周文霞，劉 港，張永祥

（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100850）

化學(xué)威脅的醫(yī)學(xué)對(duì)抗：抗毒藥物研究現(xiàn)狀和進(jìn)展

周文霞，劉 港，張永祥

（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100850）

周文霞，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所中藥和神經(jīng)免疫藥理研究室主任，兼任中國(guó)藥理學(xué)會(huì)常務(wù)理事兼副秘書(shū)長(zhǎng)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員、中藥與天然藥物藥理專業(yè)委員會(huì)副主任委員兼秘書(shū)長(zhǎng)等。近年主要開(kāi)展六味地黃湯等中藥復(fù)方抗衰老和益智作用物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制研究、基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的神經(jīng)退行性疾病防治藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和新藥研發(fā)以及抗毒藥物藥理等工作，承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)和國(guó)家科技支撐計(jì)劃等國(guó)家和軍隊(duì)重點(diǎn)或重大課題。發(fā)表學(xué)術(shù)論文150余篇，申請(qǐng)專利11項(xiàng)，獲新藥臨床批件2項(xiàng)；獲軍隊(duì)和省部級(jí)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)3項(xiàng)；2014年被中國(guó)科協(xié)評(píng)為全國(guó)優(yōu)秀科技工作者。

化學(xué)戰(zhàn)和化學(xué)恐怖是當(dāng)今人類生存、國(guó)家安全所面臨的重大威脅之一。以特異性抗毒藥物為核心的有效醫(yī)學(xué)對(duì)抗措施是應(yīng)對(duì)各種化學(xué)威脅的關(guān)鍵。近10余年來(lái)，世界范圍內(nèi)地區(qū)沖突和恐怖活動(dòng)中化學(xué)攻擊事件的不斷發(fā)生，再加上有意或無(wú)意的化學(xué)事故帶來(lái)的現(xiàn)實(shí)或潛在化學(xué)威脅，使得各國(guó)重新加強(qiáng)了對(duì)抗毒藥物及其相關(guān)研究的重視和投入，取得了明顯進(jìn)展。本文首先以美國(guó)“化學(xué)威脅對(duì)抗措施（Counter?ACT）”研究計(jì)劃為例，介紹近年化學(xué)威脅醫(yī)學(xué)對(duì)抗措施研究的主要?jiǎng)酉?，進(jìn)而以幾種代表性化學(xué)毒劑（毒物）損傷防治藥物研究為例，介紹近來(lái)抗毒藥物研究的現(xiàn)狀和主要進(jìn)展。

化學(xué)威脅；抗毒藥物；神經(jīng)性毒劑；芥子氣；氰化物

自100多年前德軍在第一次世界大戰(zhàn)的伊普爾戰(zhàn)場(chǎng)首次對(duì)英法聯(lián)軍實(shí)施大規(guī)?；瘜W(xué)襲擊、揭開(kāi)人類化學(xué)戰(zhàn)的序幕以來(lái)，化學(xué)戰(zhàn)劑就成為了人類難以擺脫的噩夢(mèng)。從兩次世界大戰(zhàn)到兩伊戰(zhàn)爭(zhēng)，再到最近的敘利亞內(nèi)戰(zhàn)，化學(xué)武器的使用一直沒(méi)有停歇。而化學(xué)武器向國(guó)家和非國(guó)家恐怖組織的擴(kuò)散以及有毒化學(xué)品在工農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用，又加大了恐怖分子制造化學(xué)恐怖襲擊的可能［1］。近十余年來(lái)，世界各國(guó)紛紛加強(qiáng)了反化學(xué)恐怖的投入，以抗毒藥物為核心的反化學(xué)威脅醫(yī)學(xué)對(duì)抗措施研究是其中重點(diǎn)研究領(lǐng)域，近年取得了明顯進(jìn)展。本文首先以美國(guó)正在實(shí)施的“美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院化學(xué)威脅對(duì)抗措施（National Institutes of Health Countermeasures Against Chemical Threats，NIH CounterACT）”研究計(jì)劃為例，介紹近年抗毒藥物研究的主要?jiǎng)酉颍贿M(jìn)而綜述幾種代表性毒劑或毒物相關(guān)抗毒藥的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展。

1 化學(xué)威脅相關(guān)抗毒藥物研究的動(dòng)向

美國(guó)被公認(rèn)為具有世界上最為先進(jìn)的新藥研發(fā)和注冊(cè)體系，在抗毒藥物研發(fā)領(lǐng)域同樣也不例外，下面以NTH CounterACT［2-3］為例，介紹近年來(lái)抗毒藥物研究領(lǐng)域的主要?jiǎng)酉颉?/p>

1.1 NIH CounterACT計(jì)劃概況

以往涉及化學(xué)威脅的抗毒藥物研究在多數(shù)國(guó)家都主要由軍隊(duì)主導(dǎo)進(jìn)行，如美陸軍化學(xué)防護(hù)醫(yī)學(xué)研究所（US Army Medical Research Institute of Chemical Defense，USAMRICD）以及美陸軍醫(yī)學(xué)研究與衛(wèi)生物資部（United States Army Medical Research and Materiel Command，USAMRMC）承擔(dān)了美國(guó)絕大多數(shù)抗化學(xué)戰(zhàn)劑損傷藥物的研制，目前美軍使用的全套抗神經(jīng)性毒劑產(chǎn)品均由他們研制。“911”事件以來(lái)，由于認(rèn)識(shí)到了平民遭受化學(xué)恐怖襲擊的可能性非常巨大，美國(guó)制定并啟動(dòng)了由NIH主導(dǎo)的“醫(yī)學(xué)對(duì)抗措施國(guó)家戰(zhàn)略計(jì)劃和研究議題”（National Strategic Plan and Research Agendafor Medical Countermeasures）計(jì)劃，也叫做NIH CounterACT計(jì)劃，于2017年開(kāi)始啟動(dòng)實(shí)施［2，4］。該計(jì)劃由NIH國(guó)立神經(jīng)疾病與卒中研究所（Nation?alInstitutes ofNeurologicalDisorders and Stroke，NINDS）牽頭，由NIH國(guó)立變態(tài)反應(yīng)與感染性疾病研究所（National Institute of Allergy and In?fections Diseases，NIAID）協(xié)調(diào)其他幾個(gè)NIH研究所和中心參與。該計(jì)劃有2個(gè)重要目標(biāo)：一是通過(guò)資助基礎(chǔ)研究深入了解毒劑中毒的毒理學(xué)機(jī)制，以發(fā)現(xiàn)和確證相應(yīng)的新治療靶點(diǎn)和治療方法。在這一點(diǎn)上，該計(jì)劃起到了為更大的聯(lián)邦研究事業(yè)提供科學(xué)和技術(shù)服務(wù)基地的作用。二是通過(guò)資助高級(jí)轉(zhuǎn)化研究，以促進(jìn)有前景的先導(dǎo)化合物轉(zhuǎn)移到生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究和計(jì)劃局（Biomedical Advanced Research and Development Authority，BARDA）進(jìn)行更高級(jí)的研究，以達(dá)到最終在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）獲批的目的［5］。

1.2 化學(xué)威脅相關(guān)抗毒研究的主要?jiǎng)酉?/p>

化學(xué)威脅被定義為可被有意用于恐怖襲擊或因事故、自然災(zāi)害或人為破壞等可從運(yùn)輸或儲(chǔ)存設(shè)施中釋放出來(lái)造成大規(guī)模傷害的高毒化學(xué)品的威脅。目前認(rèn)為，戰(zhàn)場(chǎng)上最重要的化學(xué)品威脅仍主要來(lái)自傳統(tǒng)化學(xué)戰(zhàn)劑，神經(jīng)性毒劑、芥子氣和全身中毒性毒劑仍是進(jìn)行抗毒藥研究的主要目標(biāo)戰(zhàn)劑。平民面臨的化學(xué)威脅則更為復(fù)雜，除傳統(tǒng)化學(xué)戰(zhàn)劑外，還有數(shù)以千計(jì)的其他高毒工業(yè)化學(xué)品及農(nóng)用化學(xué)品可因運(yùn)輸中的事故、自然災(zāi)害或人為破壞等原因引起的設(shè)施毀壞而迅速大量釋放，造成平民的重大傷亡。此外，自然界大量高毒性的海洋毒素、植物等都有可能被恐怖分子用來(lái)進(jìn)行一定規(guī)模的化學(xué)襲擊。平民所面臨的主要化學(xué)威脅毒劑（毒物）譜［5-6］：①傳統(tǒng)化學(xué)戰(zhàn)劑，如沙林、VX和梭曼等神經(jīng)性毒劑，芥子氣等糜爛性戰(zhàn)劑等；②有毒工業(yè)化學(xué)品，如氫氰酸和氯氣等；③有毒農(nóng)用化學(xué)品，如對(duì)氧磷和涕滅威等殺蟲(chóng)劑，以及氟乙酸鈉等殺鼠劑；④其他化學(xué)威脅，如海洋毒素和甲基汞等。

NIH CounterACT計(jì)劃聚焦于應(yīng)對(duì)化學(xué)威脅事件時(shí)提高應(yīng)急處置相關(guān)醫(yī)學(xué)對(duì)抗措施的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究，既包含開(kāi)展新的抗毒藥物研究的內(nèi)容，還強(qiáng)調(diào)針對(duì)平民面臨的化學(xué)威脅毒劑（毒物）譜的特點(diǎn)，對(duì)軍方以往研究的抗毒藥品進(jìn)行拓展研究，以適應(yīng)不同人群（老人、兒童和孕婦等）對(duì)應(yīng)化學(xué)威脅所需。

按NIH CounterACT計(jì)劃資助的范圍（圖1），化學(xué)威脅有關(guān)的抗毒藥物研發(fā)的動(dòng)向可分為以下幾個(gè)方面［2-4，6-9］：①以確定藥物靶標(biāo)為目的的基礎(chǔ)毒理學(xué)和機(jī)制研究。②如靶標(biāo)已知，則資助創(chuàng)立和發(fā)展篩選方法和體系的研究，要求該體系可有效地進(jìn)行藥理學(xué)、生物活性評(píng)價(jià)，尤其重視體外篩選獲得的活性候選物的體內(nèi)有效性研究。因此，模擬人體生物學(xué)效應(yīng)的動(dòng)物模型的創(chuàng)立和發(fā)展是一個(gè)重要研究方向，其主要目標(biāo)是開(kāi)發(fā)出基于已有最佳人體數(shù)據(jù)的致死性或致病性的動(dòng)物模型。③資助利用所建立動(dòng)物模型，開(kāi)展對(duì)候選物有效性進(jìn)行初步概念或原理驗(yàn)證（proof-of-concept或proof-of-principle）的工作，也支持對(duì)候選藥有效性進(jìn)行更深入評(píng)價(jià)的工作，以及包括為申請(qǐng)新藥注冊(cè)或授權(quán)所需的安全性、藥代/藥效動(dòng)力學(xué)等臨床前研究工作。④除資助新化合物發(fā)現(xiàn)中的有效性和安全性研究，該計(jì)劃也資助為達(dá)到更加適用于大規(guī)模傷亡事件時(shí)用藥特點(diǎn)而改變FDA已批準(zhǔn)藥物給藥途徑的抗毒藥研究。⑤除特效抗毒藥的研究，該計(jì)劃也支持了一些針對(duì)多種化學(xué)威脅毒劑（毒物）共同毒性效應(yīng)或病理?yè)p害的對(duì)抗措施研究，從而有望實(shí)現(xiàn)通過(guò)基于共同機(jī)制和（或）共同損害特征的策略部分解決因毒劑/毒物種類繁多，無(wú)法一一獲得特效抗毒藥物進(jìn)行救治的問(wèn)題。⑥該計(jì)劃特別資助了有關(guān)特殊人群，如老人、兒童、孕婦及正在進(jìn)行其他醫(yī)學(xué)治療的人，中毒后抗毒藥物使用特殊性的研究。⑦其他包括與特殊人群有關(guān)的動(dòng)物模型、急性中毒后的長(zhǎng)期或遲發(fā)效應(yīng)問(wèn)題也是該計(jì)劃中的重要研究方向。

圖1 從藥物科學(xué)研究的角度匯總的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院化學(xué)威脅對(duì)抗措施（NIH CounterACT）計(jì)劃資助的抗毒藥物科學(xué)研究范圍［3］

2 抗毒藥物研究現(xiàn)狀和進(jìn)展

2.1 神經(jīng)性毒劑中毒抗毒藥物

由于毒性強(qiáng)，殺傷力大，有機(jī)磷（organophos?phorus，OP）化合物，包括OP神經(jīng)性毒劑和OP殺蟲(chóng)劑，一直以來(lái)都是化學(xué)戰(zhàn)和化學(xué)恐怖襲擊中最常使用的毒劑，是人類健康和生命面臨的重大化學(xué)威脅。2013年8月發(fā)生在敘利亞內(nèi)戰(zhàn)中的沙林襲擊事件一次即造成5000多人中毒，1400多人死亡［10］。再加上全球每年高達(dá)300萬(wàn)例中毒、30萬(wàn)例死亡的現(xiàn)狀［11］，使得抗OP中毒藥物研究目前仍居抗毒藥物研究的首位。

OP中毒的機(jī)制是其與乙酰膽堿酯酶（acetyl?cholinesterase，AChE）結(jié)合，使AChE水解乙酰膽堿的能力下降甚至喪失，導(dǎo)致ACh過(guò)度積蓄，進(jìn)而過(guò)度激活膽堿受體，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)，產(chǎn)生一系列中毒癥狀，甚至死亡。因此，抗膽堿能治療OP中毒抗毒治療的核心，主要采用以阿托品為代表的抗膽堿藥物以及以解磷定（pralidox?ime，2-PAM）等肟類為代表的膽堿酯酶重活化劑治療［11］。表1所列為目前批準(zhǔn)可用于救治OP中毒的藥物。

阿托品和2-PAM均是上世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)的特效抗OP中毒藥物，50多年時(shí)間過(guò)去了，它們目前仍是臨床治療OP的標(biāo)準(zhǔn)藥物。幾十年來(lái)，雖然發(fā)展出了許多抗膽堿藥和重活化劑，但被批準(zhǔn)用于臨床的非常有限，而且多數(shù)的抗毒效果并無(wú)突出之處。此外，最近的幾項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（randomized con?trolled trial，RCT）的結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)，2-PAM抗OP的臨床療效并不十分明確，有的研究并未發(fā)現(xiàn)2-PAM具有降低死亡率、縮短呼吸機(jī)使用時(shí)間及住院時(shí)間的確切臨床價(jià)值。2-PAM臨床療效的不確定性［12］，使得2008年WHO未將其列入基本藥物目錄。因此，目前認(rèn)為需開(kāi)展規(guī)范的臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步確定2-PAM在抗OP中的作用［11］。

除了特異性抗毒藥物外，驚厥是OP中毒常常伴隨的嚴(yán)重癥狀，持續(xù)存在的驚厥狀態(tài)可導(dǎo)致缺氧，進(jìn)而引起死亡或嚴(yán)重的神經(jīng)病理?yè)p害，因此需采用抗驚厥藥對(duì)癥治療。地西泮是目前臨床最為常用的抗驚厥藥，而咪達(dá)唑侖注射劑被發(fā)現(xiàn)具有更快、更有效的抗驚作用，未來(lái)有可能取代地西泮成為抗OP所致驚厥的常規(guī)用藥［13］。

值得一提的是，針對(duì)化、生、放和核（Chemical，Biological，Radiological and Nuclear，CBRN）威脅不斷加劇的嚴(yán)峻局勢(shì)，美國(guó)在抗毒藥審批和管理方面采用了許多新的機(jī)制，大大促進(jìn)了抗毒藥的研發(fā)和審批。繼2002年FDA啟用動(dòng)物法則（the Animal Rule）［14］進(jìn)行抗CBRN威脅的審批后，2010年美國(guó)國(guó)防部、健康和人類服務(wù)部及后者所屬的

表1目前臨床上可用的抗有機(jī)磷（OP）中毒藥物FDA又啟動(dòng)了醫(yī)學(xué)對(duì)策行動(dòng)（Medicl Countermea?sure Initiative）［3-4］，進(jìn)一步促進(jìn)了CBRN醫(yī)學(xué)對(duì)抗措施的研究和發(fā)展。

AChE：乙酰膽堿酯酶；GABA：γ-氨基丁酸

在神經(jīng)性毒劑抗毒藥研發(fā)領(lǐng)域，2003年2月根據(jù)大量從非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物及豚鼠上獲得的數(shù)據(jù)，在未開(kāi)展人體臨床試驗(yàn)的情況下，F(xiàn)DA直接批準(zhǔn)了溴吡啶斯的明（pyridostigmine bromide）用于梭曼中毒預(yù)防的申請(qǐng)。該藥是美國(guó)啟動(dòng)動(dòng)物法則后批準(zhǔn)的第一個(gè)抗CBRN類藥物［14］。此外，溴吡啶斯的明還被批準(zhǔn)可用于梭曼中毒后的急救階段，因?yàn)閯?dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，溴吡啶斯的明與阿托品及氯磷定聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可明顯提高梭曼中毒動(dòng)物的存活率。目前，阿托品、2-PAM和溴吡啶斯的明均在美國(guó)國(guó)家戰(zhàn)略儲(chǔ)備庫(kù)有儲(chǔ)存，緊急情況下可快速獲得并使用。對(duì)于抗驚厥劑，目前美國(guó)國(guó)家戰(zhàn)略儲(chǔ)備庫(kù)儲(chǔ)備的仍然是地西泮，但據(jù)報(bào)道，其很快將被作用更快的咪達(dá)唑侖注射液所取代［13］。而據(jù)分析，其他一些諸如神經(jīng)性毒劑清除劑、人丁酰膽堿酯酶（human butyrylcholinesterase，hBuChE）及人對(duì)氧磷酶1等生物清除劑大都已完成了概念確證，預(yù)計(jì)后續(xù)會(huì)陸續(xù)獲得批準(zhǔn)［15］。表2所列為美軍研究開(kāi)發(fā)的抗神經(jīng)性毒劑中毒救治藥物及相關(guān)制劑。

表2 美軍研究開(kāi)發(fā)的抗神經(jīng)性毒劑中毒救治藥物及相關(guān)制劑［17］

日本的抗CBRN藥物審批及藥物清單與美國(guó)有很多類似之處，其中，阿托品被直接做為抗神經(jīng)性毒劑的抗毒藥列入日本抗CBRN目錄。不同的是，溴吡啶斯的明并未被日本批準(zhǔn)用于神經(jīng)性毒劑的預(yù)防或治療［16］。

除上述已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的抗毒藥物外，目前已有大量研究進(jìn)展良好并已申請(qǐng)了專利的抗毒藥物處于研發(fā)階段。表3所列為文獻(xiàn)報(bào)道的近年已申請(qǐng)專利的抗OP中毒的在研藥物［4］。其中，一些酶類如超性磷酸三酯酶突變體（hyperthermophilic phos?photriesterases）、hBuChE和對(duì)氧磷酶有較好的研究前景［18］。我國(guó)學(xué)者研制的石杉?jí)A甲緩釋微球預(yù)防OP農(nóng)藥中毒的有效時(shí)間可達(dá)5～10 d，顯示出明顯特色，值得關(guān)注［19］。

2.2 芥子氣中毒抗毒藥物

芥子氣是糜爛性毒劑的典型代表，因其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、易于合成儲(chǔ)備，所以不僅是外軍化武儲(chǔ)備最大的品種之一，而且也成為恐怖襲擊的重要目標(biāo)物。

芥子氣損傷救治一直受到各國(guó)的廣泛關(guān)注，但到目前為止各國(guó)均未見(jiàn)裝備特效抗芥子氣藥物。其主要原因在于其中毒的毒理學(xué)機(jī)制迄今為止仍未完全闡明，亦未發(fā)現(xiàn)有效的治療靶點(diǎn)，故臨床上僅能采取以改善癥狀為主的綜合治療措施。研究表明，DNA烴化、DNA鏈斷裂、聚（ADP-核糖）聚合酶〔poly（ADP-ribose）polymerase，PARP〕激活、鈣紊亂、蛋白水解酶激活和炎癥反應(yīng)等均與芥子氣的致傷效應(yīng)密切相關(guān)［6，20］。美軍化學(xué)防護(hù)醫(yī)學(xué)研究所應(yīng)用小鼠耳皮膚損傷模型，從700種上市藥物中篩選出19個(gè)減少芥子氣組織病理?yè)p傷50%以上的藥物，其中包括7個(gè)抗炎藥物、3個(gè)蛋白酶抑制劑、3個(gè)PARP抑制劑和6個(gè)自由基清除劑［20］。因此，目前DNA保護(hù)、自由基清除和炎性反應(yīng)是芥子氣損傷藥物中開(kāi)展比較多的研究方向。

近年來(lái)，在以錳卟啉類催化性抗氧化劑AEOL10150（manganese mesoporphyrin catalytic antioxidant MnIIITDE-2-ImP5+）為代表的自由基清除劑研究方面取得了一些進(jìn)展［21-22］。AEOL10150做為一種新型廣譜催化型抗氧化劑，有類似天然超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性，以類似天然酶的方式滅活、消除活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）自由基，保護(hù)人體免受氧化應(yīng)激相關(guān)產(chǎn)物損害。研究發(fā)現(xiàn)，AEOL10150可對(duì)抗急性放射性肺損傷，同時(shí)也可有效防止因吸入硫芥和氯氣而引起的肺部損傷。2011年10月NIH CounterACT資助1.27千萬(wàn)美元進(jìn)行AEOL10150作為芥子氣和氯氣中毒抗毒藥物的研究，至今取得了明顯進(jìn)展。其中在放射損傷救治方面的研究表明，AEOL10150對(duì)猴、小鼠急性放射損傷綜合征反應(yīng)如體重減輕、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、肺損傷和死亡均有保護(hù)作用，且放射暴露后24 h有保護(hù)作用［23］。2014年以來(lái)，在芥子氣模擬劑及芥子氣染毒動(dòng)物模型上均顯示出顯著的抗毒作用，如明顯減輕急性芥子氣吸入染毒大鼠的死亡率、肺損傷、氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)指標(biāo)［26］。此外，該化合物針對(duì)肌萎縮性側(cè)索硬化癥已完成2個(gè)I期臨床試驗(yàn)，顯示了良好的耐受性。美國(guó)Aeolus制藥公司宣稱將很快啟動(dòng)向FDA提交緊急狀態(tài)使用授權(quán)的申請(qǐng)，希望入選國(guó)家戰(zhàn)略儲(chǔ)備采購(gòu)清單。

表3 近年申請(qǐng)專利的擬用于抗神經(jīng)性毒劑中毒的一些分子或化合物［4］

2.3 氰化物中毒抗毒藥物

氰化物是一類分子中含有氰離子（cyanion，CN-）的劇毒化合物，包括氫氰酸、氯化氫、氰化鈉和氰化鉀等，其中的氫氰酸和氯化氫屬于速殺型化學(xué)戰(zhàn)劑。由于氰化物在工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用非常廣泛，可因事故、災(zāi)害和恐怖活動(dòng)等造成大規(guī)模中毒，是抗化學(xué)威脅領(lǐng)域的重要目標(biāo)毒劑（毒物）。氰化物中毒的機(jī)制是其氰離子與線粒體內(nèi)呼吸鏈的細(xì)胞色素氧化酶結(jié)合，阻斷氧化磷酸化過(guò)程，導(dǎo)致呼吸鏈中斷，細(xì)胞不能利用血中的氧，出現(xiàn)機(jī)體缺氧，如未及時(shí)搶救，則迅速引起死亡。目前，用于氰化物中毒的解毒劑種類很多，主要包括高鐵血紅蛋白形成劑、硫供體、羰基化合物和含鈷化合物等（詳見(jiàn)近年發(fā)表的有關(guān)綜述）［27-28］。美國(guó)FDA迄今批準(zhǔn)了3種抗氰解毒藥，即由亞硝酸異戊酯吸入劑、亞硝酸鈉及硫代硫酸鈉注射劑組成的三聯(lián)氰化物抗毒藥盒（cyanide antidote kit），由亞硝酸鈉及硫代硫酸鈉注射劑組成的二聯(lián)氰化物抗毒藥盒（Nithiodote），以及含有羥鈷胺（素）的抗氰藥（Cyanokit）［4］。羥鈷胺是一種與維生素B12（氰鈷胺）具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)的含鈷化合物，差別在于前者與鈷結(jié)合的是羥基，后者結(jié)合的則是氰基，靜脈注射羥鈷胺后可奪取氰化高鐵細(xì)胞色素氧化酶中的CN-，從而起到解毒作用［29］。含羥鈷胺的抗氰藥Cyanokit是被美國(guó)FDA于2006年12月在動(dòng)物法規(guī)（Animal Rule）的指導(dǎo)下批準(zhǔn)的［4，30］，是目前臨床上應(yīng)用毒副作用較小、抗毒效果良好的抗毒藥物。

目前尚有一些在研的藥物，如鈷啉醇酰胺、丙酮酸、α-酮戊二酸、硫氰酸生成酶和3-巰基丙酮酸（3-mercaptopyruvate，3-MP）的衍生物等，均顯示出良好的抗氰效果和特色各異的開(kāi)發(fā)前景。其中，鈷啉醇酰胺是羥鈷胺前體，其解毒途徑雖然與羥鈷胺素相同，但其對(duì)氰化物親和性更高，且水溶性更好，起效更快，安全性更好，可肌肉注射，適于大批氰化物中毒傷病員的院前急救，有望成為替代羥鈷胺的下一代抗氰藥［31］。而3-巰基丙酮酸二噻烷（sulfane?gen sodium）（3-MP衍生物）是一種基于新作用機(jī)制設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的抗氰候選藥，目前已經(jīng)證明該化合物水溶性好，靜脈和肌內(nèi)2種途徑注射均可快速恢復(fù)氰化物中毒家兔氧合血紅蛋白、脫氧血紅蛋白以及紅細(xì)胞中的CN-濃度水平，具有非常好的開(kāi)發(fā)前景［32］。總的來(lái)看，目前在研的新型抗氰藥更加注重從氰離子自身的代謝出發(fā)，以評(píng)選出藥效更好、毒副作用更小、生理相容性更好的化合物為目標(biāo)，目前已取得了很大進(jìn)展，有望在不遠(yuǎn)的將來(lái)實(shí)現(xiàn)獲得理想抗氰藥物的目標(biāo)。

3 結(jié)語(yǔ)

NIH CounterACT計(jì)劃實(shí)施10年以來(lái)，整個(gè)抗毒藥物研究領(lǐng)域取得了明顯進(jìn)步，產(chǎn)生了一些具有良好前景的新的藥物或?qū)勾胧疫€產(chǎn)生了600余篇論文發(fā)表在具有良好聲望的科學(xué)期刊上［4］。其中，2016年紐約科學(xué)院年報(bào)陸續(xù)出版了2期 以“CountermeasuresAgainstChemical Threats”為主題的?？?，更是對(duì)抗毒藥物及相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行了比較系統(tǒng)的總結(jié)，為今后抗毒藥物的研發(fā)奠定了較好的基礎(chǔ)。然而，迄今為止，一些制約抗毒藥物研究的瓶頸問(wèn)題并沒(méi)有取得實(shí)質(zhì)性突破，如肟類重活劑重活化作用廣譜性不足［33］、難以進(jìn)中樞的問(wèn)題［34］及OP抑制的膽堿酯酶的老化和重活化［35］問(wèn)題，等等；而且這10年的巨大努力依然沒(méi)有真正促成一個(gè)針對(duì)化學(xué)威脅的新抗毒藥物獲得FDA批準(zhǔn)，可見(jiàn)抗毒藥物領(lǐng)域依然充滿了艱辛。但我們相信，這10年來(lái)豐厚的基礎(chǔ)研究成果一定會(huì)為未來(lái)抗毒藥物研究發(fā)揮重要的助力和加速作用。

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Medical countermeasures against chemical threats：a review of antidotes

ZHOU Wen-xia,LIU Gang,ZHANG Yong-xiang
（Institute of Pharmacology and Toxicology,Academy of Military Medical Sicence,State Key Laboratory of Toxicology and Medical countermeasures,Beijing 100850,China）

Chemical warfare agents and chemical terrorism agents have been identified as one of the major threats to human survival and national security currently.The key to dealing with these threats is the effective medical countermeasures of which specific antidotes take center stage.In the past decade，real or potential chemical threats which has sparked regional conflicts，terrorist activities or chemical accidents intentionally or unintentionally have increased the investment in antidotes research and development worldwide.Here，we introduced the research status on medical countermeasures against chemical threat by giving an overview of the United States″Countermeasures Against Chemi?cal Threats（CounterACT）Program″，and then the recent research progress in antidotes against nerve agents，sulfur mustard and cyanide toxicities were reviewed.

chemical threats;antidotes;nerve agent;sulfur mustard;cyanide

ZHOU Wen-xia，E-mail：zhouwx@bmi.ac.cn

R99,R97

A

1000-3002-（2016）12-1411-08

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.019

2016-12-28接受日期：2016-12-30）

（本文編輯：齊春會(huì)）

周文霞，E-mail：zhouwx@bmi.ac.cn