陳鵬程，毛偉敏

(浙江省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤外科，杭州310022)

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非小細(xì)胞肺癌的中西醫(yī)治療進(jìn)展

陳鵬程，毛偉敏

(浙江省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤外科，杭州310022)

世界范圍內(nèi)惡性腫瘤新發(fā)病和死亡占首位的均為肺癌(分別占13%和19.4%)[1]。在我國(guó)，肺癌同樣占據(jù)惡性腫瘤發(fā)病和死亡的首位，占全部惡性腫瘤的18.74%和25.24%[2]。肺癌中非小細(xì)胞癌(NSCLC)占絕大部分(約80%)。目前，早期NSCLC多采用手術(shù)治療，但根治率不足1/3，中晚期NSCLC多采用放療和化療，雖然對(duì)部分患者近期有效,但毒性作用大,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高,預(yù)后不良[3]。而中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療具有減輕化、放療所致的毒副作用和有利于化、放療順利進(jìn)行，延長(zhǎng)生存期等優(yōu)勢(shì)，所以采用中西醫(yī)結(jié)合療法成為治療NSCLC的切入點(diǎn)與突破點(diǎn)。

1西醫(yī)治療

1.1手術(shù)治療對(duì)于臨床分期(UICC 2009)為I期、II期和可完全性切除的IIIa期非小細(xì)胞肺癌適用手術(shù)治療[4]。其遠(yuǎn)期生存率與肺癌病變程度、鄰近浸潤(rùn)組織及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)是否完全切除等關(guān)系密切[5]。

1.1.1一般手術(shù)治療一般手術(shù)治療仍然是目前治療早期非小細(xì)胞肺癌最理想的方法。手術(shù)方法有肺葉切除、一側(cè)全肺切除、袖式肺葉切除、氣管隆凸再造、氣管-肺動(dòng)脈成形術(shù)等手術(shù)方法。手術(shù)的原則是盡可能做到腫瘤和區(qū)域淋巴結(jié)的完全性切除；同時(shí)盡量保留有功能的健康肺組織[4]。需高度重視淋巴結(jié)清掃，只有通過(guò)系統(tǒng)肺門(mén)和縱隔淋巴結(jié)清掃才能達(dá)到完全切除和標(biāo)準(zhǔn)分期的目的。

1.1.2微創(chuàng)胸外科手術(shù)治療目前，肺癌微創(chuàng)外科技術(shù)主要有3種手術(shù)方式，即視頻輔助胸腔鏡手術(shù)(VATS)、機(jī)器人輔助胸腔鏡手術(shù)(RATS)和保護(hù)胸壁肌肉的小切口開(kāi)胸手術(shù)(MSMT)。

VATS主要適用于I～I(xiàn)I期肺癌患者，目前中國(guó)多家胸外科中心已開(kāi)展VATS肺癌切除術(shù)。近年，機(jī)器人已被引入外科手術(shù)中，這揭示了未來(lái)胸外科的發(fā)展趨勢(shì)和方向[6]。隨著器械外科技術(shù)的進(jìn)步和小切口下手術(shù)操作技巧的提高，經(jīng)MSMT可方便地施行與傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)相同的解剖性肺切除和系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃，已能對(duì)絕大多數(shù)具備手術(shù)適應(yīng)證的肺癌實(shí)施根治性切除，獲得與傳統(tǒng)后外側(cè)切口肺癌切除術(shù)相同的治療結(jié)果[7]。

1.2化療目前化療方案主要分為以鉑類藥物為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合方案和不含鉑類藥物的方案。以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案在晚期NSCLC 治療領(lǐng)域占首席地位[8]。2008年JMDB研究結(jié)果的發(fā)表，組織類型影響化療方案的觀點(diǎn)進(jìn)入醫(yī)學(xué)工作者的視野[9]。2009 版NSCLC 指南推薦培美曲塞可用于一線含鉑類化療后無(wú)進(jìn)展的晚期非鱗狀細(xì)胞NSCLC 患者的維持治療[10]。單藥紫杉醇(PTX)在治療老年NSCLC的臨床試驗(yàn)中MST達(dá)10.3月,1年生存率為45%,2年生存率為22%[11]。目前單藥化療被ASCO推薦為老年NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[12]。

1.3放療放射治療是NSCLC的主要治療手段之一，對(duì)不能手術(shù)的、尤其不能耐受化療的年齡較大的中晚期患者，療效是肯定的[13]。三維適形放射治療(3DCRT) 和調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)等已經(jīng)到達(dá)了較高的治療增益比，基本上解決了靜止靶區(qū)的劑量適形問(wèn)題。圖像引導(dǎo)放射治療(IGRT)的出現(xiàn)，則很好地解決了患者放療過(guò)程中治療位置、靶區(qū)大小及形狀發(fā)生變化時(shí)出現(xiàn)的腫瘤脫靶和(或)正常組織超劑量照射問(wèn)題，進(jìn)一步提高了治療增益比，減少放療不良反應(yīng)[14]。

雖然近年吉非替尼和厄洛替尼使約占25%左右的Ⅳ期NSCLC(EGFR突變)獲得優(yōu)于放療的療效和生活質(zhì)量，但是代價(jià)昂貴。而且對(duì)于另外70%以上并不能從分子靶向治療中獲得客觀療效的Ⅳ期病例，尋找其他綜合治療模式就具有更重要的意義。盧冰團(tuán)隊(duì)研究了210例“Ⅳ期NSCLC化療同期胸部三維放療的前瞻性臨床研究”[15]，顯示化療同期放療的中位生存期、1年生存率顯著優(yōu)于系統(tǒng)化療。說(shuō)明對(duì)于Ⅳ期NSCLC由于三維治療技術(shù)能提高劑量和局部療效、降低損傷，使局部治療失敗的病例可能獲得延長(zhǎng)生存的機(jī)會(huì)。

1.4免疫治療非特異性主動(dòng)免疫療法常用藥物有左旋咪唑、免疫核糖核酸等,能夠增強(qiáng)抗腫瘤的免疫應(yīng)答。白細(xì)胞介素2、胸腺肽、卡介苗等逐步發(fā)展為腫瘤特異性疫苗[16]。程序性死亡阻斷因子 1(PD-1)是一種T細(xì)胞受體抑制劑，可以克服免疫抵抗。程序性死亡配體-1(PD-L1)可以在人類腫瘤中表達(dá)，對(duì)免疫反應(yīng)的產(chǎn)生起負(fù)調(diào)節(jié)作用，與預(yù)后差相關(guān)[17]。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)[18]，將抗PD-1 抗體(Nivolumab)運(yùn)用于76 例NSCLC患者，結(jié)果顯示Nivolumab 安全性良好，緩解率為18.4%(14 例)，26%的患者在接受治療之后的無(wú)進(jìn)展生存達(dá)到6 個(gè)月，而在18 例鱗癌患者中，6 例對(duì)該治療有應(yīng)答。

1.5生物治療 生物治療包括分子靶向治療和基因治療。近年來(lái)，隨著腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究的長(zhǎng)足發(fā)展，從而促生了一系列小分子的TKIs 藥物及靶向的單克隆抗體等。如曲妥珠單克隆抗體,吉非替尼或厄洛替尼,血管生成抑制劑(重組人血管內(nèi)皮抑素注射液)?；蛑委熤饕╬53 基因、自殺基因、抗血管生成基因和抑制癌基因表達(dá)等。

對(duì)于已知有EGFR基因敏感性突變或擴(kuò)增、不吸煙的NSCLC患者,2009 版《指南》推薦厄洛替尼作為一線標(biāo)準(zhǔn)治療。由于EGFR與KRAS突變?cè)诜伟┗颊咧谢ハ嗯懦?KRAS突變和TKI耐藥有關(guān),若患者明確存在KRAS突變,可考慮厄洛替尼之外的治療方案。

2中醫(yī)辨證治療

肺癌患者由于先天稟賦、年齡、臨床分期、病理類型等不同，往往存在著明顯的個(gè)體差異，因而采用辨證論治仍是中醫(yī)治療肺癌的重要手段。目前由于辨證分型尚未統(tǒng)一，眾多醫(yī)家主要按自己的臨證經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行辨證治療。鄧海濱等[19]分為肺腎陰虛、脾虛痰濕、陰陽(yáng)兩虛、精氣虧虛四型。樸炳奎[20]分為肺氣不足、陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛、氣滯血癖、痰濕癖阻五型。劉嘉湘以扶正為主、祛邪為輔、標(biāo)本兼顧的原則，把肺癌分脾虛痰濕型、陰虛內(nèi)熱型、氣陰兩虛型、 陰陽(yáng)兩虛型、氣滯血瘀型5型進(jìn)行治療。苗文紅[21]將89 例肺癌，NSCLC Ⅲ、Ⅳ期62 例，患者按中醫(yī)辯證分型分為氣虛痰濕型，陰虛內(nèi)熱型，氣陰兩虛型，氣滯血瘀型以及熱毒熾盛型，給予辯證施治。

綜合文獻(xiàn)對(duì)臨床常見(jiàn)癥型的治療：氣血瘀滯型：癥見(jiàn)咳嗽不暢，胸悶氣憋，胸痛有定處，如錐如刺，或痰血暗紅，口唇紫暗，舌質(zhì)暗或有瘀斑，苔薄，脈細(xì)弦或細(xì)澀。治法:活血散瘀，行氣化滯。方選:桃紅四物湯、血府逐瘀湯、化瘀丸等。痰濕蘊(yùn)肺型。癥見(jiàn)咳嗽，咳痰，氣憋，痰質(zhì)稠黏，痰白或黃白相間，胸悶胸痛，納呆便溏，神疲乏力，舌質(zhì)暗，苔白黃膩或黃厚膩，脈弦滑。治法:行氣祛痰，健脾燥濕。方選:二陳湯合栝薤白半夏湯、滌痰湯、犀黃丸等。陰虛毒熱型。癥見(jiàn)咳嗽，無(wú)痰或少痰，或痰中帶血，甚則咯血不止，胸痛，心煩寐差，低熱盜汗，或熱勢(shì)壯盛，久稽不退，口渴，大便干結(jié)，舌質(zhì)紅，苔薄黃，脈細(xì)數(shù)或數(shù)大。治法:養(yǎng)陰清熱，解毒散結(jié)。方選:沙參麥冬湯合五味消毒飲、生脈散等。氣陰兩虛型。癥見(jiàn)咳嗽痰少，或痰稀而黏，咳聲低弱，氣短喘促，神疲乏力，面色白，形瘦惡風(fēng)，自汗或盜汗，口干少飲，舌質(zhì)紅或淡，脈細(xì)弱。治法:益氣養(yǎng)陰。方選:人參養(yǎng)榮湯、參芪麥味地黃湯、生脈飲等。

3中西醫(yī)結(jié)合治療

化療對(duì)大部分腫瘤產(chǎn)生迅速殺傷作用的同時(shí)，也帶來(lái)一系列副作用，如骨髓抑制、胃腸道等不良反應(yīng)而損害消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等。而中藥與化療相結(jié)合可提高化療效果，減輕化療毒副作用，延長(zhǎng)患者生存期。方錦舒等[22]研究發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療非小細(xì)胞肺癌優(yōu)于單純西醫(yī)治療,尤其在延長(zhǎng)生存期、改善生活質(zhì)量、緩解癥狀、提高機(jī)體免疫功能和降低毒性作用等方面效果顯著。劉加寬[23]自擬六仙湯隨癥加味配合常規(guī)西藥治療晚期非小細(xì)胞性肺癌42例，與單純西藥組相比，試驗(yàn)組可改善主要臨床癥狀，降低CEA，穩(wěn)定并縮小腫瘤，提高生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。曹陽(yáng)[24]以沙參、天門(mén)冬、麥門(mén)冬、五味子、枇杷葉、膽南星、丹參、夏枯草、仙鶴草、白花蛇舌草等隨證加減，治療中晚期肺癌，雖然腫塊控制較差，有效率低，但在延長(zhǎng)生存時(shí)間、減輕癥狀、改善一般狀況方面較放化療有明顯優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)治療腫瘤是多因素的綜合作用，與西醫(yī)相比，雖然它縮小腫瘤效果弱，但不良反應(yīng)小，改善癥狀明顯，同時(shí)在提高生存質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間方面有明顯優(yōu)勢(shì)。黃志慶等[25]應(yīng)用中藥肺積方聯(lián)合化療治療40例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，腫瘤穩(wěn)定率為92.9%，單純化療穩(wěn)定率為86.5%，兩組療效相當(dāng)(P>0.05)；兩組治療后KPS評(píng)分均高于治療前，提高幅度中西醫(yī)結(jié)合組大于西藥組(P<0.01) ；NK細(xì)胞活性中西醫(yī)結(jié)合組治療后高于治療前，西藥組則有所降低(P<0.01) 。崔娣等[26]將80例晚期NSCLC患者分為兩組，對(duì)照組給予單純化療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合六君子湯、沙參冬麥湯、鴉膽子油乳注射液等3種中藥治療。結(jié)果觀察組的有效率和病灶的穩(wěn)定率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，體質(zhì)量和卡氏評(píng)分較對(duì)照組顯著增加(P<0.05)，疾病進(jìn)展時(shí)間、中位生存期，1年、2年、3年生存率均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

根據(jù)肺癌的病因病機(jī),對(duì)于中晚期肺癌多以益氣養(yǎng)陰法[27]、益氣活血法[28]、除痰祛癖法[29]和益氣除痰法[30]為治則。周岱翰等[30]以益氣除痰法治療NSCLC 的多中心研究顯示，中醫(yī)組、中醫(yī)加化療組、化療組的中位生存期分別為292、355、236天,l年累積生存率分別為45.38%、48.86%、42.17 %。表明中醫(yī)藥治療與化療配合可延長(zhǎng)晚期NSCLC的生存期,相對(duì)于單純化學(xué)治療具有一定優(yōu)勢(shì)。劉嘉湘等[27]采用益氣養(yǎng)陰為主的益肺抗瘤飲，治療NSCLC 271 例，隨機(jī)分為益氣養(yǎng)陰組(A 組)，益肺抗瘤飲加化療MAP 方案組(B 組) 及單純MAP 化療組(C 組)，結(jié)果顯示CR+PR+NC 在A 組(127 例) 為81.10%，B 組(80 例) 為85.50%，C 組(64 例) 為71.88%；遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移率分別為23.50%、20.00%、35.71%。結(jié)果表明益肺抗癌飲有延長(zhǎng)生存期，提高生存率生存質(zhì)量及多項(xiàng)免疫功能的作用。尹同利[31]研究顯示采用益氣化瘀法配合化療治療晚期肺癌在治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生程度、生存期方面都明顯優(yōu)于單純化療。中醫(yī)藥配合放射治療有提高療效,減輕不良反應(yīng)的作用。尹曉東等[32]觀察協(xié)定處方中藥聯(lián)合放射治療對(duì)NSCLC的臨床療效。對(duì)照組單純采用放射治療，治療組同時(shí)服用自擬中藥方劑。結(jié)果顯示治療組的臨床近期療效及咳嗽、血痰、胸痛等臨床癥狀評(píng)分，CD3、CD4、CD8、CD4/CD8等免疫功能指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；且白細(xì)胞減少、放射性肺炎發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。顯示出中藥能明顯增加NSCLC放療的療效，緩解患者臨床癥狀，改善肺癌放療患者的免疫功能，減緩放射性骨髓及肺損傷。

4結(jié)語(yǔ)

中西醫(yī)結(jié)合是我國(guó)腫瘤治療的特色和優(yōu)勢(shì)，故NSCLC在治療過(guò)程中，以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有機(jī)結(jié)合，合理地應(yīng)用現(xiàn)有各種治療手段，揚(yáng)長(zhǎng)避短，具有改善臨床癥狀、提高生存質(zhì)量、穩(wěn)定病灶、延長(zhǎng)生存期等療效特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，具有更廣闊的應(yīng)用價(jià)值。

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基金項(xiàng)目：浙江省中醫(yī)藥防治重大疾病攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(2011ZGG001)

作者簡(jiǎn)介：陳鵬程，副主任醫(yī)師，Email：chenpc0425@126.com通信作者：毛偉敏，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，Email:maowm1618@163.com

中圖分類號(hào):R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2016.02.005

(收稿日期：2015-06-10)

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