范 瑞

(天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院，天津 300270)

重組人腦利鈉肽治療急性心力衰竭的臨床研究進展

范 瑞

(天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院，天津 300270)

腦鈉肽(BNP)是反映心臟血流動力學(xué)障礙的標(biāo)志物之一，對心力衰竭的診斷、治療和預(yù)后評估起到指導(dǎo)作用。BNP的基因重組藥物——重組人腦利鈉肽(rhBNP)對于心力衰竭，特別是急性心力衰竭取得了一定的療效，可有效緩解患者呼吸困難，改善心功能，減輕心臟負(fù)荷，抑制腎素分泌，增加腎血流量，擴張動脈，具有較強的利鈉、利尿作用。但其長期的安全性、有效性還有待進一步研究考查。

腦鈉肽，重組人腦利鈉肽，急性心力衰竭

急性心力衰竭是臨床上的常見病，發(fā)病迅速，病情危重，病死率高，嚴(yán)重危及患者的生命[1]，由于心臟心室泵血能力以及充盈功能不足，導(dǎo)致心血管的排血量下降和組織供血量不足，出現(xiàn)心肺系統(tǒng)循環(huán)障礙以及淤堵[2]。研究表明重組人腦利鈉肽(rhBNP)可有效地改善急性心力衰竭患者的血流動力學(xué)障礙，改善心功能，減輕心臟負(fù)荷，抑制腎素分泌，增加腎血流量，擴張動脈，具有較強的利鈉、利尿作用[3]，降低患者再住院率和病死率。重組人腦利鈉肽于2005年10月在我國上市，取得了良好的臨床應(yīng)用效果。本文對rhBNP在急性心力衰竭治療方面研究現(xiàn)狀做一闡述。

1 腦鈉肽與急性心力衰竭的關(guān)系

腦鈉肽是心臟心室分泌的一種激素，具有擴張血管、利鈉、利尿、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的作用。隨著紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心臟功能分級的升高，BNP顯著升高。腦鈉肽定量測定能排除患者、醫(yī)師及其他主觀因素干擾，判斷心力衰竭預(yù)后并進行危險分層，BNP 指導(dǎo)治療急性心力衰竭利于醫(yī)師對治療方案的調(diào)整，降低短期再住院率及病死率，并能改善患者預(yù)后[4]。血漿NT-proBNP 的臨床意義有以下幾個方面：早期發(fā)現(xiàn)左室肥厚及心力衰竭的患者；對呼吸困難鑒別診斷的價值；可進行心力衰竭危險分級[5]。血漿BNP水平與心力衰竭(HF)的病因、程度及類型密切相關(guān)，不同病因、程度及類型心力衰竭患者血漿BNP濃度存在差異，因此， 以BNP作為診斷的指標(biāo)時要考慮不同病因及類型進行評價[6]。

2 重組人腦利鈉肽(rhBNP)的結(jié)構(gòu)及藥理作用

重組人腦利鈉肽是通過重組技術(shù)制成的滅菌凍干針劑，由 32 個氨基酸組成，分子質(zhì)量 3 464 Da。與心室肌產(chǎn)生的內(nèi)源性腦鈉肽有相同的氨基酸序列、生物活性和空間結(jié)構(gòu)，因此重組人腦利鈉肽具有與內(nèi)源性 BNP 相同的生理功能[7]。重組人腦利鈉肽用于治療急性心力衰竭的安全性和可靠性已得到臨床論證[8]。重組人腦利鈉肽有以下藥理作用：①均衡擴張血管，快速降低全身外周動脈壓、降低肺循環(huán)阻力(PCWP)、降低心室的前后負(fù)荷，迅速緩解呼吸困難和全身癥狀；②擴張腎小球的入球小動脈、有利尿排鈉的作用，降低心臟容量負(fù)荷，糾正血管和腎臟的血流動力學(xué)紊亂；③抑制心肌纖維化進程，抑制炎性因子基因的表達上調(diào)、促進細(xì)胞外間質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的活性，抑制纖維母細(xì)胞分化，多環(huán)節(jié)逆轉(zhuǎn)心臟重塑；④拮抗RAAS系統(tǒng)的激活和抑制內(nèi)皮素-1的分泌[9]。

3 重組人腦利鈉肽治療急性心力衰竭的研究

3.1 rhBNP對炎癥因子的影響 目前，在心力衰竭的臨床治療中，對于降低超敏-C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血清白細(xì)胞介素6(IL-6)等炎癥因子水平愈發(fā)重視，這些炎癥因子的水平與心力衰竭的臨床癥狀和血流動力學(xué)改變有相關(guān)性，且關(guān)系到患者的預(yù)后[10]。一項觀察rhBNP臨床療效的資料[11]顯示，rhBNP治療組比常規(guī)治療組用藥后hs-CRP和MMP-9血漿濃度顯著降低，并且相關(guān)心功能指標(biāo)改善明顯，表明rhBNP治療急性心力衰竭效果較好，其機制可能與降低hs-CRP、MMP-9水平有關(guān)。劉志蘋[12]把難治性心力衰竭患者隨機分為兩組，對照組給予常規(guī)治療，rhBNP組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用小劑量rhBNP靜脈持續(xù)泵入72 h，兩組治療前后心率(HR)、射血分?jǐn)?shù)(EF)、hs-CRP改善等方面比較,rhBNP組較對照組改善更加顯著(P<0.05)，研究顯示經(jīng)rhBNP治療, hs-CRP明顯降低,心功能得到改善,可保護心肌細(xì)胞免受進一步損害。另一項對于rhBNP療效的研究[13]提示，rhBNP治療后hs-CRP、IL-6含量對比明顯下降，后6個月隨訪，治療組的射血分?jǐn)?shù)(EF)增高明顯，而左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)和左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)值明顯低于對照組(P<0.05)?？梢妑hBNP輔助冠狀動脈介入治療(PCI)心力衰竭能提高預(yù)后療效，改善心功能，其作用的發(fā)揮與減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。

3.2 對肺血流動力學(xué)的影響 急性心力衰竭可引起心排血量急速下降，從而導(dǎo)致組織器官灌注不足和急性淤血，病死率較高[14]。rhBNP選擇性擴張肺靜脈及肺毛細(xì)血管，降低肺循環(huán)壓力和阻力，對心臟壓力負(fù)荷和容量負(fù)荷起到調(diào)節(jié)作用，改善心臟舒張和收縮功能，緩解臨床癥狀[15]。韓保紅[16]在臨床療效觀察中指出，常規(guī)的抗心力衰竭基礎(chǔ)上增加rhBNP治療后肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)、右房壓(RAP)、 中心靜脈壓(CVP)等指標(biāo)較治療前均有不同程度的下降(P<0.05)，心率明顯減緩，LVEF 有顯著的提升，進一步證實，rhBNP治療效果安全可靠。李文等[17]選取慢性心力衰竭(典型的臨床表現(xiàn)如呼吸困難和肺淤血、靜脈壓升高和液體滯留征象等)急性發(fā)作患者60例。觀察患者治療前及治療后的臨床癥狀和體征變化，治療72 h 后，治療組療效顯效率、總有效率較對照組明顯增高，患者呼吸困難、紫紺、肺部啰音等癥狀及體征消失或基本消失，降低血漿中NT-proBNP 的濃度，且安全性好。

3.3 對心功能的影響 rhBNP可迅速改善心衰患者心功能、血流動力學(xué)和全身癥狀；延緩病程進展和降低病死率。冼倩等[18]在rhBNP治療急性心力衰竭的療效觀察中發(fā)現(xiàn)：①治療前后心功能指數(shù)變化較為明顯，用藥后1、4周的LAD、LVEDD、室壁運動指數(shù)(RWMI)水平均下降， LVEF水平提高(P<0.05)；②治療后血漿NT-proBNP水平下降幅度較大；③治療后4周時治療組的6 min步行較對照組長；④6個月觀察期內(nèi)，治療組主要不良心臟事件(MACE)發(fā)生率較對照組低。證實了rhBNP對急性ST段抬高型心肌梗死導(dǎo)致心力衰竭患者的療效較好，改善患者心功能，緩解臨床癥狀。汪亞蕓等[19]應(yīng)用無創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測對rhBNP 影響老年頑固性心力衰竭患者血流動力學(xué)參數(shù)的情況進行了觀察。共選取10 種血流動力學(xué)參數(shù): 心率(HR)、收縮壓(SBP)、心臟指數(shù)(CI)、心輸出量(CO)、每搏輸出量(SV)、每搏指數(shù)(SI)、速度指數(shù)(VI)、加速指數(shù)(ACI)、收縮時間比率(STR)、 預(yù)射血期(PEP)進行定量評估。治療后72 h，治療組與對照組比較，HR減慢，CO/CI、SV/SI指數(shù)明顯提高(P<0.05)，PEP、STR較對照組明顯縮短(P<0.05)，血漿腦利鈉肽濃度(BNP)顯著下降(P<0.05)。兩組SBP、VI、ACI比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。證明rhBNP治療老年頑固性心力衰竭具有較好的血流動力學(xué)效應(yīng)。

3.4 對腎功能的影響 rhBNP可以通過清除體內(nèi)的水鈉潴留而降低心臟負(fù)荷，具有擴血管、利尿排鈉的作用，從而緩解心衰患者癥狀和體征[20]。馮巧愛等[21]對于rhBNP治療急性失代償性心力衰竭(DHF)治療前及治療3 d后癥狀的改善程度、3 d內(nèi)平均每日尿量、生命體征、血清肌酐(Cr)和NT-proBNP 濃度的變化，以及3 d內(nèi)托拉塞米和多巴胺的總用量進行觀察。發(fā)現(xiàn)治療后患者HR、Cr明顯下降(P<0.05)，但兩組治療后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；血漿NT-proBNP水平明顯下降(P<0.05)，治療組下降更明顯(P<0.05)。與常規(guī)組比較，治療組每日平均尿量明顯較多(P<0.05)，托拉塞米和多巴胺用量減少(P<0.05)?？梢姡瑀hBNP改善DHF患者的心功能，利尿效果好，與利尿劑有協(xié)同作用，可減少利尿劑的用量。未見對腎功能的影響，吳畏等[22]的臨床研究結(jié)果顯示，rhBNP治療3 d 后患者尿量明顯增加(P<0.05)，7 d 后尿量不再增加，部分患者應(yīng)用利尿劑劑量明顯減少；治療后0.5 h患者血壓下降，但72 h 及7 d 后血壓可恢復(fù)(P>0.05)；治療后72 h NT-proBNP 水平下降(P<0.05)，7 d 后下降更為明顯，rhBNP治療前后患者Cr、BUN及ALT無明顯變化(P>0.05)。表明rhBNP對急性心力衰竭的療效較好，對肝腎功能影響不明顯。

3.5 安全性 rhBNP治療導(dǎo)致低血壓為常見的不良反應(yīng)，小劑量新活素組低血壓發(fā)生率低，發(fā)生與劑量有關(guān),經(jīng)調(diào)整劑量、用藥速度及調(diào)整多巴胺用量治療，患者均能耐受[12]。崔波等[23]在急性左心衰竭治療中的作用及不良反應(yīng)觀察中指出，rhBNP治療組出現(xiàn)輕微低血壓2 例(6.5%)，頭痛1 例(3.2%)，調(diào)整滴速及對癥治療后癥狀消失，兩組均未出現(xiàn)心律失常等其他不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明rhBNP治療急性心力衰竭不良反應(yīng)少，是安全有效的藥物。杜賀等[24]關(guān)于rhBNP療效和安全性的研究發(fā)現(xiàn)，rhBNP治療組發(fā)生低血壓和低血鉀各1例(5.13%)，將rhBNP的維持劑量調(diào)整后，血壓恢復(fù)正常；對照組發(fā)生2例低血壓和1例室性心律失常(7.69%)，兩者不良反應(yīng)事件無顯著差異(P>0.05)。

綜上所述，rhBNP是一種兼具多重作用的治療藥物，可擴血管，降低炎癥因子的水平，降低PCWP，可以促進鈉的排泄，有一定的利尿作用，具有持續(xù)而穩(wěn)定改善心功能、血流動力學(xué)和緩解臨床癥狀的效應(yīng)。治療量安全性好，不良反應(yīng)少，對急性心力衰竭的治療取得了滿意的效果[25]。要多開展臨床隨機對照試驗，研究多藥聯(lián)合應(yīng)用時藥物的相互作用，以進一步對rhBNP 治療急性充血性心力衰竭的療效及其安全性作出評價。

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