馬修·科布

DNA發(fā)現之前的基因
——遺傳學家是如何揭示生命結構單元之基礎的

馬修·科布?

編者按原文載于《Discover》雜志2015年9月刊，摘選自馬修·科布(Matthew Cobb)的著作《生命最大的秘密：角逐遺傳密碼真相的故事》(Life's Greatest Secret: The Race to Crack the Genetic Code)，該書于2015年7月由Basic Books出版。本文由張鈁、史曉雷翻譯。

三一學院地處都柏林的中心，它那灰色的三層新古典主義建筑環(huán)繞在草坪和運動場周圍。校園的最東頭是另一棟灰色建筑，落成于1905年，則是另一種截然不同的風格。那是菲爾茲杰拉德大樓，或者依據其門楣上刻的字叫“物理實驗樓”。這棟樓的最頂層是一個演講廳，1943年2月第一個周五的傍晚，400余人聚集在這里，坐在漆過的木質長凳上。

據《時代》雜志報道，有幸坐在這里的人主要有內閣大臣、外交官、學者以及社會名流，還有當時愛爾蘭的總理埃蒙·德·瓦萊拉(éamon de Valera)。他們聚集在這里是要聆聽諾貝爾獎得主、物理學家埃溫·薛定諤(Erwin Schr?dinger)做的一場題為“生命是什么”的有趣演講。對此感興趣的人如此之多，以至于很多人被拒之門外，在接下來的周一又安排了一場同樣的演講。

薛定諤是為逃離納粹而來到都柏林的——在1938年德國吞并奧地利之前，他一直在奧地利格拉茲大學工作。盡管薛定諤以希特勒的反對者而聞名，但他對納粹的侵占曾發(fā)表一封言辭并不激烈的聲明，希望能夠留下來。然而，這一策略并未奏效，他不得不匆匆逃離祖國，連諾貝爾獎章也未能攜帶。對物理學很感興趣的德·瓦萊拉為薛定諤在都柏林新成立的高等研究院提供了一個職位。就這樣，在愛爾蘭這位量子力學大師的歲月才未被蹉跎。

連續(xù)三個周五，56歲的薛定諤前往菲爾茲杰拉德大樓的演講廳進行演講，他探討了量子物理學與生物學最新發(fā)現之間的關系。

遺傳性與物理學

他處理的問題之一是遺傳的本質。與之前其他人一樣，薛定諤為這一現象所震撼：在普通細胞分裂(有絲分裂，有機體生長的方式)和生殖細胞生成(減數分裂)過程中，染色體都能夠精確地復制。你的身體能夠長到現在這般大小，其間經歷了數萬億次的有絲分裂，并且在整個復制與倍增的過程中，遺傳密碼顯然也得到了精確的復制。從而，基因能準確無誤地傳遞給下一代。薛定諤用大家所熟悉的哈布斯堡家族的特征向聽眾進行了解釋——哈布斯堡家族所有人都有著突出的長下巴——這可以上溯幾百年的歷史，而沒有明顯的變化。

對生物學家來說，基因這種看起來恒久不變的特性不過是一個既成的事實。然而，對這些物理學家而言，這便產生了問題。

薛定諤計算出每個基因僅由1 000個原子構成。那樣的話，基因就應該不停地閃爍和變化，因為物理學和化學的基本定律都是統(tǒng)計性的；盡管原子整體上總是趨于一致的運動，但是單個原子可以按背離這些定律的方式運動。對于我們遇到的大多數物體而言，這無關緊要。像桌子、石塊或者奶牛等都由極大量的原子組成，因此它們不會以不可預測的方式運行。桌子就是桌子，它不會自發(fā)地變成石塊或者奶牛。

薛定諤認為，若基因僅有數百個原子組成，它們就會顯現出極不穩(wěn)定的運動，也就是說它們不會在幾代之間保持恒定的特征。但是實驗表明這種變化非常罕見，并且即使突變發(fā)生時，它也能夠精確地遺傳下去。

薛定諤用如下的術語對這一問題進行了總結：

“在活的有機體內，有許多極小的原子團，小到不足以顯示精確的統(tǒng)計學定律……而它們在極有秩序和極有規(guī)律的事件中確實起著主導作用。它們控制著有機體在發(fā)育過程中獲得的、可觀察的大尺度性狀，決定了有機體發(fā)揮功能的重要特征。在所有這些情況下，都顯示了十分確定而嚴格的生物學定律。”

這個挑戰(zhàn)是要去解釋在僅由極少量的原子構成，且多數原子運動并不規(guī)律的情況下，基因是如何有規(guī)則地運作并產生正常有機體的。為了解決物理學定律與生物學事實之間的明顯矛盾，薛定諤轉向了當時已有的、最復雜的遺傳理論——這是由梯莫菲也夫·列索夫斯基(Nikolay Timofeeff Ressovsky)、卡爾·齊默爾(Karl Zimmer)和馬克斯·德爾布呂克(Max Delbrück)三人提出的。

三人論文

1926年，蘇聯(lián)遺傳學家列索夫斯基與美國遺傳學家荷曼·繆勒(Hermann Muller)合作，發(fā)現基因暴露于X射線可產生突變。不久，列索夫斯基開始與放射物理學家齊默爾和年輕的德國量子物理學家德爾布呂克展開一項合作。

三人團隊決定針對基因采用“靶向學說”——這是研究射線效應的一個核心概念。他們用X射線轟擊細胞，隨著射線頻率和強度的變化，觀察不同突變發(fā)生的頻率。這樣，他們認為應該能夠推測出基因(靶標)的物理大小，并且通過測定其對射線的敏感度，可以揭示出基因的構成。

1935年，他們合作的成果便是一本合著的德文出版物——《關于基因突變和基因結構的本質》，其更廣為人知的名字是“三人論文”。

三人團隊得出結論，基因是分子般大小的不可分的物理化學單位。他們還提出，突變與分子中化學鍵的改變有關。盡管他們已盡最大努力，然而基因的本質及其確切的大小，仍然無從得知。

薛定諤在都柏林向聽眾講述遺傳的本質時，他不得不給出一個解釋，就是基因到底包含什么。然而即使在當時最為前沿的理論——“三人論文”，也沒能回答這個問題。因此，薛定諤僅用邏輯來支持他的假設，認為染色體“包含了個體未來發(fā)育和成熟個體機能的全部模式的密碼本”。這是首次有人明確提出基因可能含有密碼，或者更簡單地說，基因就是密碼。

將他的觀點轉化成合乎邏輯的結論，薛定諤認為受精卵的“密碼本”應該可以閱讀，從而可以知道 “在適宜的條件下，這個受精卵是發(fā)育成一只黑公雞還是一只蘆花雞，是長成一只蒼蠅還是一棵玉米，一株杜鵑花，一只甲蟲，一只老鼠或一個女人”。

薛定諤的思想的確標新立異，不過在某種程度上，它可能是對這兩種早期思想的回響：有機體是如何發(fā)育的，以及未來有機體的行為隱含在受精卵中這一古老設想。他提出的問題是，未來的有機體在受精卵中是如何呈現的，以及通過何種途徑使得這種形式成為生物實體。他認為這兩者其實是一個問題：染色體結構在“隱含”信息成為有機體的過程中起了作用。它們就像是法律條文與執(zhí)行權力的統(tǒng)一體一樣，或者用另一個比喻，就像是建筑師的圖紙和建筑工人的技藝。

用密碼說話

為了解釋他所假設的密碼本是怎樣工作的——由于關乎“有機體所有未來的發(fā)育”，它不得不異常復雜——薛定諤借助于一些簡單的數學來說明一個有機體內形式多樣的不同分子是如何編碼的。

薛定諤指出，如果每個生物分子由1到25個字母組成的一個單詞決定，并且該單詞由5個不同的字母組成，那么就會有372 529 029 841 191 405種可能的不同組合——這遠遠超出了任何有機體中目前所知的分子類型的數量。在展示了一個簡單密碼的潛在力量后，薛定諤總結到：“微型密碼應該對應于一個高度復雜而精準的發(fā)育藍圖，并且可能以某種方式包含了使密碼起作用的程序，這一點已經不再難以想象了?！?/p>

盡管這是首次公開指出基因包含了像密碼一樣的東西，但是早在1892年，一位名叫弗里茲·米歇爾(Fritz Miescher)的科學家就提出一種有點類似的觀點。米歇爾在一封私人信件中指出，有機體分子的不同形式足夠滿足“遺傳性用于表達的豐富性和多樣性，就像所有的文字語言能用24～30個字母表達一樣。”米歇爾的觀點相當有遠見。特別要提及的是，他還是DNA或者當時稱之為核素的發(fā)現者。然而米歇爾從來都不認為核素是編制這些字母的物質，此外他的觀點在80年后才公之于眾。由此可見，其模糊的字母、單詞的比喻從來沒有像薛定諤的密碼本的概念一樣清晰表述。

薛定諤隨后開始研究基因的分子由什么構成。他認為這是一種他稱之為一維非周期性的晶體——一種非重復固體，缺乏與密碼本存在相關的重復。在一個有機體中，這種非重復為有機體內形成那么多不同分子提供了必須的特異變化。盡管繆勒、美國物理學家倫納德·特羅蘭德(Leonard Troland)和蘇聯(lián)遺傳學家尼古拉·科爾佐夫(Nikolai Koltsov)早在20多年前就提出基因可能像晶體一樣生長，但是薛定諤的觀點顯然更為精確。他對基因結構的觀點集中在密碼本的非重復特性，而不是在染色體復制與晶體對其結構自我復制能力之間的簡單對比。

偉大的思想，零星的關注

薛定諤的演講幾乎沒產生什么影響，僅僅徘徊在都柏林的空氣中，短暫地縈繞在那些用心聆聽者的腦海里。對這些演講唯一的一次國際報道出現在4月份的《時代》雜志上，其中并未涉及薛定諤所講的任何細節(jié)，因此他的任何思想也沒傳到外界。唯一的詳細報道是在《愛爾蘭日報》(The Irish Press)上，報道將他的主要觀點進行了概括，包括密碼本和非周期性晶體兩點。鮮有其他報紙再對事件給予應有的關注。當1944年1月薛定諤在科克再一次進行同一版本演講時，當地的報紙《克里人報》則將他的演講與“利斯托爾生豬交易”(據報道，有126頭豬需要出售)給了同等的版面。

薛定諤覺得公眾可能會對他的觀點感興趣，因此演講一結束，就立刻將其整理成文，并最終在1944年12月由劍橋大學出版社出版。冠有薛定諤的大名，一個引人入勝的題目和一家享譽全球的出版社，并且適逢二戰(zhàn)即將結束，所有這些意味著它將得到廣泛傳閱，并且不斷再版。盡管《生命是什么》取得了商業(yè)上的成功，然而它是薛定諤涉足生物學的收尾之作。此后他再也沒有就此問題公開發(fā)表文字，甚至在1953年發(fā)現遺傳密碼存在之后，他也如此。

該書隨即引起了巨大反響，從大眾媒體和科學期刊上熱情洋溢的評論即可看出。在該書剛一出版的四年里，就出現了60多篇評論，盡管很少有作者注意到如今看來極有遠見的觀點——非周期性晶體和密碼本。此外，這本書還被翻譯成了德文、法文、俄文、西班牙文和日文。

在頂級的科學周刊《自然》雜志上有兩篇延伸評論，一篇是遺傳學家霍爾丹(J. B. S. Haldane)所寫，另一篇是植物細胞學家艾琳·曼頓(Irene Manton)所寫。霍爾丹直奔問題的核心，從中提煉出非周期性晶體和密碼本的新思想，并與科爾佐夫的工作聯(lián)系起來。曼頓也注意到薛定諤使用的“密碼本”這一術語，然而她將其理解為“遺傳物質的總和”，而不是關于基因結構和功能的一個特殊假設?！都~約時報》的評論確切地指出了其核心觀點：“基因和染色體包含著一種薛定諤稱之為‘密碼本’的東西，它能夠決定執(zhí)行過程中的秩序。由于我們至今無法解讀密碼本，因此事實上我們對生長、生命一無所知?！?/p>

相反，一些科學家后來回憶說這本書并沒有給他們留下太多印象。20世紀80年代，諾貝爾獎獲得者、化學家鮑林(Linus Pauling)就表示，他在讀過《生命是什么》后很“失望”，并聲稱“我一直認為薛定諤對我們理解生命沒做出什么貢獻。”

同樣在20世紀80年代，另一位諾貝爾獎得主、生物化學家馬克斯·佩魯茨(Max Perutz)，這樣評價薛定諤：“書中正確的東西均不是原創(chuàng)，而多數原創(chuàng)的東西，即使在其寫作的年代，也是不正確的?！?969年，遺傳學家沃丁頓(C. H. Waddington)批評薛定諤的非周期性晶體的概念是“極其荒謬的表述?！?/p>

除了這些回顧性的批評外，在這本書剛一出來，就有一些異議的聲音。盡管德爾布呂克在那篇“三人論文”之后受到過薛定諤的公開支持，但他在一篇評論中還是對其提出了批評。

他表示薛定諤的非周期性晶體的術語掩蓋的比揭示的還要多：

“給予基因如此驚人的名字而不是現在稱之的‘復雜分子’……這些論述并無新意，卻占據了該書的大半部分，生物學讀者更傾向于略過這些部分。”

這顯然是極不公平的，事實上，薛定諤的假說非常精確，并不僅僅是創(chuàng)造一個新的術語。德爾布呂克勉強認為，這本書“如果物理學家和生物學家關注的話，將會產生啟發(fā)性的影響”。

在另一個評論中，繆勒也說他期待這本書能夠為“物理學、化學和生物學的遺傳基礎之間日益增長的友好關系”產生促進作用?？娎諏ρΧㄖ@沒有引用他的工作憤憤不平，他指出自己在1921年提出過基因復制和晶體生長之間的類比關系(然而繆勒沒有提及他的想法源于特羅蘭德)。他還否認薛定諤對有序和負熵的討論存在新意，認為它們對“普通的生物學家都非常熟悉”。無論是德爾布呂克還是繆勒，都沒有對密碼本的概念做出評論。

鼓舞人心

盡管他們總體上持懷疑態(tài)度，但德爾布呂克和繆勒在這點上完全正確：薛定諤的書的確激勵了年輕一代的科學家。因揭示DNA結構而獲得諾貝爾獎的三人——詹姆斯·沃森(James Watson)、弗朗西斯·克里克(Francis Crick)和威爾金斯(Maurice Wilkins)——都聲稱《生命是什么》在他們通向雙螺旋之路上發(fā)揮了重要作用。

1945年，威爾金斯還在加利福尼亞從事原子彈研究工作時，就從一位朋友那里得到了一份《生命是什么》的復印本。當被廣島和長崎的恐怖深深戰(zhàn)栗后，威爾金斯被薛定諤的著作深深吸引，并決定放棄物理學而成為一位生物物理學家?？死锟嘶貞?946年當他讀到薛定諤的書時，覺得“偉大的事業(yè)在向其召喚?！蔽稚x到《生命是什么》的時候，還是一位大學生，結果他將研究興趣從鳥類生物學轉移到了遺傳學。

盡管《生命是什么》的一些思想極富遠見，而且毫無疑問激發(fā)了一些在20世紀科學中扮演重要角色的人物，然而數十年努力解決遺傳密碼問題中涉及的實驗和理論與薛定諤的演講并沒有直接聯(lián)系，歷史學家及當時的參與者對薛定諤貢獻的重要性有所分歧。

三人論文中提出的突變觀點，薛定諤大加贊賞，但這并沒有對后續(xù)的研究產生影響；而他認為通過對遺傳物質的研究將會發(fā)現新的物理學定律，則是完全錯誤的。即使在今天看來有預見性的密碼本理論，也并沒有對生物學家發(fā)現基因產生直接作用。后來在遺傳密碼發(fā)現過程中所產生的論文，沒有一篇引用過《生命是什么》，即使是讀過此書的那些科學家。

事實上，薛定諤“密碼本”的概念并沒有我們今天使用的“遺傳密碼”含義豐富。薛定諤并不認為基因的每個部分和精確的生化過程之間有所關聯(lián)，而這正是遺傳密碼所指。而且他也并沒有提出密碼本確切包含什么，僅是給出一個藍圖的模糊建議。

如果問今天任何一個生物學家遺傳密碼包含什么，他們都會用一個詞來作答：信息。薛定諤并沒有使用這個強有力的比喻。這在他的語匯和思考中是完全缺席的，而這其中最簡單的原因就是這個詞當時還沒有今天我們所賦予的抽象的、廣泛的含義。

“信息”當時即將闖入科學，不過在薛定諤演講時還沒有發(fā)生。沒有遺傳密碼的概念，薛定諤的洞察力僅僅是時代洪流的一部分，一種對即將到來之事物的線索，而非塑造后續(xù)思想的突破。

(2015年9月17日收稿)■

(編輯：段艷芳)

Ge nes before DNA: How geneticists brought the foundation of life's building blocks to light

Matthew COBB

10.3969/j.issn.0253-9608.2016.02.011

?Matthew Cobb，英國曼徹斯特大學教授，研究方向：動物行為學及生物學史