蘇曉玉陳勇毅（指導(dǎo)）

·調(diào)查研究·

柴胡疏肝散治療功能性消化不良Meta分析

蘇曉玉1陳勇毅2（指導(dǎo)）

功能性消化不良；柴胡疏肝散；Meta分析

功能性消化不良（FD），又稱非潰瘍性消化不良，是指具有由胃和十二指腸功能紊亂引起的癥狀，包括上腹痛、上腹灼熱感、餐后飽脹和早飽一種或多種，或伴隨上腹脹、噯氣、食欲不振、惡心、嘔吐等癥狀，此外需排除器質(zhì)性疾病。FD是臨床上最常見的一種功能性胃腸病，西醫(yī)多予抑制胃酸分泌、促進(jìn)胃腸動力和（或）根除幽門螺旋桿菌等對癥治療，但不良反應(yīng)較多，且容易復(fù)發(fā)。中醫(yī)臨床研究報道柴胡疏肝散治療FD療效顯著，且不良反應(yīng)少，但目前尚未對這些臨床研究進(jìn)行嚴(yán)格系統(tǒng)評價。筆者運用循證醫(yī)學(xué)方法對其進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期更有效地指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以“柴胡疏肝散”、“柴胡疏肝湯”、“疏肝理氣”、“功能性消化不良”、“FD”、“非潰瘍性消化不良”、“隨機(jī)”等為關(guān)鍵詞，查找國內(nèi)主要中文數(shù)據(jù)庫（時間均為建庫—2015年7月）：中國知網(wǎng)全文期刊數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（WF）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），篩選有關(guān)柴胡疏肝散治療FD方面的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)提取與質(zhì)量評估 由2位研究人員分別獨立查閱及篩選文獻(xiàn)、評估文獻(xiàn)質(zhì)量和提取有效數(shù)據(jù)分析，若存在意見分歧則由第三位相關(guān)專業(yè)研究人員討論決定資料是否納入。納入的文獻(xiàn)質(zhì)量評估采用改良Jadad量表。評價內(nèi)容包括隨機(jī)序列是否恰當(dāng)、分配隱藏清楚與否、是否采用盲法、有無退出/失訪，評分標(biāo)準(zhǔn)為4～7分則視為高質(zhì)量，1～3分視為低質(zhì)量。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究設(shè)計：隨機(jī)對照試驗（RCT）；（2）研究對象：國內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的以柴胡疏肝散（湯）為基本方隨癥加減（以下均簡稱“柴胡疏肝散”）治療FD的臨床研究文獻(xiàn)。FD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照羅馬Ⅱ、Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)；（3）干預(yù)措施：治療組給予柴胡疏肝散治療，對照組給予西藥對癥治療；（4）結(jié)果顯示，選用總有效率、無效作為療效指標(biāo)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）柴胡疏肝散治療FD的動物實驗研究；（2）雖然使用柴胡疏肝散作為試驗藥物進(jìn)行臨床研究，但同時合并使用西藥或針灸、耳穴等治療，或合并中醫(yī)其他方劑治療，進(jìn)而影響療效判斷；（3）雖為隨機(jī)對照試驗，但采用自身對照試驗；（4）理論探討、經(jīng)驗總結(jié)、臨床個案報道、實驗研究及綜述等文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5軟件進(jìn)行Meta分析。各研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢查，異質(zhì)性檢查采用卡方檢驗（χ2）檢驗，P＞0.05，表明各研究間具有同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型分析；P＜0.05則有異質(zhì)性，可進(jìn)一步探索異質(zhì)性來源。若排除干擾因素后仍存在異質(zhì)性，則可采用隨機(jī)效應(yīng)模型，對異質(zhì)性進(jìn)行部分糾正后再進(jìn)行分析。計量資料選用權(quán)重均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），計數(shù)資料選用相對危險度（RR）或比值比（OR）。本文所選指標(biāo)均為二分類資料，故選用RR。檢驗結(jié)果在森林圖中列出。以Meta分析結(jié)果中的RR為橫坐標(biāo)，以logRR為縱坐標(biāo)繪出漏斗圖，分析所收集的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的分布形態(tài)，判斷是否存在發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索出303篇研究文獻(xiàn)，其中包括CNKI發(fā)表的文獻(xiàn)75篇，萬方發(fā)表的文獻(xiàn)76篇，CBM發(fā)表的文獻(xiàn)46篇，VIP發(fā)表的文獻(xiàn)106篇，通過EndnoteX6軟件查重，再經(jīng)反復(fù)閱讀標(biāo)題、摘要和全文，剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，共納入RCT文獻(xiàn)13篇，患者1021例，其中治療組511例，對照組510例。所納入的文獻(xiàn)中均有“隨機(jī)”字樣，但均未報告具體隨機(jī)方案，有3篇文獻(xiàn)提及不良反應(yīng)，僅有1篇文獻(xiàn)有報告復(fù)發(fā)率情況，無1篇有分配隱藏方案或退出或失訪病例的描述。由于中醫(yī)藥自身特點，所有文獻(xiàn)均未能采用盲法，故Jadad評分均較低。納入的文獻(xiàn)特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 柴胡疏肝散與西藥對照組治療功能性消化不良總有效率比較

2.2 柴胡疏肝散治療FD療效評價以及安全性分析

2.2.1 柴胡疏肝散治療FD療效評價 對13篇文獻(xiàn)的臨床總有效率進(jìn)行評價，提示各研究間無異質(zhì)性（P=0.25，I2=19%）。采用固定效應(yīng)模型分析，M-H法結(jié)果顯示，柴胡疏肝散治療FD的總有效率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（治療組465/511，對照組366/510；RR=1.27，95%Cl為[1.20，1.35]；P＜0.00001），見圖1。

漏斗圖以及結(jié)果分析：對納入的13篇研究以RR為橫坐標(biāo)，以標(biāo)準(zhǔn)誤logRR為縱坐標(biāo)，繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，該漏斗圖形顯示左右不對稱，納入的文獻(xiàn)呈偏態(tài)分布，提示存在一定的發(fā)表偏倚，不排除與部分納入文獻(xiàn)樣本量過小、對照組藥物的多樣性及療程上的差異、陰性結(jié)果文獻(xiàn)未在期刊發(fā)表等可能性相關(guān)。見圖2。

圖2 柴胡疏肝散治療功能性消化不良總有效率的漏斗圖

2.2.2 柴胡疏肝散治療FD安全性分析 對3篇文獻(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行評價，各研究間無明顯異質(zhì)性（P= 0.72，I2=0%），可以認(rèn)為3個研究文獻(xiàn)同質(zhì)，故采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析，采用M-H法后結(jié)果顯示，柴胡疏肝散治療FD的安全性高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（治療組0/120，對照組10/118；RR= 0.09，95%Cl為[0.01，0.70]；P＜0.05），見圖3。

2.3 敏感性分析 本系統(tǒng)評價納入的13篇文獻(xiàn)總有效率研究中，剔除每一個研究文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示臨床療效未發(fā)生較大變化，提示其敏感性較低，結(jié)果基本穩(wěn)定可信。

圖3 柴胡疏肝散與西藥對照組治療功能性消化不良安全性分析

3 討論

胃腸道動力障礙是導(dǎo)致FD的主要病理生理因素，胃鏡檢查多無明顯異?；騼H有輕度胃炎表現(xiàn)，但患者自覺癥狀較明顯。FD屬于中醫(yī)“痞滿”、“胃脘痛”、“嘈雜”等范疇，其常見病因主要有感受外邪、情志失調(diào)、內(nèi)傷飲食、脾胃素虛等多因素，從而導(dǎo)致肝木疏泄功能失常、脾胃氣機(jī)升降失調(diào)，中焦運化受制，故表現(xiàn)為胃脘痞塞疼痛。病位在胃，與肝密切相關(guān)。柴胡疏肝散出自明·張介賓《景岳全書》，在四逆散基礎(chǔ)上加香附、川芎、陳皮而成，為疏肝理氣之代表方劑。方中以柴胡為君藥，疏肝解郁；白芍柔肝斂陰，與柴胡相伍，一散一收，調(diào)理氣機(jī)；香附乃氣中之血藥，善于疏肝理氣，川芎為血中之氣藥，具有活血止痛之功，兩藥合用，以增行氣止痛之效；陳皮、枳殼理氣行滯，甘草調(diào)藥和中，諸藥合用，疏肝解郁，行氣止痛，為主治肝氣郁結(jié)證之良方。本研究通過對文獻(xiàn)的Meta分析表明采用柴胡疏肝散加減方治療FD優(yōu)于西藥對照組，特別是在改善臨床癥狀方面，且具有安全副作用小的優(yōu)勢。但經(jīng)過探討后發(fā)現(xiàn)Meta分析存在以下幾個問題：（1）由于中醫(yī)臨床治療的自身特點，研究上均無法使用分配隱藏及盲法，且僅有部分研究表明隨機(jī)方法，因此納入研究的試驗評分質(zhì)量較低，故在進(jìn)行中醫(yī)藥治療相關(guān)疾病的系統(tǒng)性匯總分析時，套用現(xiàn)在的評判標(biāo)準(zhǔn)顯然不合適，應(yīng)根據(jù)其特殊性另行制定相應(yīng)的評分標(biāo)準(zhǔn)，從而能更客觀準(zhǔn)確地提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)；（2）漏斗圖不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，此外還與方法學(xué)質(zhì)量低等有關(guān)，故應(yīng)進(jìn)一步收集高質(zhì)量和未發(fā)表的文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析；（3）不良反應(yīng)情況報道少，無文獻(xiàn)報道隨訪情況，由于FD慢性易反復(fù)發(fā)作性的疾病特點，判斷藥物的遠(yuǎn)期療效，還需要密切隨訪記錄作為指標(biāo)。

綜上所述，柴胡疏肝散治療功能性消化不良的總有效率明顯優(yōu)于西藥對照組，不良反應(yīng)明顯少于對照組，對臨床治療具有一定的指導(dǎo)意義，但納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，且存在發(fā)表性偏倚，仍需嚴(yán)格設(shè)計的大樣本隨機(jī)對照試驗、高質(zhì)量低偏倚風(fēng)險等臨床研究進(jìn)一步驗證。

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（收稿：2015-08-06 修回：2015-09-09）

全國名老中醫(yī)藥專家陳勇毅傳承工作室（No.201410）；浙江省科技計劃項目（No.2013F20006）；浙江省陳勇毅名老中醫(yī)專家傳承工作室（No.GSS2012001）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（杭州 310053）；2浙江省立同德醫(yī)院中醫(yī)科（杭州 310012）

陳勇毅，Tel：18058779312；E-mail：chenyy50@163.com