宋 衡

(天津市職工醫(yī)院,天津 300050)

綜 述

藥物分子設(shè)計中定量結(jié)構(gòu)-藥代動力學(xué)關(guān)系研究進展

宋 衡

(天津市職工醫(yī)院,天津 300050)

本文闡明定量構(gòu)動關(guān)系的概念，說明定量構(gòu)動關(guān)系研究對于藥物分子設(shè)計的重要性和必要性。概述了定量構(gòu)動關(guān)系的研究內(nèi)容與研究方法，綜述了近年來國內(nèi)外藥物定量構(gòu)動關(guān)系的研究進展，以及定量構(gòu)動關(guān)系研究對于藥物分子設(shè)計和藥物研發(fā)的指導(dǎo)意義，并建議性地提出了今后可能的研究方向。

定量構(gòu)動關(guān)系，藥物分子設(shè)計，分子描述符，藥動學(xué)

傳統(tǒng)的新藥研發(fā)需漫長的時間與高昂的成本，且成功率低。據(jù)統(tǒng)計，在30000個新化合物中有2 000個可進入臨床前研究，200個可進入Ⅰ期臨床試驗，40個可進入Ⅱ期臨床試驗，12個可進入Ⅲ期臨床試驗，8個可被批準上市，僅有1個在投資上有良好收益。其中很大一部分原因是其藥動學(xué)性質(zhì)達不到要求[1,2]。因此，在藥物分子設(shè)計的早期篩選出具有良好藥動學(xué)性質(zhì)的候選化合物，達到藥物分子設(shè)計的藥效學(xué)與藥動學(xué)最佳平衡，關(guān)系到新藥研發(fā)的成敗?；谏茖W(xué)與信息科學(xué)的計算機輔助藥物設(shè)計(cumputer-aided drug design,CADD)，為合理的藥物設(shè)計提供了可能，極大地提高了篩選的命中率[3],運用計算機進行的定量構(gòu)動關(guān)系(quantitative structure pharmacokinetic relationship,QSPR)研究,目的之一就是在保證藥效分子結(jié)構(gòu)的同時優(yōu)化和篩選藥物分子，使其具有最佳藥動學(xué)性質(zhì)，有效地節(jié)省因化學(xué)合成和體內(nèi)外實驗而耗費的大量時間及資金，提高新藥的研發(fā)效率，縮短研發(fā)進程，成為當今藥物化學(xué)的發(fā)展方向之一。

1 定量構(gòu)動關(guān)系與藥物分子設(shè)計

1.1 定量構(gòu)動關(guān)系 定量構(gòu)動關(guān)系(QSPR)研究是以分子描述符為基礎(chǔ)，即將藥物分子表達為若干個分子結(jié)構(gòu)參數(shù)(分子結(jié)構(gòu)描述符)，然后建立此參數(shù)與藥動學(xué)性質(zhì)相關(guān)聯(lián)的數(shù)學(xué)模型，探討藥物分子結(jié)構(gòu)及性質(zhì)與其在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄(absorption、distribution、metabolism、excretion，ADME)等藥動學(xué)參數(shù)之間的定量關(guān)系，從而為優(yōu)化藥物分子結(jié)構(gòu)以獲得最佳人體藥動學(xué)性質(zhì)提供依據(jù)。ADME是藥物進入人體的代謝必經(jīng)過程，也是一個復(fù)雜的過程，每個環(huán)節(jié)都可能對藥物的有效性和安全性產(chǎn)生影響。所以，在新藥的研制和臨床用藥過程中，ADME也是評價化合物成藥性的重要指標[4]。QSPR的主要原理是，利用化合物的理化性質(zhì)和相關(guān)的體內(nèi)外實驗數(shù)據(jù)，根據(jù)人體生理學(xué)知識，結(jié)合數(shù)學(xué)模型模擬化合物在人體內(nèi)的ADME過程。例如，研究人員已應(yīng)用計算機技術(shù)，以藥物在Caco-2細胞模型中的滲透系數(shù)P為因變量構(gòu)建了許多預(yù)測藥物ADME中吸收性能的數(shù)學(xué)模型[5]。QSPR研究的主要步驟是數(shù)據(jù)信息的采集、分子結(jié)構(gòu)輸入、分子描述符的計算與相關(guān)性分析、數(shù)學(xué)模型的建立和驗證。經(jīng)過驗證的模型可用于預(yù)測具有某一特征分子描述符的藥物分子相關(guān)的藥動學(xué)參數(shù)，從而對藥物分子的優(yōu)化提供理論依據(jù)。QSPR預(yù)測的精確度主要取決于分子描述符的選擇以及建模所采用的數(shù)學(xué)方法[6]。

1.2 分子描述符及其篩選與計算 分子描述符即藥物分子的結(jié)構(gòu)參數(shù)，其必須能反映藥物分子的特征。常用作分子描述符的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)有：電性參數(shù)：偶極矩Diop、分子最低空軌道能量ELUMO、分子最高占有軌道能量EHOMO等；疏水性參數(shù)logP；水合能EH；氫鍵參數(shù)：如氫鍵給體個數(shù)HDO等；拓撲學(xué)性質(zhì)參數(shù)；幾何參數(shù)：分子體積V、分子量M、表面積S等；量化參數(shù)；立體參數(shù)等。分子描述符的選取對藥物藥動學(xué)性質(zhì)評價和預(yù)報模型的穩(wěn)定性及準確性至關(guān)重要。其選擇原則主要有兩點：一是盡量用較少的變量來表征盡可能多的藥物分子結(jié)構(gòu)信息；二是選擇一個小的與研究對象密切相關(guān)的分子描述符集合。這些對于QSPR預(yù)測模型的建立是非常重要的。目前，常用的分子描述符篩選方法有：逐步回歸法、遺傳算法、啟發(fā)式方法、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法、變量最優(yōu)子集回歸法、 PLS變量篩選法等[7]。隨著量子化學(xué)在藥物研究領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，運用AM1、PM3等半經(jīng)驗方法和Gaussian、Hondo等從頭算方法求解藥物分子的Schrodinger方程，可從本質(zhì)上解釋藥物與受體的相互作用，同樣重要的是，量子化學(xué)參數(shù)本身已隱含了分子結(jié)構(gòu)的幾何特征，其物理意義更加明確。因而在理論上可獲得更高的擬合度和預(yù)測精度，現(xiàn)已廣泛用于QSPR研究中分子描述符的計算。

1.3 建立QSPR模型所采用的數(shù)學(xué)方法 QSPR模型是連系藥物分子描述符與藥動學(xué)性質(zhì)的紐帶，是一種藥物分子結(jié)構(gòu)與其藥動學(xué)性質(zhì)間的定量函數(shù)關(guān)系。應(yīng)用數(shù)學(xué)方法建立這種關(guān)系是QSPR研究的重要環(huán)節(jié)。好的QSPR模型可以正確反映藥物分子結(jié)構(gòu)與其相應(yīng)的藥動學(xué)性質(zhì)的關(guān)系，從而為備選藥物分子藥動學(xué)性質(zhì)的預(yù)測及達到良好藥動學(xué)性質(zhì)的藥物分子優(yōu)化提供理論上的依據(jù)，其主要取決于藥物分子描述符的選擇和數(shù)學(xué)模型的表達形式。目前常用的建模方法有：多元線性回歸法、主成分回歸法、偏最小二乘法、聚類分析法、遞歸分割法、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法和支持向量機法等。多元線性回歸法代表模型有Hansch模型、Free-Wilson模型等。偏最小二乘法、一般算法及分子指紋圖譜[8]、比較分子力場分析(CoMFA)等方法由于需要大量數(shù)學(xué)計算和相關(guān)程序，阻礙了其進一步的應(yīng)用。目前，比較流行的QSPR模建方法是人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法。國內(nèi)有文獻報道的QSPR研究大多采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法建模，國外的一些QSPR研究者也有相當一部分采用此法建模。劉濤[9]分別用偏最小二乘法和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法對碳青霉烯類化合物的分子描述符和相關(guān)藥動學(xué)參數(shù)進行了建模。用建好后的模型對藥物的藥動學(xué)參數(shù)進行預(yù)測，結(jié)果顯示用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)所建模型的預(yù)測誤差值遠小于用偏最小二乘法所建模型。Fujiwara等[10]在進行QSPR研究時，比較了線性回歸和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)兩種方法的預(yù)測能力。結(jié)果，通過留一法交叉驗證(leave-one-out cross-validation)分析顯示，簡單和二次方根回歸模型預(yù)測的RMSE值分別是0.584和0.568，均大于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法預(yù)測的RMSE值0.507由此可見，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的預(yù)測能力比回歸模型更好。

1.4 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是一種新型的信息處理系統(tǒng)，是在對生物神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能進行數(shù)學(xué)抽象和模仿的基礎(chǔ)上，由大量簡單的處理單元廣泛連接構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)；是建立在現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)研究基礎(chǔ)上的一種抽象數(shù)學(xué)模型；反映了大腦功能的基本特征，但并非大腦功能逼真地描寫，只是某種簡化抽象和模擬，屬于一種多變量統(tǒng)計分析方法。由于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有自學(xué)習(xí)、高度容錯性和高度非線性描述能力等特點，因此，在許多領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用[11,12]，并已成為藥學(xué)研究的一種重要手段,該項技術(shù)已在定量構(gòu)動關(guān)系及定量構(gòu)效關(guān)系研究中被廣泛使用[13]。藥物的體內(nèi)過程具有復(fù)雜性，采用機理建模方法來闡明藥動學(xué)性質(zhì)與藥物分子結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系還存在困難。然而實踐證明，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法卻適合解決像藥動學(xué)過程這類知識背景不清楚、因果關(guān)系不明確、作用機理不了解、推理規(guī)則不確定的復(fù)雜性問題。當然，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)這一新的建模方法也有其現(xiàn)階段的不足，比如很難發(fā)展內(nèi)置參數(shù)、訓(xùn)練時間長、過擬合、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)評價和預(yù)報模型外推等問題。未來的研究應(yīng)致力于統(tǒng)一網(wǎng)絡(luò)模型與通用的學(xué)習(xí)算法、網(wǎng)絡(luò)函數(shù)、神經(jīng)元數(shù)、變換函數(shù)類型、逼近精度與擬逼近及非線性映射之間的關(guān)系等基礎(chǔ)理論性研究。

2 定量構(gòu)動關(guān)系的研究進展

自20世紀90年代以來，國內(nèi)外開始進行了藥物分子結(jié)構(gòu)與藥動學(xué)參數(shù)的QSPR研究。

周魯?shù)萚14]應(yīng)用半經(jīng)驗量子化學(xué)方法和誤差反向傳播人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法，研究了頭孢菌素類抗生素的定量構(gòu)動關(guān)系。頭孢菌素作為一類廣譜抗菌藥物，自1984年被發(fā)現(xiàn)以來，因其廣譜、高效、抗菌活性強、副作用小等優(yōu)點，得到臨床廣泛關(guān)注[15]，對于這類藥物的研究也是不斷深入。研究者利用量子化學(xué)AM1算法計算了26種頭孢菌素的18個結(jié)構(gòu)參數(shù)，并利用MATLAB軟件對其進行相關(guān)性分析，篩選出與頭孢菌素類抗生素藥動學(xué)指標相關(guān)性較大的6個結(jié)構(gòu)參數(shù)(ELUMO、Diop、EH、logP、M和HDO)作為人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入?yún)?shù)，以頭孢菌素類抗生素的5個主要藥動學(xué)指標(t1/2α、t1/2β、AUC、Cl和Vap)作為人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸出參數(shù)，利用誤差反向傳播的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(BP網(wǎng)絡(luò))構(gòu)建頭孢菌素類抗生素的QSPR模型。從26個頭孢菌素類抗生素樣本中，隨機抽取了23個樣本作為訓(xùn)練集：模型的訓(xùn)練是QSPR建模過程中一個非常重要的環(huán)節(jié)，此研究中，BP網(wǎng)絡(luò)通過不斷調(diào)整參數(shù)net trainFcn已設(shè)定的訓(xùn)練函數(shù)來實現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練，而訓(xùn)練的方式由參數(shù)net.trainFcn的值確定。通過對已設(shè)定函數(shù)關(guān)系的調(diào)整達到6個結(jié)構(gòu)參數(shù)，通過函數(shù)關(guān)系得到的5個藥動學(xué)參數(shù)與實際值相差最小。具體設(shè)定如下：學(xué)習(xí)率lr為0.04，學(xué)習(xí)增長率lr-inc為1.085，循環(huán)次數(shù)epochs為8000次，目標誤差(以網(wǎng)絡(luò)誤差的均方根之和MSE作為性能函數(shù))goal為0.01，經(jīng)977次迭代后，MSE<0.01，此時，模型訓(xùn)練完畢。后用剩余的3個樣本對訓(xùn)練好的QSPR模型進行驗證，因為對模型本身性能的驗證關(guān)系到構(gòu)動關(guān)系預(yù)測的準確性。建立的QSPR模型就像一個三棱鏡，要真實折射出藥物分子結(jié)構(gòu)相應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)，從而為藥物分子的篩選與修飾提供一個可靠的標準與依據(jù)。結(jié)果顯示，頭孢菌素類抗生素的ELUMO、Diop、EH、logP、M和HDO是影響其藥動學(xué)性質(zhì)的主要因素，所建立的QSPR模型能有效地描述并預(yù)測頭孢菌素類抗生素的藥動學(xué)指標。

喹諾酮類藥物作為一類人工合成抗菌藥發(fā)展迅速并成為目前抗菌藥物的研究熱點[16]。周魯?shù)萚17]應(yīng)用量子化學(xué)方法和反傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法研究了喹諾酮類化合物的定量構(gòu)動關(guān)系。該研究采用Hyper Chem 7.0量化程序包計算了21個喹諾酮類化合物的16個理化和量化參數(shù)，將16個結(jié)構(gòu)參數(shù)在MATLAB軟件包進行相關(guān)性分析，篩選出6個與其藥動學(xué)性質(zhì)相關(guān)性較大的結(jié)構(gòu)參數(shù)：Diop、7-位取代基的凈電荷QR7、分子體積V、EH、logP、EHOMO作為人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入層，以實驗獲得的喹諾酮類化合物的3個藥動學(xué)參數(shù)Cmax、AUC和t1/2為輸出層建立了含兩個隱含層的反傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)QSPR模型。隨機選出20個化合物作為訓(xùn)練集并進行l(wèi)eave-one-out分析，剩下1個化合物作為預(yù)測。結(jié)果顯示，所建模型能有效地分析喹諾酮類化合物的定量構(gòu)動關(guān)系。對喹諾酮類藥物的研究近年來如雨后春筍，趙瑞[18]采用LC-MS/MS分析方法，對喹諾酮類藥物吉米沙星的PK/PD及新型抗結(jié)核藥物的ADME/T早期研究也是其中典型代表。陳英等[19]采用逐步多元回歸法及人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法，從分子極性表面積和分子量預(yù)測喹諾酮類藥物的血漿蛋白結(jié)合率。研究人員根據(jù)半經(jīng)驗自洽場分子軌道AM1法，對優(yōu)化構(gòu)型用Monte Carlo法計算得到分子量和分子極性表面積，用逐步多元回歸分析法及人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法建立從藥物的分子量、分子極性表面積預(yù)測喹諾酮類藥物的人血漿蛋白結(jié)合率的數(shù)學(xué)模型，回歸方程采用statistics 60軟件，結(jié)果喹諾酮類藥物的人血漿蛋白結(jié)合率與分子量和氫鍵給體表面積具有良好的相關(guān)性。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的計算結(jié)果25個訓(xùn)練樣本的根均方誤差RMSE為0.036 8，3個預(yù)測樣本的根均方誤差RMSE為0.064 0，結(jié)果表明藥物血漿蛋白結(jié)合率與分子量和分子極性表面積密切相關(guān)。從分子極性表面積預(yù)測藥物血漿蛋白結(jié)合率具有方便快捷的優(yōu)點，可用于相關(guān)的藥動學(xué)參數(shù)研究。

周魯?shù)萚20]利用量子化學(xué)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法研究了藥物清除率的定量構(gòu)動關(guān)系，目前國內(nèi)外對藥物清除率與藥物分子結(jié)構(gòu)參數(shù)關(guān)系的研究工作開展的比較少[21]。研究者利用Hyper 6.0化學(xué)程序軟件包計算了100種藥物的理化參數(shù)，用AM1半經(jīng)驗算法計算了18個量化參數(shù)，同時采用主成分分析法對其進行篩選，獲得3個獨立結(jié)構(gòu)參數(shù)，分別以3個結(jié)構(gòu)參數(shù)和18個結(jié)構(gòu)參數(shù)作為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入，以藥物清除率作為輸出進行了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的建模和預(yù)測，結(jié)果表明采用3個結(jié)構(gòu)參數(shù)作為輸入的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測能力明顯優(yōu)于采用18個結(jié)構(gòu)參數(shù)，所建預(yù)測藥物清除率的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可行，同時證明建模時進行藥物分子結(jié)構(gòu)參數(shù)選擇非常必要。

李鋼[22]應(yīng)用量子化學(xué)方法和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法研究了磺胺類藥物生物利用度的定量構(gòu)動關(guān)系?；前奉愃幬镏饕ㄟ^競爭性結(jié)合二氫葉酸合成酶影響葉酸代謝進而阻礙病原菌生長[23]。研究者計算了48種磺胺類藥物的14余種結(jié)構(gòu)參數(shù)，并利用相關(guān)性分析篩選出了6個結(jié)構(gòu)參數(shù)：EHOMO、ELUMO、Diop、V、logP、EH作為人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)計算的輸入建模。并對模型進行了訓(xùn)練和驗證。用建立的QSPR模型預(yù)測了3個磺酰胺類內(nèi)皮質(zhì)受體拮抗劑的生物利用度，結(jié)果顯示所建模型有較好的預(yù)測能力。

DiFenza等[24]采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法，結(jié)合Caco-2細胞模型，對小腸吸收過程進行模擬，并以Papp作為通透性指標，利用遺傳法則選擇分子描述符，成功構(gòu)建了反應(yīng)分子結(jié)構(gòu)與吸收性能關(guān)系的QSPR預(yù)測模型。

Gleeson等[25]運用QSPR模型預(yù)測藥物在人和大鼠體內(nèi)的Vss,其間采用了3種不同的統(tǒng)計學(xué)方法：貝氏神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、分類回歸樹以及偏最小二乘法，并結(jié)合藥物在人和大鼠體內(nèi)的Vd數(shù)據(jù)進行預(yù)測。結(jié)果表明，這些模型的應(yīng)用對早期的藥物研發(fā)有很大的幫助。

3 結(jié)論

藥物作為配體在與受體結(jié)合之前，要經(jīng)過生物體的某些體內(nèi)過程，其藥動學(xué)性質(zhì)起著舉足輕重的作用。21世紀的藥物分子設(shè)計必須同時科學(xué)、完整地預(yù)見化合物的藥效學(xué)和藥動學(xué)性質(zhì)。如果說構(gòu)效關(guān)系研究是藥物分子設(shè)計的終極目標，那么構(gòu)動關(guān)系的研究則是實現(xiàn)這一終極目標必要的前提和保障，相比于定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)研究，可追溯到十九世紀[26],QSPR的研究雖起步較晚，但已呈現(xiàn)出良好的發(fā)展態(tài)勢。國內(nèi)外大量的研究成果表明了QSPR研究的科學(xué)性、可行性與必要性。另一方面，由于生物體的復(fù)雜性和某些藥物藥動學(xué)性質(zhì)的特殊性，現(xiàn)有的QSPR研究水平還不能很好地解釋一些現(xiàn)象。但目前的研究已經(jīng)提供了大量寶貴的藥物結(jié)構(gòu)與藥動學(xué)性質(zhì)間定量關(guān)系的資料，更深入地探索藥物結(jié)構(gòu)與其藥動學(xué)性質(zhì)的聯(lián)系將不再是夢想。

同時，QSPR的研究不是孤立的，它與QSAR研究是相輔相成的。脫離了人體的藥效不能稱之為藥效，而使藥物與受體有了較佳結(jié)合機會的同時，藥物分子本身對受體的親和力與內(nèi)在活性也十分重要，尋找這個平衡點有可能成為未來QSPR研究的發(fā)展方向?？傊?，QSPR研究為當代合理藥物設(shè)計開辟了一條新的道路，可望提高藥物設(shè)計和開發(fā)的質(zhì)量，將更安全有效的藥物分子應(yīng)用到臨床治療中。

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