古力

屠呦呦獲得2015年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎后，人們對青蒿素產(chǎn)生了濃厚興趣，其中一些看法很有市場。例如，有人認為青蒿素是中藥，因此，屠呦呦獲獎證明了中醫(yī)藥的勝利；還有人認為青蒿素是中國發(fā)現(xiàn)的，靠青蒿素的生產(chǎn)可以不僅為中國贏得名聲，也能獲取巨大的經(jīng)濟利益，等等。

這些想法是好的，但卻有些想當然。因此，需要從科學事實和證據(jù)來解釋關于青蒿素的一些疑問。

青蒿素藥物是西藥不是中藥

青蒿素是從植物青蒿（又稱臭蒿和苦蒿，屬菊科一年生草本植物）提取的化學物質(zhì)，是由15個碳原子、22個氫原子和5個氧原子組成的化合物（分子式為C15H22O5）。它是一個倍半萜類化合物，含有過氧基團的倍半萜內(nèi)酯結構，而且，這個藥物的分子中不含氮。

現(xiàn)在國際上認定使用的青蒿素藥物主要是世界衛(wèi)生組織推薦和認證使用的蒿甲醚A+B和青蒿琥酯兩種復方成藥，世界衛(wèi)生組織每年撥款采購這兩種藥作為在瘧疾重災區(qū)，如非洲進行青蒿素綜合療法（青蒿素復方聯(lián)合療程，ACTs）的藥物。無論是蒿甲醚A+B，還是青蒿琥酯，在藥物的性質(zhì)和使用說明上都注明，它們屬于化學藥品和生物制品（藥）類。

一般而言，藥物分為原料藥、化學藥、生物制藥等幾大類，中國的中藥很多都是原料藥，在中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結構中約占60%的比例?；瘜W藥則分化學合成藥和天然化學藥。

化學合成藥又分為無機合成藥和有機合成藥。無機合成藥即無機化合物（極個別為元素），如用于治療胃及十二指腸潰瘍的氫氧化鋁、三硅酸鎂等；有機合成藥主要是由基本有機化工原料經(jīng)一系列有機化學反應而制得的藥物，如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等。

天然化學藥按其來源可分為生物化學藥與植物化學藥兩大類?？股匾话阆涤晌⑸锇l(fā)酵制得，屬于生物化學藥的范疇。近年出現(xiàn)的多種半合成抗生素，則是生物合成和化學合成相結合的產(chǎn)品。植物化學藥則是從植物中提取

的化學物質(zhì)制成的藥物，蒿甲醚A+B和青蒿琥酯就是植物化學藥。

生物制劑主要是疫苗和從動植物提取物產(chǎn)生的制劑等，藥品的活性成分是化學合成藥物，和它相對應的是中藥制劑。

從蒿甲醚的藥理作用也可以看出，它是一類植物化學藥。蒿甲醚為青蒿素的衍生物，抗瘧活性比青蒿素大6倍，對瘧原蟲紅細胞內(nèi)期有強大且快速的殺滅作用。作為青蒿素的衍生物，蒿甲醚主要是干擾瘧原蟲的表膜-線粒體功能，通過影響瘧原蟲紅細胞內(nèi)期的超微結構，使其膜系結構發(fā)生變化。這種對瘧原蟲“食物泡”膜的作用會阻斷瘧原蟲的營養(yǎng)攝取，當瘧原蟲損失大量胞漿和營養(yǎng)物質(zhì)而又得不到補充時，就會很快死亡。

青蒿琥酯則是青蒿素的水溶性衍生物，其抗瘧作用及作用機制與青蒿素相同，主要用于腦型瘧疾、黃疸型瘧疾及各種危重瘧疾的搶救，也用于間日瘧及耐氯喹腦型瘧疾（惡性瘧）的治療。青蒿琥酯能克服青蒿素治療劑量大，復發(fā)率高，水、油溶劑的溶解度小和制劑困難等缺點，可殺滅瘧原蟲的紅細胞內(nèi)期的裂殖體，具有速效、高效、低毒等特點。

所以，青蒿素的成品藥是植物化學藥，而非中藥。

青蒿素為何沒有申請專利？

對于青蒿素的一個普遍評價是，中國當時沒有申請專利，錯失了依靠知識產(chǎn)權獲得巨大經(jīng)濟效益的機會。原因在于，對青蒿素的研究最初是出于軍事目的，同時當時的研究人員也不熟悉國際知識產(chǎn)權規(guī)則，研制成功后沒有申請專利。

青蒿素沒有申請專利是事實，但是其中的原因在很大程度上是因為歷史和認識的局限，才產(chǎn)生了行為上的局限。

從歷史角度看，中國人的專利意識在20世紀70年代幾乎為零。屠呦呦于1971年發(fā)現(xiàn)青蒿素，并證明其治療瘧疾特別有效，但那時中國人并沒有什么專利意識。為了配合越戰(zhàn)使用，研發(fā)出來的青蒿素藥物除了在國內(nèi)使用，幾乎是無償用于支援越南和東南亞國家。而中國首部《專利法》直到10多年后的1984年，才正式頒布。

由于沒有專利意識和專利制度，從20世紀70年代開始，中國研究人員在學術刊物上全面公開了青蒿素的資料和秘密，大眾媒體也全面報道了青蒿素的全部情況。例如，1977年研究人員在《科學通報》上以“青蒿素結構研究協(xié)作組”的名義介紹了青蒿素的化學結構。青蒿素的結構測定工作在1976年結束，1979年5月出版的《化學學報》發(fā)表了研究人員的論文“青蒿素的結構和反應”。

中國科學院上海有機化學研究所的周維善研究小組經(jīng)過5年的潛心研究，于1984年初實現(xiàn)了青蒿素的全合成，合成的青蒿素與天然青蒿素完全一致。隨后，研究論文《青蒿素及其一類物結構和合成的研究》發(fā)表在1984年第42期的《化學學報》上。

大眾或新聞媒體也不甘落后，陸續(xù)發(fā)表了青蒿素的發(fā)明過程和結果。1978年6月17日，《光明日報》在頭版頭條報道了青蒿素研制成功的重大消息，并稱“這是我國醫(yī)藥衛(wèi)生科技人員走中西醫(yī)結合道路，發(fā)掘祖國醫(yī)藥學寶庫所取得的一項重大科研成果，也是繼國際上治療瘧疾的王牌藥物——氯喹后的一個新的突破”。

1978年6月18日，《光明日報》又刊發(fā)長篇文章——《深入寶庫采明珠——記抗瘧新藥“青蒿素”的研制歷程》，對青蒿素的研制過程進行了全面解讀。這篇通訊將中國中醫(yī)科學研究院中藥研究所1977年出于保密的需要刻意隱瞞的青蒿素研究單位和青蒿素藥用途徑等信息曝光。當然，新聞媒體中并非僅僅是《光明日報》披露了青蒿素的全部秘密，其他媒體也公布了青蒿素的所有信息。

由于各國申請專利的基本前提都是發(fā)明和創(chuàng)新，即新穎性，全面公開青蒿素的所有信息后，也就失去了在國內(nèi)外申請專利的可能。

然而，事實上是，由于沒有專利意識，也沒有專利法，中國并沒有申請專利，青蒿素的

所謂本該申請專利之說其實只是一種猜測。而且，當時中國與世界的專利保護應當是互惠和互通有無。中國當時沒有專利法，既無法在國內(nèi)對青蒿素實施專利保護，在國外也沒有申請專利保護的途徑。這個問題是一張紙的兩面，中國不以立法的形式為國外技術發(fā)明提供專利保護，其他國家也不會為中國技術發(fā)明提供專利保護。

所以，青蒿素未申請專利是歷史和意識局限的必然，當然也是一種遺憾。

青蒿素藥物在全球的份額為何極少？

一項統(tǒng)計表明，中國以青蒿素為原料的成品藥在全球市場上的份額只有3%左右，完全不符合一個發(fā)現(xiàn)并提取了青蒿素的國家的身份和地位。這又是什么原因造成的呢？

原因在于，青蒿素成品藥需要在國際市場上獲得質(zhì)量和安全性的認證和認可。盡管中國目前一些藥企能生產(chǎn)效果很好的青蒿素藥品，但很少能獲得世界衛(wèi)生組織和西方國家對現(xiàn)代藥物的質(zhì)量認證，因而中國生產(chǎn)的青蒿素藥品很難進入國際市場。

世界衛(wèi)生組織于2001年開始啟動藥品預認證（PQ）項目，主要針對艾滋病、結核病和瘧疾三大世界流行疾病的藥物，目的是通過對申請藥企及產(chǎn)品的審核，確保國際基金采購藥品的高質(zhì)量、安全性和有效性。藥品預認證是以歐盟和美國的藥品質(zhì)量標準為基礎并在實施過程中不斷提高，到如今世界衛(wèi)生組織藥品預認證的水平已基本達到歐盟標準，對GMP（生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）和GCP（生物等效性試驗）的要求較中國現(xiàn)行標準更高。由此，許多中國藥企被排除在國際市場之外。

由于這種限制，中國只能轉(zhuǎn)而求其次，靠賣原材料——青蒿素來擠進國際市場，分得一小杯羹。從2004年起，世界衛(wèi)生組織每年撥出2億美元資助瘧疾重災區(qū)政府?？畈少忀锛酌袮+B和青蒿琥酯兩種復方成藥，實施青蒿素綜合療法（青蒿素復方聯(lián)合療程，ACTs），同時需要瘧疾受害國（主要是非洲國家）政府認可。

這種雙重認可的核心標準便是藥品預認證，率先獲得青蒿素類藥物雙重（世界衛(wèi)生組織和進口國政府）認可的是瑞士諾華和法國賽諾菲制藥公司。中國藥企實行的是本國的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP），而非國際認可的質(zhì)量認證標準，因而難以拿到成品藥進入國際市場的許可證。無奈之下，中國企業(yè)做了兩件不得已的事。一是“借殼上市”。諾華和賽諾菲本身并無研制蒿甲醚A+B和青蒿琥酯復方成藥的能力，但中國能生產(chǎn)蒿甲醚A+B和青蒿琥酯的藥企，如華立和復星兩家國內(nèi)公司主動提供技術，以換取自己的產(chǎn)品能通過對方的準入證進入國際市場，同時也換取對方對自己青蒿素原料的優(yōu)先采購權。

二是急于依靠青蒿素進入國際市場的國內(nèi)藥企將大量青蒿素原料銷售給諾華和賽諾菲，中國供應的原料曾占了這兩家國際制藥巨頭青蒿素原料來源的90%。所以，中國的青蒿素產(chǎn)業(yè)實際上是在為國際制藥巨頭打工，后者獲得的利潤是中國的10多倍。即便價格最高時期青蒿素高達800萬元/噸，但青蒿素衍生物制成的成品藥如青蒿素琥酯、雙氫青蒿素、蒿乙醚、蒿甲醚均達1.3億元/噸，兩者的差距為16倍多。

中國的青蒿素藥品和原材料“借殼上市”的結果不是雙贏，而是獲得蠅頭小利，有國際許可證的外國企業(yè)獲得的是90%以上的利益。例如，中國軍事醫(yī)學科學院擁有復方藥物蒿甲醚-本芴醇的專利，諾華制藥公司1994年向軍事醫(yī)學科學院合作伙伴、現(xiàn)昆藥集團采購原料藥，并支付每年該藥海外銷售收入的4%給軍事醫(yī)學科學院。這顯然是因為國內(nèi)企業(yè)沒有進入國際市場的許可證造成的。

怎樣才能獲得國際認證？

要獲得世界衛(wèi)生組織的藥品預認證，必須符合國際上公認的藥品生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量審定的一些標準，例如ICHQ7A體系和21世紀藥品cGMP（也稱為國際GMP規(guī)范）。

以ICHQ7A體系為例，為了對藥品的研

制、開發(fā)、生產(chǎn)、銷售、進口等進行國際統(tǒng)一標準的審批，形成國際通用的藥品注冊制度，1990年由美國、日本和歐盟三方的政府藥品管理部門和制藥行業(yè)發(fā)起了人用藥物注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH），通過的ICH文件分為質(zhì)量、安全性、有效性和綜合學科4類。其中，質(zhì)量技術要求以Q開頭，分別以1～7代表藥品的穩(wěn)定性、方法學、雜質(zhì)、藥典、生物技術產(chǎn)品質(zhì)量、標準規(guī)格和GMP，再以abcd代表小項，Q7a（原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范指南）就代表GMP方面唯一的一項——藥物活性成分（通常指原料藥）的GMP。

ICHQ7A體系與中國的GMP有很多不同，如ICHQ7A要求產(chǎn)品質(zhì)量評審，但中國GMP只在第83條提出自檢要求；ICHQ7A有關驗證工作一共有28項，但中國GMP驗證一章只有4項要求。

此外，ICH文件中的“藥物警戒計劃指南”也成為歐、美、日藥品風險管理的基礎性文件。ICH的藥物警戒計劃指南主要內(nèi)容是要求藥品上市時需呈交安全性說明和藥物警戒計劃，并就這些藥品風險控制方法進行說明。適用范圍為新化學實體、生物制品、疫苗、已上市藥物的明顯變更（如新劑型、新的給藥途徑、新的生物制品生產(chǎn)過程）以及擬增加新適用人群、適應證的上市藥物，或出現(xiàn)新的嚴重安全性擔憂的藥品。

ICH的藥物警戒計劃致力于藥物安全保障，要求上市藥品必須建立風險管理體系。安全性說明是對已證實的藥物風險、重要潛在風險和重要的缺失信息進行概述，也可以反映該藥物潛在的風險人群和明顯的安全性問題，有助于今后進一步研究，并有助于管理機構確認特殊數(shù)據(jù)收集的必要性，便于構建藥物警戒計劃。安全性說明主要包括非臨床及臨床安全性說明兩部分。

非臨床安全性說明的內(nèi)容有：毒理研究（重復給藥毒性、生殖/發(fā)育毒性、腎毒性、肝毒性、遺傳毒性和致癌性），一般藥理（心血管包括QT間期延長、神經(jīng)系統(tǒng)等），藥物相互作用，其他毒性相關信息或數(shù)據(jù)等。

臨床安全性說明內(nèi)容有：人體安全性數(shù)據(jù)收集的局限性，藥物上市前的未研究人群（如兒童、老齡人群、孕婦或哺乳期婦女、患有相關疾病者等），不良事件（AEs）或不良反應（ADRs），已證實和潛在的相互作用，如“食物-藥物”和“藥物-藥物”相互作用，流行病學數(shù)據(jù)，藥理類別作用等。

藥物警戒計劃是基于安全性說明的進一步藥品風險控制行為，主要內(nèi)容包括，已發(fā)生的安全性問題概述；日常藥物警戒措施，如怎樣保證所有反映到企業(yè)的可疑不良反應信息的系統(tǒng)和過程，能以一個容易得到的方式來進行收集和比較；怎樣加快不良反應報告和定期修訂安全性報告；持續(xù)監(jiān)測上市藥物的安全性，包括信號檢測、問題評價、標簽修訂以及和管理機構溝通方式；當?shù)胤ㄒ?guī)的其他要求等。此外，還有安全性問題行動計劃，如怎樣發(fā)現(xiàn)安全性問題，行動對象，行動的理由，行動的具體方式和結果評價方式等。

ICH中以美國、日本和歐盟為首的17個國家的制藥工業(yè)產(chǎn)值占了全世界的80%，研發(fā)經(jīng)費占了全世界的90%，并集中了國際上最先進的藥品研發(fā)和評審技術和經(jīng)驗，它所制定的Q7A代表了當今世界的最先進水平。中國要想使自己的不止是青蒿素藥品進入國際市場，就需要按國際規(guī)則來辦事，通過ICHQ7A的標準，拿到成品藥進入國際市場的藥品預認證（PQ），而不是只求坐穩(wěn)青蒿素原料供應商的交椅。

在這方面，中國已經(jīng)前有“虎”，后有“狼”。前者如諾華和賽諾菲，已經(jīng)占領了大部分國際市場，后者是印度的青蒿素仿制藥，有一些已獲得了世界衛(wèi)生組織的藥品預認證。2010年后，國際市場上青蒿素藥品采購的主流中標廠商均來自印度，連諾華的市場份額也受到擠壓，現(xiàn)在下降到不足30%，中國的份額只有3%（中國目前只有一家企業(yè)通過PQ認證）。中國再不尋求獲得國際認可的藥品預認證，就會在青蒿素產(chǎn)業(yè)中長期或永遠邊緣化，這是發(fā)現(xiàn)和提取了青蒿素并獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的國家不應出現(xiàn)的事情。

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