梁德嬌 梁列新 張法燦

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科， 南寧市 530021， E-mail：joyde_liang@163.com)

綜 述

自身免疫性肝炎的診療研究進(jìn)展

梁德嬌 梁列新 張法燦

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科， 南寧市 530021， E-mail：joyde_liang@163.com)

自身免疫性肝炎是一種免疫介導(dǎo)的慢性肝臟疾病，臨床上以女性多發(fā)、各年齡段均可發(fā)病、反復(fù)轉(zhuǎn)氨酶升高、自身抗體陽性、高丙種球蛋白血癥等為特點；典型病理學(xué)改變表現(xiàn)為界面性肝炎、匯管區(qū)和小葉內(nèi)淋巴漿細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞玫瑰花樣改變。在我國，隨著自身抗體檢測及肝組織穿刺活檢術(shù)的普及，該病的確診病例數(shù)不斷增多，但相關(guān)的研究報告較少。本文對自身免疫性肝炎的診斷及治療的研究進(jìn)展作一綜述。

自身免疫性肝炎；診斷；治療；綜述

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是一種原因未明、由免疫介導(dǎo)的慢性復(fù)發(fā)性肝炎，臨床上以女性多發(fā)、各年齡段均可發(fā)病、反復(fù)轉(zhuǎn)氨酶升高、自身抗體陽性、高丙種球蛋白血癥等為特點；組織學(xué)典型表現(xiàn)為界面性肝炎、匯管區(qū)和小葉內(nèi)淋巴漿細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞玫瑰花樣改變。由于AIH缺乏高度特異性的臨床特征、實驗室檢查及組織學(xué)特征，其診斷仍存在一定的難度[1]。目前，對糖皮質(zhì)激素單用或聯(lián)合硫唑嘌呤治療方案作為AIH標(biāo)準(zhǔn)治療方案已達(dá)成共識，越來越多的消化內(nèi)科醫(yī)師開始關(guān)注此治療方案對肝纖維化的進(jìn)展是否有影響，是否存在更有效的新治療方法來延緩、阻止甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的發(fā)展等問題。故本文對AIH的診斷及治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 臨床表現(xiàn)

AIH可發(fā)生于所有年齡段和種族人群，常呈長期慢性發(fā)展過程，但有文獻(xiàn)報告約25%的AIH呈急性發(fā)作，甚至有少部分以爆發(fā)性肝炎起病[2]。急性起病者癥狀與急性肝炎相似，常伴有黃疸，消化道癥狀明顯。約有60%以急性爆發(fā)性肝炎起病的AIH患者需要肝移植，而且死亡率高達(dá)20%[3]。AIH的臨床癥狀缺乏特異性，輕者無癥狀，部分患者有乏力、食欲減退、腹痛、皮疹、關(guān)節(jié)痛、體重減輕等表現(xiàn)，出現(xiàn)黃疸常提示病情較重；女性患者可出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，甚至閉經(jīng)[4]。AIH常合并其他自身免疫性疾病，如糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎、甲狀腺炎、干燥綜合征等，而合并其他自身免疫性疾病也可作為其診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[5]。最新一項研究顯示，AIH是導(dǎo)致女性不良妊娠的一個危險因素，其可以導(dǎo)致妊娠期糖尿病、早產(chǎn)、低體重兒發(fā)生率增高，故高質(zhì)量的產(chǎn)前及產(chǎn)后護(hù)理對AIH產(chǎn)婦尤為重要[6]。研究顯示，約28.3%的AIH患者在初診時已存在肝硬化， AIH患者10年內(nèi)發(fā)生肝癌的累計風(fēng)險率為0.7%[7]。

2 實驗室檢查

2.1 肝功能、IgG及血沉 AIH患者的血清AST、ALT水平常升高，堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平正?；蜉p度升高，伴或不伴有高膽紅素血癥。由于患者病情存在波動，以上指標(biāo)水平變化可能較大，甚至在病程中可自行恢復(fù)正常，因此，對于AIH以上指標(biāo)沒有固定的診斷閾值，而且轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平并不能反映疾病的嚴(yán)重程度。IgG開高及高丙種球蛋白血癥是AIH的特征性改變，IgM正?；蜉p度升高，治療后可恢復(fù)，IgA正?；蛳陆?，補體C4常降低，故患者就診時應(yīng)常規(guī)檢測上述指標(biāo)。血清IgG、γ-球蛋白及轉(zhuǎn)氨酶正常已成為AIH生化學(xué)轉(zhuǎn)歸的標(biāo)準(zhǔn)[8]。目前關(guān)于血沉與AIH之間關(guān)系的研究報告較少。有文獻(xiàn)報告，血沉對判斷自身免疫性疾病病情活動程度具有重要參考價值[9]，對AIH的診斷及病情評估亦有一定價值[10]。因此，臨床上若發(fā)現(xiàn)肝功能反復(fù)異常并伴有血沉增高者，需警惕患AIH的可能。

2.2 自身抗體檢查 血液循環(huán)中的自身抗體是診斷AIH及進(jìn)一步分型的重要依據(jù)。依據(jù)自身抗體譜把AIH分為兩型?？购丝贵w(antinuclear antibody，ANA)、抗平滑肌抗體(anti-smooth muscle antibody，SMA)陽性為AIH-1特征，有時也可見抗肝細(xì)胞膜抗體或核周型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體陽性；抗肝-腎微粒體1型(liver-kidney microsome type 1，LKM-1)抗體或抗肝細(xì)胞胞質(zhì) Ⅰ 型抗體陽性為AIH-2特征[8]。成人自身抗體滴度≥1 ∶40即為陽性，兒童血清ANA滴度≥1 ∶20，或抗LKM-1抗體滴度≥1 ∶10即有臨床意義[8]。自身抗體滴度越高對AIH診斷價值越高，但低滴度并不能排除AIH，故重復(fù)檢測對提高AIH診斷率是必要的。自身抗體滴度與病程、預(yù)后、病情進(jìn)展、疾病活動及疾病嚴(yán)重程度沒有相關(guān)性；大多數(shù)AIH-1患者經(jīng)免疫抑制治療后病情緩解，血清ANA、SMA滴度也隨之下降，甚至轉(zhuǎn)陰，但抗體水平不能預(yù)測疾病預(yù)后[11]。

美國肝病研究會推薦，對懷疑AIH的患者應(yīng)常規(guī)檢查ANA、SMA、LKM-1和抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody，AMA)，如上述檢查結(jié)果為陰性，則應(yīng)行其他血清學(xué)檢查，如激動蛋白抗體、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體、抗肝細(xì)胞胞質(zhì)Ⅰ型抗體、抗肝-腎微粒體Ⅲ型(liver kidney microsome type 3，LKM-3)抗體、核周型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體等[12-13]。盡管AMA為原發(fā)性膽汁性肝硬化標(biāo)志性抗體，但在少數(shù)不典型的AIH患者中亦能檢測出，但其滴度常較低。

3 影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查對AIH的診斷意義不大，但在鑒別診斷及初步排除肝硬化方面具有一定價值，尤其是排除浸潤性疾病、膽道疾病及急性布-加綜合征。而在治療過程中定期的影像學(xué)檢查是必要的。因為盡管接受了常規(guī)治療，但仍有少數(shù)AIH患者存在組織學(xué)進(jìn)展，而脾臟大小的變化伴有血小板減少是提示靜脈曲張的重要依據(jù)。 超聲檢查常作為肝病患者首選檢查手段。近年來興起的新型彈性超聲技術(shù)，如瞬時彈性成像技術(shù)、超聲彈性成像，對肝臟纖維化、脂肪化的檢測更加精確，同時還可對纖維化進(jìn)行分級，適用于各種慢性肝病包括病毒性肝炎、酒精性肝炎及AIH等所導(dǎo)致的肝纖維化、肝硬化、肝脂肪化的檢查[14]。AIH合并膽道病變時，應(yīng)常規(guī)行磁共振膽道造影檢查。進(jìn)展至肝硬化的AIH患者由于肝組織扭曲變形，常有二級膽道改變，此時的影像學(xué)改變與硬化性膽管炎很相似，進(jìn)行鑒別診斷時需慎重[15]。

4 組織病理檢查

肝臟活體組織病理檢測對AIH的診斷、治療和預(yù)后判斷均有重要價值。研究表明，肝活檢對診斷AIH是必需的，且可排除其他肝臟疾病，特別是病毒性、血管性、脂肪性、酒精性肝炎以及淋巴瘤或腺癌浸潤，證實潛在的銅肝，同時評估肝纖維化程度[16]。國際肝炎小組(International Autoimmune Hepatitis Group，IAIHG)強烈推薦在診斷AIH前應(yīng)行肝穿刺活檢[17]。許多學(xué)者亦指出，對懷疑AIH的患者均應(yīng)行肝穿刺活檢以協(xié)助診斷，包括急性起病患者或重型肝炎甚至爆發(fā)型重型肝炎患者[11，18-19]。

AIH的3個典型改變?yōu)榻缑嫘愿窝?、匯管區(qū)淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞浸潤并向小葉內(nèi)延伸以及肝細(xì)胞玫瑰花樣改變。而其非特征性改變?yōu)槁愿窝装橛辛馨图?xì)胞浸潤，此時組織學(xué)改變常不典型，易與其他慢性肝炎混淆[20-21]。這些典型的病理改變并非只見于AIH，也常見于其他慢性炎癥性肝病，對AIH診斷沒有特異性[11]。因此，對具有典型血清生化學(xué)改變、特異性自身抗體檢測結(jié)果陽性，且有相應(yīng)臨床癥狀的患者，肝臟穿刺活檢并非是必需的[22]。最新研究顯示，免疫抑制治療前的肝組織活檢結(jié)果可預(yù)測治療效果；而在停止免疫抑制劑治療前行肝組織活檢確認(rèn)組織學(xué)緩解，可明顯降低AIH復(fù)發(fā)率，延長患者壽命[16]。有研究證實生化學(xué)改善常常比組織學(xué)改善早3～8個月[23]。因此，對在停藥前不能再次行肝穿刺活檢了解肝臟情況的患者，至少應(yīng)在獲得完全生化學(xué)緩解后繼續(xù)治療3～8個月。

5 評分系統(tǒng)

1992年國際消化病大會擬定的AIH評分系統(tǒng)具有很高的敏感性，但因復(fù)雜的混雜因素存在，不能準(zhǔn)確與酒精、病毒和藥物性肝炎鑒別，IAIHG遂于1999年修訂了評分系統(tǒng)，提高了AIH的診斷精確性[24]。但該評分系統(tǒng)由于過于復(fù)雜，多用于科研，難以在臨床實踐中全面推廣。2008年IAIHG提出了AIH簡化評分系統(tǒng)，并對簡化評分系統(tǒng)進(jìn)行驗證，結(jié)果顯示原修訂標(biāo)準(zhǔn)較簡化診斷標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度更高(100%比95%)，但特異度低于簡化診斷標(biāo)準(zhǔn)(73%比90%)，預(yù)測性也較簡化診斷標(biāo)準(zhǔn)略差(82%比92%)[19]。Miyake等[25]的研究結(jié)果顯示，該評分系統(tǒng)診斷AIH的靈敏度和特異性均較高，分別為85%和99%。國內(nèi)的有關(guān)研究也得到了類似的結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)該簡化評分系統(tǒng)對于乙肝合并AIH的患者亦有效[26]。

評分系統(tǒng)對重疊綜合征，包括自身免疫性肝炎-原發(fā)性膽汁性肝硬化重疊綜合征、自身免疫性肝炎-原發(fā)性硬化性膽管炎重疊綜合征及藥物誘導(dǎo)的AIH的診斷仍存在許多不確定性。Yeoman等[27]的研究表明，在未排除重疊綜合征前，評分系統(tǒng)診斷AIH的靈敏度僅為90%，排除重疊綜合征后的靈敏度則提高到95%。而IAIHG在2011年就重疊綜合征診斷爭議問題提出聲明，稱評分系統(tǒng)適用于診斷AIH，但用來明確定義“重疊”這一亞組患者是不恰當(dāng)?shù)腫28]。

6 治 療

6.1 治療指征 目前，免疫抑制治療AIH的絕對適應(yīng)證為：(1)血清轉(zhuǎn)氨酶>10倍正常上限；(2)轉(zhuǎn)氨酶>5倍正常上限，且IgG大于正常值2倍；(3)組織學(xué)檢查顯示橋接壞死或多小葉壞死。未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)的患者也需接受相應(yīng)治療，但應(yīng)結(jié)合患者實際情況全面評價后再行個體化治療[12，29]。而在臨床上AIH患者無論炎癥反應(yīng)輕重均應(yīng)接受免疫抑制治療[22]。

6.2 治療目標(biāo) 治療的總體目標(biāo)是抑制肝臟的炎癥反應(yīng)，延緩甚至阻止肝臟纖維化和肝衰竭，且停藥后能長期維持緩解狀態(tài)。長期以來，一些血清生化學(xué)指標(biāo)(ALT、AST、丙種球蛋白和IgG)被視為評估治療效果和預(yù)后的可靠標(biāo)準(zhǔn)。以往也曾以轉(zhuǎn)氨酶≤2倍正常上限作為治療終點，但其后發(fā)現(xiàn)這類患者停藥后復(fù)發(fā)率很高[30-31]。目前，以生化學(xué)指標(biāo)完全正常作為治療終點的觀點已被廣泛接受[17-18]。但最新研究表明，僅生化學(xué)完全緩解不能作為停藥的標(biāo)準(zhǔn)，停藥前最好復(fù)查肝穿刺組織活檢，在確定達(dá)到組織學(xué)緩解后再考慮停藥；即使生化學(xué)完全正常，仍可能存在持續(xù)的肝炎活動[22]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，組織學(xué)緩解滯后于生化學(xué)緩解，且在經(jīng)硫唑嘌呤聯(lián)合甲潑尼龍治療2年后達(dá)到組織學(xué)緩解的AIH患者僅為60%[22]；亦有學(xué)者提出，在經(jīng)免疫抑制劑治療的AIH患者中，80%～90%可獲得生化學(xué)和臨床緩解，且其預(yù)期壽命與健康正常人無明顯差異[32]。目前認(rèn)為，經(jīng)治療達(dá)到完全生化學(xué)緩解的AIH患者，應(yīng)延長治療至少3～8個月，而對于療程滿2年者，可明顯提高撤藥后長期緩解率；如條件允許，則應(yīng)在停藥前復(fù)查肝臟組織活檢以評估肝臟情況[22]。

6.3 治療藥物 單獨使用高劑量糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤是誘導(dǎo)AIH緩解的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[8]。糖皮質(zhì)激素能快速緩解AIH患者臨床癥狀、降低血清轉(zhuǎn)氨酶和IgG，而硫唑嘌呤需要6～8周才能達(dá)到較好的免疫抑制效果。美國肝病研究會建議，單藥治療方案以60 mg/d強的松為起始量，聯(lián)合硫唑嘌呤后潑尼松量可降至30 mg/d[17，29]。對于高度懷疑AIH的患者，可先給予潑尼松單藥治療，如反應(yīng)好則支持AIH診斷，再加硫唑嘌呤聯(lián)合治療；如治療無效則考慮其他診斷[33]。而在未確診的情況下，使用糖皮質(zhì)激素治療有效也是AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[24]。長期使用糖皮質(zhì)激素可引起副作用。近年來有關(guān)激素替代藥物的研究顯示，布地奈德具有90%的肝臟首過效應(yīng)，對AIH患者具有很好的治療效果，且副作用少，但不宜用于肝硬化或門脈高壓患者，其原因為在肝硬化門脈側(cè)支開放時，布地奈德可通過側(cè)支循環(huán)直接進(jìn)入體循環(huán)而失去首過效應(yīng)優(yōu)勢，且其還可能有引起門脈栓塞的風(fēng)險[34-35]。維持治療可單用潑尼松或硫唑嘌呤，也可給予潑尼松或布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤維持，潑尼松最低劑量可降至5 mg/d，布地奈德可降至3 mg/d[17]。

6.4 治療失敗 一般情況下，AIH患者對標(biāo)準(zhǔn)治療方案反應(yīng)良好，大部分患者可達(dá)到緩解，但仍有約20%的患者不能達(dá)到緩解，而常規(guī)治療過程中出現(xiàn)臨床癥狀、血液生化學(xué)指標(biāo)或組織學(xué)惡化，即為治療失敗。美國肝病研究會建議對于治療失敗的患者，必須給予大劑量潑尼松(60 mg/d)單獨治療，或潑尼松(30 mg/d)聯(lián)合硫唑嘌呤(150 mg/d)治療，之后可考慮予環(huán)孢素、他克莫司或嗎替麥考酚酯等二線藥物治療[17，29]。最新研究顯示，某些生物制劑如抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗、英夫利昔單抗等，可能對常規(guī)治療失敗或不能達(dá)到緩解的AIH患者有效[36-38]，但其效果目前尚無定論。亦有學(xué)者發(fā)現(xiàn)嗎替麥考酚酯對AIH患者，包括已發(fā)展至肝硬化的患者，是一種有效且安全的二線藥物[39]；Zachou等[40]提出嗎替麥考酚酯治療初始AIH患者可獲得與潑尼松龍類似的治療效果，其聯(lián)合潑尼松龍治療是安全有效的，可作為一線治療。但目前對于嗎替麥考酚酯治療AIH的療效仍缺乏大規(guī)模的臨床研究證實，故其僅能作為對硫唑嘌呤不耐受患者的二線治療。

6.5 肝臟移植 肝移植是所有肝病最終極治療方式，但是極少數(shù)AIH患者需行肝移植。在美國和歐洲，因AIH行肝移植的患者人數(shù)約占肝移植患者總?cè)藬?shù)的4%[41]。行肝移植的AIH患者的適應(yīng)證為急性肝衰竭、失代償期肝硬化且終末期肝病模型評分≥15分。肝移植后數(shù)月或數(shù)年AIH均有可能復(fù)發(fā)[5]，移植后復(fù)發(fā)的治療方案與移植前大致相同。

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梁德嬌(1989～)，女，在讀碩士研究生，住院醫(yī)師，研究方向：消化內(nèi)科。

張法燦(1958～)，男，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：消化內(nèi)科，E-mail：zhangfacan@126.com。

R 575.1

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0253-4304(2016)07-0987-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.07.27

2016-01-11

2016-04-08)