張 娟 沈惠珉 左昔清 章建良 呂 叢 王林華

中西醫(yī)結(jié)合治療慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者臨床療效及其對(duì)白細(xì)胞介素-4、干擾素-γ的影響

張 娟 沈惠珉 左昔清 章建良 呂 叢 王林華

慢性阻塞性肺疾??；呼吸衰竭；辨證論治；細(xì)胞因子

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，簡(jiǎn)稱慢阻肺）是常見病、多發(fā)病，最終可發(fā)展為呼吸衰竭，病死率高，給患者及社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。我們研究發(fā)現(xiàn)，與單純西醫(yī)治療相比，中西醫(yī)結(jié)合對(duì)該病呼吸衰竭階段治療具有一定優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2012年01月—2014年12月本院慢性阻塞性肺病合并呼吸衰竭患者44例，隨機(jī)分為治療組20例，男14例，女6例，平均年齡（77.10± 6.71）歲，平均病程（20.50±8.74）年；Ⅰ型呼衰2例，Ⅱ型呼衰18例；合并心衰10例，合并肺性腦病4例；痰濁阻肺1例，痰熱郁肺2例，痰瘀互結(jié)3例，痰蒙神竅4例，氣虛3例，陽虛6例，陰虛1例；對(duì)照組24例，男14例，女10例，平均年齡（73.79±9.02）歲，平均病程（18.58±9.35）年；Ⅰ型呼衰3例，Ⅱ型呼衰21例；合并心衰11例，合并肺性腦病5例；痰濁阻肺1例，痰熱郁肺2例，痰瘀互結(jié)5例，痰蒙神竅5例，氣虛4例，陽虛6例，陰虛1例。兩組患者性別、年齡、病情情況及中醫(yī)證型等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同時(shí)設(shè)健康者10名為正常組，平均年齡（79.00±3.62）歲，來自本院體檢者。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) COPD診斷遵照慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）[1]；呼吸衰竭診斷符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》（第14版）呼吸衰竭[2]。排除合并先天性或后天性免疫缺陷、自身免疫性疾病、活動(dòng)性結(jié)核、腫瘤、肺間質(zhì)病、支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、肺栓塞、氣胸、其他部位炎癥、冠心病、風(fēng)心病、心肌病、外傷、住院期間接受手術(shù)治療等患者。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[3]及文獻(xiàn)資料[4-5]中相關(guān)的分型標(biāo)準(zhǔn)，采集癥狀、體征、舌脈等辨證信息變量進(jìn)行分析，設(shè)定診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷：喘證、肺脹，主癥均有慢性咳嗽咳痰、喘息，根據(jù)兼次證分為以下證型：（1）痰濁阻肺：痰液色白，黏膩或呈泡沫，舌體偏淡，舌苔薄膩或濁膩，脈滑；（2）痰熱郁肺：痰黃，黏膩難咳，身熱，煩躁，溲黃，便干，舌質(zhì)紅或邊尖紅，舌苔黃或黃膩，脈滑數(shù)或浮滑數(shù)；（3）痰蒙神竅：煩躁不安、意識(shí)模糊、嗜睡或昏迷，咳痰黏稠不爽，伴痰鳴，唇甲青紫，舌質(zhì)暗紅或淡紫，或紫絳，苔白膩或黃膩，脈滑數(shù)；（4）痰瘀互結(jié)：唇甲紫紺，面色灰白，舌質(zhì)暗，或紫暗，舌下瘀筋，舌苔膩或濁膩，脈弦滑或澀；（5）氣虛：呼吸淺短難續(xù)，甚至張口抬肩，倚息不能平臥，聲低氣怯，心悸，舌淡或紫暗，苔白潤，脈沉細(xì)、無力或結(jié)代；（6）陽虛：喘息不能平臥，面浮肢腫，甚至一身悉腫，腹部脹滿有水，尿少，心悸，納差，形寒肢冷，舌胖，質(zhì)暗，苔白滑，脈沉細(xì)滑或結(jié)代；（7）陰虛：痰黏或咳吐不暢，口干咽燥，五心煩熱，潮熱盜汗，苔花剝或少苔、少津，舌質(zhì)黯淡或黯紅，有裂紋，脈細(xì)數(shù)。

2 方法

2.1 治療方法 所有患者入住ICU后均予機(jī)械通氣（SIMV+PS模式）、抗感染（入科時(shí)予頭孢哌酮舒巴坦鈉針1.5g微泵維持，每8h 1次抗感染，然后根據(jù)藥敏選用敏感抗生素）、支氣管舒張劑（氨茶堿針0.25g，靜脈滴注1天1次）、化痰（氨溴索30mg，靜推，每8h1次）、營養(yǎng)支持（起初予能全力500mL，1天1次鼻飼，然后根據(jù)患者情況逐漸加至2～3瓶）。治療組在此基礎(chǔ)上予中醫(yī)辨證論治，主方由半夏、陳皮各10g，茯苓15g，炙甘草6g組成；辨證施治：痰濁阻肺者加蘇子、白芥子、萊菔子各6g，蒼術(shù)、厚樸各10g；痰熱郁肺者加桑白皮10g，黃芩12g，黃連5g，梔子15g，杏仁6g，浙貝母、瓜蔞子各15g，魚腥草20g；痰瘀互結(jié)者加桃仁、紅花各10g，赤芍、郁金各12g，丹參15g；痰蒙神竅者加石葛蒲10g，安宮牛黃丸1顆溫開水烊化，1天1次；氣虛者加黨參、黃芪、白術(shù)各15g；陽虛者加附子5g，桂枝3g，白術(shù)15g，生姜3片，豬苓20g，澤瀉、白芍各10g；陰虛者加麥冬10g，五味子5g，人參、沙參各15g。濃煎取汁，鼻飼，1天2次，1 次100mL，5天為1個(gè)療程。服藥期間及服藥后，根據(jù)患者病情評(píng)估是否可以拔管，如不能拔管繼續(xù)服用。

2.2 檢測(cè)指標(biāo)及方法 觀察治療前后各組成功拔管例數(shù)，成功拔管患者機(jī)械通氣時(shí)間、住ICU時(shí)間；統(tǒng)計(jì)成功拔管各組患者插管前、拔管后pH值、二氧化碳分壓（PCO2），雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-4（IL-4）、干擾素-γ（IFN-γ）水平。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用四表格卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，正態(tài)分布計(jì)量的兩個(gè)獨(dú)立樣本之間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，正態(tài)分布計(jì)量的多個(gè)組間比較采用單因素方差分析，正態(tài)分布的兩配對(duì)設(shè)計(jì)計(jì)量資料采用配對(duì)樣本T檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者臨床基本情況比較 治療組拔管成功11例，成功率55.0%，對(duì)照組拔管成功11例，成功率45.8%，兩組拔管成功率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 0.092，P=0.762）；但對(duì)于拔管成功患者，治療組患者機(jī)械通氣時(shí)間、住ICU時(shí)間均較對(duì)照組縮短，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.048，P=0.033）。見表1。

表1 兩組拔管成功患者機(jī)械通氣時(shí)間及住ICU時(shí)間比較（天，±s）

注：與對(duì)照組比較，▲P＜0.05

組別治療組對(duì)照組例數(shù)11 11機(jī)械通氣時(shí)間4.61±4.84▲11.81±10.27 住ICU時(shí)間6.77±5.23▲15.29±11.21

3.2 兩組拔管成功患者血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 插管前兩組患者pH值、二氧化碳分壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.136，P=0.272）。拔管后兩組患者pH值均較插管前升高（P=0.009，P=0.000，），而治療組較對(duì)照組升高更為明顯（P=0.049），更接近正常范圍。拔管后兩組患者二氧化碳分壓較插管前均下降（P= 0.006，P=0.000），治療組比對(duì)照組下降更明顯（P=0.047），見表2。

表2 兩組拔管成功患者pH值、二氧化碳分壓比較（±s）

表2 兩組拔管成功患者pH值、二氧化碳分壓比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，▲P＜0.05；與拔管前比較，◆◆P＜0.01

pH值 二氧化碳分壓（mmHg）組別治療組對(duì)照組例數(shù)11 11插管前7.23±0.08 7.18±0.07拔管后7.38±0.08▲◆◆7.29±0.11◆◆插管前89.55±20.62 98.35±15.65拔管后56.61±22.01▲◆◆74.83±18.24◆◆

3.3 兩組拔管成功患者細(xì)胞因子比較 與正常組比較，插管前治療組和對(duì)照組干擾素-γ（IFN-γ）水平均低于正常組（P=0.00，P=0.00）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）水平均高于正常組（P=0.000，P=0.000），治療組和對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.120，P=0.155）。拔管后治療組和對(duì)照組IFN-γ的水平較插管前均明顯回升（P=0.00，P=0.00），治療組較對(duì)照組回升更為明顯（P=0.049），與正常組無明顯差異（P=0.053）。而IL-4水平在拔管后明顯下降，治療組和對(duì)照組均低于插管前（P=0.000，P=0.000），治療組IL-4下降比對(duì)照組更明顯（P=0.019），但尚未達(dá)到正常水平，仍高于正常組（P=0.008）。見表3。

表3 三組患者細(xì)胞因子比較（pg/mL±s）

表3 三組患者細(xì)胞因子比較（pg/mL±s）

注：與對(duì)照組比較，▲P＜0.05；與正常組比較，★★P＜0.01；與插管前比較，◆◆P＜0.01；IFN-γ：干擾素-γ；IL-4：白細(xì)胞介素-4

正常組10◆5.15±1.24 3.33±1.65

4 討 論

2013年GOLD將慢性阻塞性肺?。–OPD）定義為一種以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限與氣道和肺組織對(duì)煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎性反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)[1]。呼吸衰竭時(shí)，患者通氣不足，二氧化碳潴留，二氧化碳分壓升高，出現(xiàn)呼吸性酸中毒，pH值降低。臨床可見呼吸困難、發(fā)紺、神志異常、周圍循環(huán)衰竭等[6]。

此階段表現(xiàn)與中醫(yī)“肺脹”、“喘證”、“喘脫”等證相似，由于具有全面兼顧和個(gè)體化治療的優(yōu)勢(shì)，辨證論治仍是中醫(yī)治療的主流方向。本研究[4-5，7]將該階段分為痰濁阻肺、痰熱郁肺、痰瘀互結(jié)、痰蒙神竅、氣虛、陰虛、陽虛幾種類型。本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜為該階段的基本病機(jī)特點(diǎn)，“標(biāo)實(shí)”以痰為主，又可夾熱夾瘀；“本虛”可表現(xiàn)為氣虛、陰虛、陽虛、陰陽俱虛，本虛、標(biāo)實(shí)每多互相影響。臨證時(shí)辨清標(biāo)本虛實(shí)及臟腑陰陽，根據(jù)所屬證型不同，在降逆平喘基礎(chǔ)上分別加用相應(yīng)的中藥。主方選用二陳湯，為祛痰之通用方。方中半夏為君，善燥濕化痰；陳皮為臣，理氣燥濕祛痰，助半夏化痰之力；佐以茯苓健脾滲濕，俾濕去脾旺，痰無由生；甘草為使，調(diào)和藥性而兼潤肺和中。痰濁阻肺者加蘇子、白芥子、萊菔子構(gòu)成三子養(yǎng)親湯，以降氣快膈，化痰消食。痰熱郁肺者加桑白皮、黃連、黃芩、梔子清瀉肺熱，杏仁、浙貝母、瓜蔞子清化痰熱，魚腥草清熱解毒化痰瀉濁；痰瘀互結(jié)者加桃仁、紅花、赤芍、郁金、丹參活血化瘀；痰熱內(nèi)擾，蒙蔽心竅，神志不清者，予安宮牛黃丸清熱開竅，豁痰解毒，石菖蒲化痰開竅；久咳傷肺，肺病及腎，肺腎俱虛，攝納無權(quán)，加黨參、黃芪、白術(shù)健脾益氣，使固攝有權(quán)。氣損及陽，腎陽虛衰，不能化水，上凌心肺則咳喘心悸，加附子、桂枝、茯苓、白術(shù)、生姜、豬苓、澤瀉、白芍組成真武湯及五苓散，功專溫陽化飲利水，水去則喘平。喘證亦有陰虛之候，《景岳全書·痰飲》提到：“痰即人之津液，無非水谷之所化……但化不得其正，則臟腑病津液敗而血?dú)饧闯商迪??！被颊唛L期大量咳吐痰涎，必致氣血津液不斷消耗，陰液耗傷。陰虛者加麥冬、五味子、人參、沙參以益氣養(yǎng)陰生津[8]。

顧峰[9]用數(shù)據(jù)RevMan5.1軟件對(duì)篩選出的符合條件的臨床研究進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)在單純西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)規(guī)范治療，可有效調(diào)理通氣作用及血?dú)夤δ?。李德科等[10]通過研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)辨證配合西醫(yī)治療慢阻肺合并呼吸衰竭有助于解除呼吸困難癥狀，提高肺通氣功能，且中醫(yī)辨證治療組患者改善程度高于對(duì)照組，其臨床改善總有效率明顯高于對(duì)照組；中醫(yī)辨證治療組患者治療后血?dú)夥治鲋笜?biāo)均優(yōu)于治療前。葉國輝等[11]發(fā)現(xiàn)中藥辨證治療結(jié)合常規(guī)治療，能有效降低COPD患者機(jī)械通氣VAP發(fā)生率，縮短機(jī)械通氣時(shí)間及住ICU時(shí)間，其辨證論治分型及方藥與本研究類似。

本研究提示，中醫(yī)辨證論治聯(lián)合西醫(yī)治療慢阻肺合并呼衰具有一定優(yōu)勢(shì)，可以縮短患者機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間，改善患者通氣，減少二氧化碳潴留，降低二氧化碳分壓，降低pH值，調(diào)整酸堿平衡，與上述文獻(xiàn)資料研究結(jié)果相類似。

COPD患者肺實(shí)質(zhì)及肺血管等均存在廣泛的炎癥，氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性非特異性炎癥是COPD的病理特征之一[12]。同時(shí)，COPD患者存在Th細(xì)胞功能紊亂[13-14]，當(dāng)患者發(fā)生呼吸衰竭時(shí)，可能存在明顯的細(xì)胞免疫異常[15]。Th1、Th2是兩種重要的T淋巴細(xì)胞，Th1/Th2的極化方向是目前研究熱點(diǎn)，IFN-γ和IL-4是Th1和Th2細(xì)胞的特征性細(xì)胞因子，它們不僅可以從側(cè)面反映Th細(xì)胞的分化狀況，而且，其本身也具有各自的生物學(xué)效應(yīng)。這些效應(yīng)在慢阻肺合并呼衰的發(fā)病中也發(fā)揮了重要作用[16]。IFN-γ屬于I型細(xì)胞因子，具有抗病毒、趨化激活嗜中性粒細(xì)胞、抑制轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β主導(dǎo)的肺組織致纖維化作用[17]。它能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-32，IL-32可通過caspase-1依賴途徑誘導(dǎo)IL-1β產(chǎn)生，而IL-1β能促進(jìn)T細(xì)胞分泌IFN-γ，進(jìn)而增強(qiáng)3個(gè)細(xì)胞因子在體內(nèi)的活化水平，從而形成IFN-γ、IL-32、IL-1β正反饋環(huán)路,不斷放大炎癥反應(yīng)，加重?fù)p傷[18]。它也可以有效抑制細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，如膠原、纖維結(jié)合素的沉積，拮抗IL-4；抑制IL-4的mRNA轉(zhuǎn)錄水平[19]，而IL-4對(duì)慢阻肺的發(fā)病起著不利作用。IFN-γ減少不利于機(jī)體清除感染源，所以這可能是老年COPD患者急性加重期感染不易控制的原因之一。

IL-4屬于II型細(xì)胞因子，能促進(jìn)Th細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞，促進(jìn)黏液糖蛋白合成，杯狀細(xì)胞增生及氣道黏液分泌，增加血管滲透性，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增生，成纖維細(xì)胞的趨化和激活，導(dǎo)致氣道炎癥和重構(gòu)[20]；IL-4能激活B淋巴細(xì)胞合成IgE和IgG1，上調(diào)IgE受體的表達(dá)，IgE與肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞相互作用，釋放炎癥介質(zhì)，產(chǎn)生氣道高反應(yīng)，引起喘息發(fā)作[21]。研究[22]表明，IL-4及Th2還能減少Th1水平及活性，而Th1減少不利于機(jī)體清除感染源。所以急性期IL-4水平增高及Th2優(yōu)勢(shì)狀態(tài)可能與COPD患者急性發(fā)作有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺病合并呼吸衰竭患者，IFN-γ水平降低，而IL-4水平升高。經(jīng)過治療，拔管后治療組和對(duì)照組IFN-γ水平回升，IL-4水平下降，治療組比對(duì)照組變化更明顯。

綜上，與單純運(yùn)用西醫(yī)相比較，中醫(yī)辨證論治聯(lián)合西醫(yī)治療慢阻肺合并呼衰具有一定優(yōu)勢(shì)，可以縮短患者機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間，改善患者通氣，減少二氧化碳潴留，降低二氧化碳分壓，降低pH值，調(diào)整酸堿平衡，這可能與之能更好調(diào)節(jié)IFN-γ、IL-4水平有關(guān)。

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（收稿：2015-09-04 修回：2015-11-23）

杭州市余杭區(qū)科技計(jì)劃資助（No.醫(yī)學(xué)計(jì)劃2011015）

杭州市余杭區(qū)中醫(yī)院ICU（張娟、左昔清、章建良、呂叢、王林華）、心內(nèi)科（沈惠珉）（余杭 311106）

張娟，Tel：18072979255；E-mail：zhangjuan_2007@163.com