躍的信號通路，盡管該通路早期的研究主要在消化系統(tǒng)中，但近幾年Wnt通路在肺臟的研究逐年增多，韓競春等[34]利用免疫組織化學(xué)以及RT-PCR檢測非小細胞肺癌組織中TCF-4表達量，發(fā)現(xiàn)其表達量與肺癌的分期，轉(zhuǎn)移侵襲有關(guān)。其中，TCF-4亞型mRNA和蛋白表達量與細胞分化和腦部轉(zhuǎn)移有關(guān)[35]。

2.7TCF-4與腎癌葉雄俊等[36]在腎癌組織和細胞系TCF-4表達較正常組織和細胞內(nèi)明顯增高，并且通過轉(zhuǎn)染的方法設(shè)計穩(wěn)定表達TCF-4顯性負調(diào)控基因的細胞，發(fā)現(xiàn)在形態(tài)上趨向于正常腎小管細胞的逆轉(zhuǎn)，并且增殖能力受到抑制。Kojima等[37]通過PCR檢測技術(shù)發(fā)現(xiàn)TCF-4 mRNA表達水平在發(fā)生轉(zhuǎn)移的透明細胞癌組織中較低，并且與腫瘤的分期呈負相關(guān)。

2.8TCF-4與皮膚癌 張勝逆[38]采用免疫組織化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)TCF-4在基底細胞癌細胞核內(nèi)呈現(xiàn)不同程度的陽性表達，而在皮損及正常皮膚表皮全層均呈現(xiàn)陰性表達。熊亞[39]在正常上皮的基底細胞中發(fā)現(xiàn)TCF-4有少數(shù)弱陽性表達，在基底細胞癌中TCF-4彌漫均勻的在腫瘤細胞核內(nèi)呈弱陽性，在高分化鱗癌中，TCF-4 陽性表達主要位于腫瘤組織基底或外周部位；而在中、低度分化的鱗狀細胞癌中，腫瘤組織中心部位TCF-4 陽性表達逐漸增多。TCF-4在皮膚腫瘤中的分布與組織類型有關(guān)。除此之外，經(jīng)TCF-4小干擾RNA表達載體轉(zhuǎn)染的人皮膚鱗狀細胞癌細胞株與未轉(zhuǎn)染及轉(zhuǎn)染空載體的細胞株相比，增殖、細胞遷移和侵襲能力都明顯下降，細胞期出現(xiàn)明顯的G2/M期阻滯現(xiàn)象[40]。

3結(jié)語

TCF-4是Wnt信號通路下游重要的調(diào)控因子，它需要與不同功能的輔助因子結(jié)合才能發(fā)揮相應(yīng)的作用，由于在腫瘤中扮演者雙面的角色，使TCF-4成為研究的焦點。 目前的研究初步確認TCF-4表現(xiàn)出中立特性來源：選擇性剪接、TCF-4基因的多態(tài)性、移碼突變都使該基因轉(zhuǎn)錄后形成不同的mRNA，翻譯形成含有不同結(jié)構(gòu)域發(fā)揮不同功能的蛋白。盡管在人體多個腫瘤中發(fā)現(xiàn)了TCF-4以及其剪切體的異常表達和分布，參與調(diào)控表達的基因種類差異[7-8，14，38-39]，它們的具體功能依然存在爭議，有研究指出只有長的剪切體與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有聯(lián)系，也有研究指出短剪切體在腫瘤中持續(xù)低表達，暗示短剪切體有抑癌作用。同時由于β-catenin與TCF-4形成復(fù)合物是啟動基因激活的重要條件，因此使與β-catenin競爭性結(jié)合TCF-4的腫瘤靶向治療藥物的研發(fā)成為可能。

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基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(81071808)；安徽省自然科學(xué)基金資助項目(81071808)

作者簡介：徐佳慧，碩士在讀，Email：15056952858@163.com通信作者：沈干，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，Email: shenganustc@163.com

中圖分類號:R73

文獻標識碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2016.02.002

(收稿日期：2015-09-23)

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