謝姍姍，于麗燕，寧征遠，蘇順英，陳亞青

·論 著·

不同配比的芍藥甘草方對利培酮所致女性精神分裂癥高催乳素血癥的影響

謝姍姍1，于麗燕2，寧征遠1，蘇順英1，陳亞青3

目的 觀察不同配比的芍藥甘草方治療抗精神病藥利培酮所致女性精神分裂癥患者高催乳素血癥的臨床療效。方法 收集2013年7月-2014年1月河北省第六人民醫(yī)院門診及住院的患者120例，按隨機數(shù)字表法將患者隨機分為對照組、芍甘組A、芍甘組B，每組均為40例，觀察治療前、治療12周后3組患者血清催乳素、雌激素(雌二醇、睪酮、促卵泡刺激素、促黃體生成素、孕酮)表達水平，采用陽性及陰性癥狀量表(PANSS)評價精神分裂癥患者精神癥狀，藥物副作用量表(TESS)評價藥物不良反應(yīng)。結(jié)果 治療前3組患者血清催乳素、雌激素水平及PANSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療12周后，3組患者血清雌激素水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；A組、B組與對照組比較，血清催乳素水平均明顯下降(P<0.05)，B組與A組比較，血清催乳素水平明顯下降(P<0.05)。療效方面：治療12周后，3組患者PANSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，3組患者分別與同組治療前比較，PANSS評分均明顯下降(P<0.05)。安全性方面：3組患者治療前后TESS 評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論 不同配比的芍藥甘草方能明顯降低利培酮所致女性精神分裂癥患者血清催乳素水平，尤以2∶1的芍藥甘草方能降低催乳素水平，并且不影響抗精神病藥利培酮的臨床療效。

精神分裂癥；芍藥甘草方；不同配比；利培酮；催乳素

精神分裂癥是以思維、情感、感知、情感、行為之間互不協(xié)調(diào)，精神活動脫離現(xiàn)實環(huán)境為主要臨床特征的精神病?；颊咭话銦o意識障礙和明顯的智能障礙，可有注意、工作記憶、抽象思維和信息整合等方面認知功能損害，病程多遷延，反復發(fā)作，部分患者發(fā)生精神活動衰退和不同程度社會功能缺損[1-2]。利培酮是新型非典型抗精神病藥，能阻斷5-HT2A-R、DA-R受體，具有起效快、藥效強，劑量小等特點，是目前治療精神疾病比較有效的藥物，但利培酮所致的高催乳素血癥是目前困擾醫(yī)生和患者的一個很大的問題，往往導致精神分裂癥患者生活質(zhì)量下降、治療的依從性減弱，而當今尚缺少安全有效的治療方法[3]。一般采用減少藥物劑量，或換用喹硫平、奧氮平等不影響催乳素水平的藥物，或加用溴隱亭、諾果寧等多巴胺能拮抗劑防治高催乳素血癥，雖然應(yīng)用多巴胺受體拮抗劑可以降低催乳素水平，但可加重患者的精神癥狀，影響抗精神病藥治療效果[4]。本研究旨在探討芍藥甘草方治療利培酮所致女性精神分裂癥患者的高催乳素血癥的有效性及安全性，以期解決利培酮臨床治療中的相關(guān)問題。

表1 3組女性精神分裂癥患者一般資料比較±s)

組別年齡(歲)身高(cm)體質(zhì)量(kg)病程(年)對照組31．251±8．824169．551±10．23462．577±9．4725．102±2．114芍甘組A32．067±8．146170．067±10．25863．089±9．0785．340±2．256芍甘組B31．226±7．934171．334±10．09764．578±8．8245．137±2．339 F值0．0390．4340．1920．698 P值0．9150．7810．8300．537

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2013年7月-2014年1月河北省第六人民醫(yī)院門診及住院的120例女性精神分裂患者，所有患者均無家族遺傳史。按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組40例(利培酮)，芍甘組A 40例、芍甘組B 40例，3組患者在年齡、身高、體質(zhì)量和病程方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

1.2 納入標準 (1)均符合《精神與行為障礙分類ICD-10》中有關(guān)精神分裂癥的診斷標準[5]：①癥狀標準：反復出現(xiàn)的言語性幻聽；明顯的思維松弛、思維破裂、言語不連貫，或思維貧乏或思維內(nèi)容貧乏；思想被插入、被撤走、被播散、思維中斷，或強制性思維；被動、被控制，或被洞悉體驗；原發(fā)性妄想或其他荒謬的妄想；思維邏輯倒錯、病理性象征性思維，或語詞新作；情感淡漠；緊張綜合征、怪異行為，或愚蠢行為；明顯的意志減退或缺乏。②嚴重標準：日常生活或社會功能受到影響。③病程標準：自然病期至少在3個月以上，或多次發(fā)作。(2)年齡為18～45歲女性。(3)均采用利培酮(4～6 mg/d)治療，且治療劑量已固定不變不少于4周。(4)均于晨起空腹9時測空腹肘靜脈血催乳素>25 ng/mL。(5)入組患者和(或)監(jiān)護人知情同意并簽署協(xié)議書，并獲得本院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意并簽署協(xié)議書。

1.3 排除標準 ①聯(lián)合應(yīng)用其他抗精神病藥或中藥的患者。②應(yīng)用利培酮藥物治療不足4周。③應(yīng)用利培酮藥物治療過程中間斷治療，再次利用利培酮治療不足4周。④對抗精神病藥物過敏的。⑤已經(jīng)懷孕或哺乳的女性患者。⑥有癲癇病史、凝血機制障礙的患者。⑦有自身免疫性疾病，應(yīng)用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素的患者。⑧合并抑郁癥或有隨時自殺或傷人的女性精神分裂癥患者。

1.4 治療方法 3組患者均服用利培酮(商品名維思通，西安楊森制藥有限公司，批號150608348)治療精神分裂癥，但不能應(yīng)用其他抗精神病藥物，有高血壓、糖尿病、冠心病的患者可以應(yīng)用降壓藥、降糖藥、擴冠藥物治療，禁止服用激素類、免疫抑制劑藥物，研究中盡量保持利培酮劑量不變。芍藥甘草方由芍藥、甘草組成，采用江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的中藥配方顆粒劑[芍藥(批號201303470)、甘草(批號201300891)]，芍甘組A組加服30 g：30 g(芍藥：甘草)的芍藥甘草方，芍甘組B組加服30 g：15 g(芍藥：甘草)的芍藥甘草方，每日一劑，分早晚溫服。應(yīng)用芍藥甘草方干預治療維持12周及以上。

1.5 觀察指標

1.5.1 檢測指標 3組患者均于治療前、治療12周分別清晨空腹抽取肘靜脈血，靜置數(shù)分鐘后以2000 r/min離心l5 min，將血漿分離出來，收集標本，保存于-20℃冰箱，備用。血清催乳素采用放射免疫法測定，雌二醇、睪酮、促卵泡刺激素、促黃體生成素、孕酮采用免疫化學發(fā)光法測定。試劑盒均購自南京建成生物工程研究所，嚴格按照說明進行操作。

1.5.2 采用陽性及陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS) 評價精神分裂癥患者精神癥狀[6]①陽性量表分：組成陽性量表的7項得分總和?？赡艿梅址秶?～49分。②陰性量表分：組成陰性量表的7項得分總和?？赡艿梅址秶?～49分。③一般精神病理量表分：組成一般精神病理量表的16項得分總和。可能得分范圍是16～112分。其中：1-無、2-很輕、3-輕度、4-中度、5-偏重、6-重度、7-極重度，總分(粗分)為30項得分總和。

1.5.3 采用藥物副作用量表(treatment emergent symptom scale，TESS)評價藥物不良反應(yīng)[7]①行為毒性：中毒意識障礙、興奮或激越、情感憂郁、活動增加、活動減退、失眠、嗜睡。②血象異常、肝功能異常、尿液異常。③神經(jīng)系統(tǒng)：肌強直、震顫、扭轉(zhuǎn)運動、靜坐不能、口干。④植物神經(jīng)：鼻塞、視力模糊、便秘、唾液增多、出汗、惡心嘔吐、腹瀉。⑤心血管系統(tǒng)：血壓降低、頭昏、心動過速、高血壓、心電圖異常。⑥其他：皮膚癥狀、體重增加或減輕、食欲減退、遲發(fā)型運動障礙。S為嚴重程度(0=無、1=可疑或減輕、2=輕度、3=中度)；R為藥物關(guān)系[0=無、1=很少(1%～9%)、2=可能(10%～49%)、3=可能(50%～89%)]；T為處理(0=無、1=加強觀察、2=加拮抗劑、3=減量、4=減量加拮抗劑)。各分值累加，分值越高，說明副作用越大，分值越低，副作用越小。

表2 3組女性精神分裂癥患者血清催乳素、雌激素水平比較±s)

組別n催乳素(ng/mL)雌二醇(pg/mL)睪酮(ng/dL)促卵泡刺激素(mIU/mL)促黃體生成素(mIU/mL)孕酮(ng/mL)對照組40 治療前108．117±24．197146．147±83．39148．350±14．98817．550±7．63938．700±23．31616．325±7．614 治療12周117．890±22．106158．933±69．32645．850±12．97615．500±8．15237．000±19．08816．275±7．024芍甘組A40 治療前113．363±23．862143．792±85．52949．025±15．03117．325±7．81337．300±23．16015．950±8．114 治療12周58．660±15．147151．563±83．41347．800±10．86316．000±8．07337．650±17．32317．050±7．795芍甘組B40 治療前101．677±28．481140．202±77．22248．700±13．89416．825±8．47938．745±23．28916．000±7．994 治療12周46．275±14．056141．915±83．55346．630±12．76216．525±7．83536．225±17．89116．675±6．580 F值1．087/4．7890．533/0．4660．021/0．2570．086/0．1630．042/0．0620．027/0．118 P值0．392/0．0000．948/0．6290．979/0．7440．917/0．8500．959/0．9400．974/0．889

2 結(jié) 果

2.1 血清催乳素、雌激素水平比較 治療前3組患者血清催乳素、雌二醇、睪酮、促卵泡刺激素、促黃體生成素、孕酮水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療12周后，芍甘組A和芍甘組B血清催乳素水平比對照組明顯下降(P<0.05)，芍甘組B血清催乳素水平比芍甘組A明顯下降(P<0.05)。治療12周后3組患者血清雌二醇、睪酮、促卵泡刺激素、促黃體生成素、孕酮水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2 PANSS、TESS評分比較 治療前3組患者PANSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療12周后，3組患者PANSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，3組患者分別與同組治療前比較，PANSS評分均明顯下降(P<0.05)。3組患者治療前后TESS 評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

3 討 論

世界衛(wèi)生組織調(diào)查發(fā)現(xiàn)，全球精神分裂癥的終身患病率大概為3.8‰～8.4‰，男性發(fā)病率高于女性，城市高于農(nóng)村，男性高發(fā)年齡為15～25歲，女性略晚于男性，患者病程多遷延，反復發(fā)作，部分患者發(fā)生精神活動衰退和不同程度社會功能缺損[9]?？咕癫∷幨侵委熅穹至寻Y的首選藥物，第一代包括吩噻嗪類、硫雜蒽類、丁酰苯類、二苯氧氮平類、苯酰胺類、二苯丁哌啶類[10]；第二代稱為新型非典型抗精神病藥[11]。第一代傳統(tǒng)藥物治療疾病過程中，有可能出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，驚厥、癲癇、以及視力、體位性低血壓等不良反應(yīng)，而第二代較第一代傳統(tǒng)藥物適應(yīng)癥更加廣泛，安全性更高，受體親和力選擇性更高，錐體外系反應(yīng)較輕微，很少出現(xiàn)驚厥、癲癇、視力、體位性低血壓等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用較為廣泛[12]。

表3 3組女性精神分裂癥患者PANSS、TESS評分比較，分)

利培酮是新型非典型抗精神病藥(atypical antipsychotics)，阻斷5-HT2A-R、DA-R受體，具有起效快、藥效強，劑量小、副作用輕微的特點適合應(yīng)用各類型精神分裂癥[13]，但其高催乳素血癥的發(fā)生率高達70%～100%，尤其是女性精神分裂癥患者在服用利培酮后，很多患者出現(xiàn)性欲冷淡、閉經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)，甚至不孕和溢乳等現(xiàn)象，同時血催乳素水平長期升高會增加生殖系統(tǒng)腫瘤和骨質(zhì)疏松的發(fā)病率，從而降低患者的生活質(zhì)量及服藥依從性，嚴重影響治療效果[14]。研究發(fā)現(xiàn)，多年應(yīng)用利培酮治療的患者其血清催乳素水平相比正常對照組，其血清催乳素水平仍然較高，應(yīng)用利培酮治療超過2年的精神分裂癥患者中，75%以上女性患者患上高催乳素血癥，34%以上男性患者患上高催乳素血癥，即使停服抗精神病藥后，催乳素水平至少需要3個月才能恢復正常[15]。Kinon等[16]應(yīng)用利培酮對420例精神分裂癥、分裂情感性精神障礙、分裂樣精神障礙患者進行治療，發(fā)現(xiàn)生育期女性患者高催乳素血癥的發(fā)病率為65.6%，絕經(jīng)后女性患者的發(fā)病率為45.1%，并且催乳素水平與利培酮劑量呈正相關(guān)性。血清催乳素的異常升高，導致女性出現(xiàn)閉經(jīng)、溢乳等現(xiàn)象，嚴重影響患者治療信心及用藥依從性，影響治療效果。輕度的高催乳素血癥臨床癥狀較輕微，一般不需治療，但臨床上患者出現(xiàn)閉經(jīng)、溢乳甚至不孕后，患者由于難以忍受藥物引起的痛苦，常常停藥中斷治療，嚴重影響生活質(zhì)量，甚至導致精神分裂癥的復發(fā)及加重[17]。

中醫(yī)學無高催乳素血癥的記載，歷來有“閉經(jīng)”、“不孕”、“月經(jīng)不調(diào)”等的記載，這與現(xiàn)代醫(yī)學的高催乳素血癥的臨床癥狀相一致。常用的方劑有血府逐瘀湯、知柏地黃丸、逍遙散、芍藥甘草湯等，并且長期療效明顯高于溴隱亭療效[18]。目前治療高催乳素血癥一般采用減少抗精神病藥劑量，換用喹硫平、奧氮平等不影響催乳素水平的藥物，此外還可以加用溴隱亭、Cabergoline、諾果寧等多巴胺能拮抗劑。雖然應(yīng)用多巴胺受體拮抗劑可以降低催乳素水平，但能加重患者的精神癥狀，故臨床應(yīng)用受到限制[19]。向小妹等[20]應(yīng)用芍藥甘草湯治療應(yīng)用利培酮后出現(xiàn)高催乳素血癥，對比溴隱亭治療組發(fā)現(xiàn)，芍藥甘草湯和溴隱亭均能降低血清催乳素水平，二者治療效果差異無統(tǒng)計學意義，未見明顯不良反應(yīng)。本研究采用不同配比的芍藥甘草方治療利培酮引起的高催乳素血癥，發(fā)現(xiàn)能明顯降低患者血清催乳素水平，尤以2∶1的芍藥甘草方能最大程度降低催乳素水平，并且不影響抗精神病藥利培酮的臨床療效。3組患者治療12周后雌二醇、睪酮、促卵泡刺激素、促黃體生成素、孕酮水平比較差異無統(tǒng)計學意義，提示芍藥甘草方對女性患者雌激素水平無影響?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)[21]，芍藥甘草湯含黃酮類：新西蘭牡荊苷Ⅱ，異甘草黃酮醇，甘草黃酮，甘草素，異甘草素等；苷類：甘草皂苷(A3、B2、C2、D3、F3、G2、H2、J2、K2)及芍藥苷、芍藥花苷等；生物堿類；甘草多糖及多糖類；此外還含有：甘草次酸，沒食子酰苯甲酸鞣質(zhì)苯甲酸，牡丹酚，芍藥吉酮等成分，能興奮多巴胺受體，解除子宮平滑肌痙攣，對抗催產(chǎn)素引起的子宮收縮，能興奮腦垂體前葉多巴胺受體，調(diào)節(jié)激素水平，治療高泌乳素血癥具有獨特優(yōu)勢，但芍藥和甘草不同配比會產(chǎn)生不同的效果。

總之，芍藥甘草方能明顯降低利培酮所致女性精神分裂癥患者血清催乳素水平，尤以2∶1的配比能最大程度降低催乳素水平，為中醫(yī)治療高催乳素血癥提供了新思路、新方法。

[1] Petronis A，Gottesman II， Kan P，et al. Monozygotic twins exhibit numerous epigenetic differences: clues to twin discordance? [J] Schizophr Bull，2003，29(1)：169-178.

[2] 管麗麗，杜立哲，馬 弘. 精神分裂癥的疾病負擔[J]. 中國心理衛(wèi)生雜志，2012，26(12)：913-919.

[3] 李 潔，姚貴忠，劉麗娟，等. 非典型抗精神病藥物相關(guān)代謝不良反應(yīng)的系統(tǒng)評價和meta-分析[J].中國心理衛(wèi)生雜志，2015，29(3)：210-216.

[4] 劉彩興，段 妮. 抗精神病藥物與高催乳素血癥[J]. 齊魯醫(yī)學雜志，2012，27(2)：187-188.

[5] 姜佐寧. 國際疾病分類第十版(ICD-10)中關(guān)于使用精神活性物質(zhì)引致心理與行為障礙的分類與診斷指導[J]. 中國藥物依賴性通報，1989，3(3):4-7.

[6] 海 玲，劉 玲，朱相華，等. 用陽性和陰性癥狀量表與ERP觀察心理社會干預對慢性精神分裂癥康復的影響[J]. 癲癇與神經(jīng)電生理學雜志，2011，20(4)：225-228.

[7] 張明廉，袁國楨，姚建軍，等. 吸煙對利培酮治療精神分裂癥療效、劑量和副反應(yīng)的影響[J]. 中國臨床康復，2004,8(30)：7368-7369.

[8] Cui HR，Jin Y， Wang JJ，et al. Serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels in schizophrenia : A systematic review[J]. Shanghai Arch Psychiatry，2012，24(5)：250-261.

[9] 張海燕，展 詠，楊建華.對住院與非住院精神分裂癥患者認知功能的比較研究[J]. 中國民康醫(yī)學，2011，23(5)：613-614,626.

[10]秦辛玲，石青峰. 高催乳素血癥實驗診斷研究進展[J]. 醫(yī)學理論與實踐，2011，24(14)：1652-1654.

[11]張 瑾. 非典型抗精神病藥研究進展[J]. 齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2010，32(2)：255-256.

[12]季春英，孫蓮芳，翁 英，等. 非典型抗精神病藥物所致代謝綜合征干預措施的研究進展[J].中國實用護理雜志，2014，30(35)：51-53.

[13]張 艷. 精神分裂癥患者認知功能的研究[J]. 中國醫(yī)藥科學，2013，3(12)：95-97.

[14]呂 華. 我國農(nóng)村精神病患者防治社區(qū)支持模式構(gòu)建研究-以江蘇省吳江市為例[D]. 上海: 華東理工大學，2011.

[15]鄒 凱，劉曉偉，袁 菁，等. 氨磺必利與利培酮治療精神分裂癥臨床研究[J]. 中國健康心理學雜志，2013，21(4)：489-451.

[16]Kinon BJ，Gilmore JA，Liu H. Halbreich UM: Prevalence of hyperprolactinemia in schizophrenic patients treated with conventional antipsychotic medications or risperidone[J]. Psychoneuroendocrinology，2003，28(suppl 2)：55-68.

[17]林 琳，瞿發(fā)林．抗精神病藥所致高催乳素血癥的防治進展[J]. 實用藥物與臨床，2010，13(4): 290-292.

[18]焦 巖，李秀云，劉 云．高催乳素血癥78例臨床觀察[J]. 中國實用醫(yī)藥，2011，6(13): 57-58.

[19]段德香，崔桂梅. 加減芍藥甘草湯治療抗精神病藥所致高催乳素血癥的臨床研究[J]. 時珍國醫(yī)國藥，2011，(6)：1471-1472.

[20]向小妹，潘彬斌，李 紅，等. 芍藥甘草湯治療利培酮所致高催乳素的臨床研究[J]. 中國醫(yī)學創(chuàng)新，2013，10(27)：20-22.

[21]張玉梅，趙娜娜. 芍藥甘草湯的臨床研究及藥理作用[J]. 吉林中醫(yī)藥，2010，30(5)：439-441.

(本文編輯：葉華珍； 英文編輯：王建東)

Effect of Shaoyao Gancao Fang of different proportion on serum prolactin level in female schizophrenia patients with high prolactin induced by risperidone

XIE Shan-shan1，YU Li-yan2， NING Zheng-yuan1,

SUShun-ying1,CHENYa-qing3. 1.FirstDepartmentofPsychology, 2.FirstDepartmentofMentalDisease,TheSixthPeople’sHospitalofHebei,Baoding,Heibei071000,China； 3.DepartmentofCardiology,TheAffiliatedHospitalofHebeiUniversity,Baoding,Heibei071000,China

Objective To study the effect of Shaoyao Gancao Fang of different proportion on serum prolactin level in female schizophrenia patients with high prolactin induced by risperidone. Methods 120 patients were randomly divided into control group, A group and B group and each group was 40 cases. The change of serum levels of prolactin, estradiol, testosterone, follicle stimulating hormone, luteinizing hormone and progesterone were observed before and after treatment for 12 weeks. Positive and negative symptom scale were used to evaluate the effect of treatment before and after treatment. Adverse drug reactions were evaluated by using the side reaction scale before and after treatment. Results There were no difference in serum prolactin, estradiol, testosterone, follicle stimulating hormone, luteinizing hormone, progesterone and PANSS score in the three groups before treatment (P>0.05). There were no difference in serum estradiol, testosterone, follicle stimulating hormone, luteinizing hormone and progesterone in the three groups after treatment for 12 weeks (P>0.05). Compared A, B group with control group, the serum of prolactin levels were significantly decreased (P<0.05). Compared B group with A group, the serum of prolactin levels were significantly decreased (P<0.05). Efficacy: There was no difference in PANSS score in the three groups before and after treatment(P>0.05). PANSS score were decreased in the three groups compared with the same group after treatment for 4, 8 and 12 weeks (P<0.05). Security aspects: There were no difference in TESS score in the three groups before and after treatment. Conclusion Shaoyao Gancao Grain can obviously decreased serum prolactin levels of risperidone, and the ratio of 2∶1 can decrease the serum prolactin levels of the Shaoyao Gancao Fang to the maximum extent.

schizophrenia; Shaoyao Gancao Fang; different proportion; risperidone; prolactin

071000河北保定，河北省第六人民醫(yī)院普通,1.精神一科,2. 神志病一科；3. 071000河北保定，河北大學附屬醫(yī)院貴賓科

陳亞青，E-mail：bdxss2015@163.com

謝姍姍，于麗燕，寧征遠，等.不同配比的芍藥甘草方對利培酮所致女性精神分裂癥高催乳素血癥的影響[J].東南國防醫(yī)藥，2016,18(6):615-618,644.

R259

A

10.3969/j.issn.1672-271X.2016.06.016

2016-06-13；

2016-10-06)