黃惠慧 林士云 余湘寧 黃斯斯 鄧家強 趙獻明

(廣西醫(yī)科大學附屬南寧市第一人民醫(yī)院心血管內科二病區(qū)，南寧市 530022，E-mail：794832106@qq.com)

論著·臨床研究

南寧市健康人群N末端B型利鈉肽原水平的影響因素及正常參考范圍的預測

黃惠慧 林士云 余湘寧 黃斯斯 鄧家強 趙獻明

(廣西醫(yī)科大學附屬南寧市第一人民醫(yī)院心血管內科二病區(qū)，南寧市 530022，E-mail：794832106@qq.com)

目的 探討南寧市城鄉(xiāng)健康人群血漿N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平及影響因素，并預測其正常參考范圍。方法 南寧市城鄉(xiāng)健康人群1087人，其中男性491人，女性596人，運用熒光免疫分析法檢測血漿NT-proBNP。采取經驗法估計NT-proBNP正常參考范圍，分析影響南寧市城鄉(xiāng)居民健康人群血漿NT-proBNP水平的因素。結果 性別、年齡及體重指數是健康人群NT-proBNP水平的影響因素(P<0.05)。年齡<75歲男性的NT-proBNP水平明顯低于女性(P<0.05)。年齡≥75歲時男女間NT-proBNP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。男性<45歲、45～<55歲、55～<65歲、65～<75歲的正常NT-proBNP水平參考范圍分別為7.7～86.6 ng/L、9.7～105.6 ng/L、11.7～127.2 ng/L、13.8～154.6 ng/L。女性<45歲、45～<55歲、55～<65歲、65～<75歲的正常NT-proBNP水平參考范圍分別為9.5～108.5 ng/L、11.7～131.6 ng/L、14.3～159.6 ng/L、17.1～192.8 ng/L。結論 影響南寧市健康人群NT-proBNP水平的主要因素是性別、年齡及體重指數，根據以上影響因素建立健康人群NT-proBNP水平的參考范圍有重要意義。

N末端B型利鈉肽原；健康人群；正常水平；影響因素；南寧市

B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)是利鈉肽家族重要成員之一，由心室肌細胞分泌，存在于血漿中。BNP發(fā)揮著舒張血管、增加尿鈉排泄、降低血容量及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統等生理性作用[1]。BNP在心血管系統疾病特別是心力衰竭的診治中具有著重要價值[2-5]。心室肌細胞將腦鈉肽前體進行降解生成等摩爾BNP及N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)[6]。NT-proBNP無生物學活性，相對于BNP具有半衰期更長、較穩(wěn)定及較敏感等特點[7-8]。歐洲心臟病協會推薦將NT-proBNP作為心泵功能衰竭的輔助診斷指標[2]。目前，國內針對健康人群的NT-proBNP的大樣本研究較少，尚未建立在大樣本臨床研究基礎上的NT-proBNP正常水平參考范圍。本研究檢測了南寧市城鄉(xiāng)居民NT-proBNP的水平，并探討影響健康人群NT-proBNP水平的因素，預測其正常參考范圍。

1 對象與方法

1.1 研究對象 從2014年4～8月來我院體檢的所有單位中，采用分層整群抽樣法，抽取南寧市10個機關單位以及10個市郊農場的體檢健康人員(均具有南寧戶口，并在南寧市居住30年以上)作為研究對象，共1 087人。其中男491人(45.2%)，年齡<45歲140人，45～<55歲78人，55～<65歲141人，65～<75歲86人，≥75歲46人；女596人(54.8%)，年齡<45歲167人，45～<55歲89人，55～<65歲190人，65～<75歲121人，≥75歲29人。男、女性研究對象的年齡構成比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選標準 無心血管系統疾病、呼吸系統疾病、糖尿病及腎臟病等病史；實驗室檢查血脂、血糖、肝功能均正常；心電圖提示正常竇性心電圖。心臟B超檢查收縮及舒張功能正常。血清肌酐<133 μmol/L；<55歲者估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)>60 ml/(min·1.73 m2)，≥55歲者eGFR>45 ml/(min·1.73 m2)。

1.3 方法 對所有研究對象進行體檢，測量收縮壓、舒張壓、身高、體重并計算體重指數(body mass index，BMI)。NT-proBNP水平的測定：研究對象空腹12 h以上，抽取清晨空腹靜脈全血5 ml，抗凝，3 000 r/min離心分離出血清，存放于-80℃的冰凍設備中，所有血液標本存放期限不超過3個月。檢測儀器為美國美艾利爾公司的NT-proBNP測定儀(型號：MAGCUMI 2000 Plus)及試劑盒(批號：07916021801)。運用熒光免疫分析法測定NT-proBNP水平。

1.4 統計學分析 運用SPSS 19.0軟件處理數據。正態(tài)分布數據比較采用t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(5百分位數，95百分位數)表示，比較采用Mann-WhitneyU檢驗。構成比比較采用χ2檢驗。Spearman相關分析進行相關性分析。采用逐步法多重線性回歸分析NT-proBNP水平獨立影響的因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 研究對象臨床特征及生化檢查結果 男性與女性的BMI、收縮壓、eGFR及甘油三酯、總膽固醇水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 研究對象臨床特征及生化檢查結果(x±s)

2.2 不同性別、年齡及BMI的健康人群血清NT-proBNP水平 在<45歲、45～<55歲、55～<65歲、65～<75歲年齡段，女性血漿NT-proBNP水平均高于男性(P均<0.05)，年齡≥75歲時男女間血漿NT-proBNP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同性別、年齡及BMI的健康人群血清NT-proBNP水平(ng/L)

注：*為第90百分位數。

2.3 NT-proBNP水平的分布及影響因素 本研究的NT-proBNP水平下限是20 ng/L。在NT-proBNP水平<20 ng/L的健康人群(785例)中，男性占57.3%(450/785)，女性占42.7%(335/785)。男性或女性的NT-proBNP水平呈偏態(tài)分布。 將各臨床因素分別與NT-proBNP水平行Spearman相關分析，結果顯示，性別(r=0.161，P<0.001)、年齡(r=0.376，P<0.001)、BMI(r=-0.138，P<0.001)、收縮壓(r=0.106，P=0.002)、eGFR(r=-0.344，P<0.001)及尿酸(r=-0.149，P<0.001)與NT-proBNP水平相關。其中年齡的影響最明顯?？刂颇挲g因素影響后進一步Spearman相關性分析示，僅BMI及性別與NT-proBNP水平有相關性(r=0.103，P=0.004；r=0.083，P=0.002)?？刂艬MI后性別與NT-proBNP水平仍具有相關性(P<0.05)。血脂中的總膽固醇、甘油三酯及高密度脂蛋白膽固醇與BMI存在明顯相關性(r=0.089，P=0.012；r=-0.084，P=0.015；r=0.107，P=0.002)；低密度脂蛋白與BMI無相關性(r=-0.100，P=0.798)?？刂艬MI水平后再進行相關分析，以上血脂指標與NT-proBNP水平不存在相關性，見表3。

表3 控制BMI前后NT-proBNP與血脂及性別的相關性分析

2.4 NT-proBNP水平獨立影響因素 首先將NT-proBNP水平轉換成自然對數，使其接近正態(tài)分布。再以性別、年齡、BMI、收縮壓、eGFR、尿酸、總膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白水平引入回歸模型，結果顯示，性別、年齡及BMI進入模型(模型R2=0.14)，為NT-proBNP水平的獨立影響因素(P<0.05)，見表4。

表4 InNT-proBNP水平影響因素的多重線性回歸分析

注：InNT-proBNP：經自然對數轉換后的NT-proBNP水平。

以上結果提示需根據年齡及性別建立NT-proBNP水平的參考范圍。根據NT-proBNP水平與心血管疾病的狀態(tài)成正相關，故確定上限正常的參考水平采用單側第95百分位數更符合臨床應用[9]。

為增加各年齡組內的樣本量，將研究對象按年齡段分成3組(<55歲組，55～<75歲組，≥75歲組)。同時將最高95百分位數作為上限參考水平。結果提示NT-proBNP水平的參考范圍：<55歲組健康男性<132 ng/L，女性<287 ng/L；55～<75歲組健康男性<180 ng/L，女性<341 ng/L；≥75歲組健康男性<472 ng/L，女性<404 ng/L。

因除性別、年齡外，BMI亦是NT-proBNP水平的獨立影響因素，故同時根據BMI分層(以BMI=24 kg/m2作為分界)統計NT-proBNP水平的分布情況。結果顯示，大部分相同性別、年齡組的健康人群中BMI≥24 kg/m2人群的NT-proBNP正常參考上限水平相對降低，見表2。因≥75歲組的樣本量少，為避免偏倚故未納入該人群統計。2.5 預測南寧市城鄉(xiāng)健康人群NT-proBNP水平的參考范圍 以年齡分組(<45歲、45～<55歲、55～<65歲、65～<75歲)及性別作為自變量，經自然對數轉換后的NT-proBNP水平視為預測因素作為因變量，建立回歸模型，回歸方程：InNT-proBNP=2.83+0.225×性別+0.192×年齡分組。再將InNT-proBNP轉換成為自然數[10]，預測不同年齡、性別城鄉(xiāng)健康人群的NT-proBNP水平的參考范圍。其中，≥75歲組健康人群的NT-proBNP水平趨勢與<75歲組健康人群的不同，故未進入預測模型。性別、年齡對南寧市城鄉(xiāng)健康人群NT-proBNP水平的預測結果提示，女性NT-proBNP水平高于男性，且年齡越大NT-proBNP水平越高，見表5。

表5 南寧市男女性不同年齡段城鄉(xiāng)健康人群NT-proBNP水平的預測正常水平參考范圍[中位數(5百分位數，95百分位數)，ng/L]

3 討 論

本文結果顯示，NT-proBNP水平的影響因素主要包括性別、年齡及BMI，與國內外其他地區(qū)人群的相關研究結果相似[9-11]。

本研究發(fā)現，年齡<75歲時，男性是NT-proBNP水平低于女性(P<0.05)，而年齡≥75歲時不同性別人群的NT-proBNP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，提示在高齡健康人群中性別與NT-proBNP水平的相關性可能較低[9-10]，這可能與隨著年齡的增加，雄性或雌性激素對NT-proBNP水平影響存在差異性有關[12]。但是，既往針對75歲以上健康人群的研究較少，仍需要針對高齡健康人群擴大樣本量進行深入研究。

本文結果顯示，NT-proBNP水平隨著年齡增大而升高，與國外的研究結果相似，其機制尚不明確，可能與隨著年齡增大人體腎功能變化、肌肉含量的減少，心臟的微觀結構和舒張功能改變有關[13]；也可能是不同年齡人群的NT-proBNP在合成、分泌或降解的各個環(huán)節(jié)都有變化，因此影響著NT-proBNP的水平。NT-proBNP與BNP的區(qū)別主要是前者通過腎臟清除，故NT-proBNP測定結果受到腎功能影響[14]。但高齡人群的生理性腎功能下降是否對NT-proBNP水平有影響尚未有報告。本研究中，研究對象的eGFR生理性下降或強度下降、血清肌酐正常，但結果顯示eGFR并不是NT-proBNP水平的獨立影響因素(P>0.05)。

體質肥胖者體心肌細胞釋放的BNP減少，BMI成為NT-proBNP的水平的獨立影響因素[15]。因此，建立健康人群NT-proBNP的參考水平時應根據BMI進行分層，但目前少有根據BMI進行分層對NT-proBNP水平分布的研究報道。本研究在性別、年齡的基礎上將健康人群按BMI分層進行對NT-proBNP水平進行統計，以BMI=24 kg/m2作為分界線能更精確地指導臨床醫(yī)生運用NT-proBNP水平，同時也為今后在健康人群中不同體質量NT-proBNP水平的研究奠定了基礎。

與國內研究[9，12]相比本研究樣本量大；研究對象年齡范圍的跨度較大，各個年齡段的人數相對均衡，可較客觀地反映健康人群的特征。本研究對象的入選條件更加嚴格，篩選條件除了常規(guī)的體檢及化驗外，增加了超聲心動圖、心電圖，以了解心臟的結構及功能，排除了潛在的NT-proBNP影響因素。本研究的設計能較客觀地代表南寧市城鄉(xiāng)健康人群NT-proBNP的分布特征。本研究根據性別、年齡及BMI分層，建立健康人群NT-proBNP水平的參考范圍，同時分析了相關影響因素，為臨床醫(yī)生判讀NT-proBNP水平提供了參考。

本研究亦存在局限性，人群樣本來自廣西南寧市城鎮(zhèn)居民，地域性因素對NT-proBNP水平分布的影響尚無法深入探討，正常水平的預測范圍亦不能代表其他地區(qū)實際情況。高齡(年齡≥75歲)健康人群納入例數較少，該人群NT-proBNP正常參考范圍可能存在偏倚。今后筆者將研究不同地區(qū)、肥胖及高齡健康人群NT-proBNP水平。

[1] Semenov AG,Seferian KR.Biochemistry of the human B-type natriuretic peptide precursor and molecular aspects of its processing[J].Clin Chim Acta,2011,412(11/12):850-860.

[2] 楊義明,張瑞霞,李 玢,等.老年慢性心衰患者N末端腦鈉肽前體和其它生化指標的檢測及意義[J].中國實驗診斷學,2012,16(1):74-76.

[3] 黃 蕾,鄭僑克,賈 芳,等.BNP與NT-proBNP在老年心力衰竭患者中的診斷價值和臨床意義[J].中國老年學雜志,2012,32(22):5 034-5 035.

[4] 汪隆海,張 平,陳啟松.定量檢測N末端腦鈉肽對心衰的診斷價值[J].國際檢驗醫(yī)學雜志,2009,30(1):23-25.

[5] 郭 瑋,吳 炯,張春燕,等.氨基末端B型利鈉肽在心功能分級中的應用[J].中國臨床醫(yī)學,2009,16(2):321-324.

[6] Fabbian F,De Giorgi A,Pala M,et al.Predictive value of admission N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and renal function in older people hospitalized for dyspnoea[J].Dis Markers,2013,35(6):735-740.

[7] 中華醫(yī)學會心血管病學分會,中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中國實用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志,2014,42(24):3-10.

[8] Robier C,Neubauer M,Binter G,et al.Extensive elevation of BNP but not NT-proBNP in a patient with advanced urothelial carcinoma in absence of cardiac failure and volume overload[J].Clin Chem Lab Med,2014,52(5):e99-e101.[9] 潘柏申,蔡乃繩,李 清,等.表面健康人群氨基末端B型利鈉肽參考范圍調查[J].中華檢驗醫(yī)學雜志,2006,29(1):23-26.

[10]Costello-Boerrigter LC,Boerrigter G,Redfield MM,et al.Amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide and B-type natriuretic peptide in the general community:determinants and detection of left ventricular dysfunction[J].J Am Coll Cardiol,2006,47(2):345-353.

[11]Fradley MG,Larson MG,Cheng S,et al.Reference limits for N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide in healthy individuals(from the Framingham Heart Study)[J].Am J Cardiol,2011,108(9):1 341-1 345.

[12]韋丙奇,楊躍進,張 健,等.無器質性心臟病者血漿N末端B型利鈉肽原濃度及其影響因素[J].中華心血管病雜志,2009,37(9):804-808.

[13]Yamashita T,Kohara K,Tabara Y,et al.Muscle mass,visceral fat,and plasma levels of B-type natriuretic peptide in healthy individuals(from the J-SHIPP Study)[J].Am J Cardiol,2014,114(4):635-640.

[14]Jafri L,Kashif W,Tai J,et al.B-type natriuretic peptide versus amino terminal pro-B type natriuretic peptide:selecting the optimal heart failure marker in patients with impaired kidney function[J].BMC Nephrol,2013,14(1):1-10.

[15]Christenson RH,Azzazy HM,Duh SH,et al.Impact of increased body mass index on accuracy of B-type natriuretic peptide(BNP) and N-terminal proBNP for diagnosis of decompensated heart failure and prediction of all-cause mortality[J].Clin Chem,2010,56(4):633-641.

Influencing factors and prediction of normal reference range of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in healthy population from Nanning

HUANGHui-hui,LINShi-yun,YUXiang-ning,HUANGSi-si,DENGJia-qiang,ZHAOXian-ming

(TheSecondDivision,DepartmentofCardiovascularMedicine,theFirstPeople′sHospitalofNanningAffiliatedtoGuangxiMedicalUniversity,Nanning530022,China)

Objective To explore the level and its influencing factors of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide(NT-proBNT) in healthy population from urban and rural areas in Nanning,and to predict the normal reference range of NT-proBNT level .Methods A total of 1 087 healthy individuals in urban and rural areas of Nanning were selected,including 491 males and 596 females.The plasma NT-proBNP was detected by fluorescence immunoassay.The normal reference range of NT-proBNP level was estimated by empirical method,and the factors that affected the level of NT-proBNP in the healthy population of urban and rural residents in Nanning were analyzed.Results Gender,age and body mass index were the influencing factors of NT-proBNP level in healthy population(P<0.05).For the individuals aged less than 75 years,the NT-proBNP level of the male was significantly lower than that of the female(P<0.05).There was no significant difference in the NT-proBNP level between the male and female aged 75 years or older than 75 years(P>0.05).The normal reference ranges of NT-proBNP level in the males aged<45 years,from 45 to <55 years,from 55 to <65 years and from 65 to <75 years were (7.7-86.6)ng/L,(9.7-105.6)ng/L,(11.7-127.2)ng/L and (13.8-154.6)ng/L respectively.The normal reference ranges of NT-proBNP level in the females aged<45 years,from 45 to <55 years,from 55 to <65 years and from 65 to <75 years were (9.5-108.5)ng/L,(11.7-131.6)ng/L,(14.3-159.6)ng/L and (17.1-192.8)ng/L respectively.Conclusion The main factors affecting the NT-proBNP level of healthy population in Nanning are gender,age and body mass index.These influencing factors are important for establishing the reference range of NT-proBNP level in healthy population. 【Key words】 N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,Healthy population,Normal level,Influencing factor,Nanning

黃惠慧(1980～)，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：冠心病介入診療。

R 541.6

A

0253-4304(2016)07-0956-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.07.18

2015-12-29

2016-03-13)