黃　爽

浙江省腫瘤醫(yī)院放療科，浙江杭州310022

鼻咽癌放療后內(nèi)分泌功能損傷的研究進(jìn)展

黃爽

浙江省腫瘤醫(yī)院放療科，浙江杭州310022

鼻咽癌根治性放療容易造成垂體-甲狀腺的放射損傷，其損傷的程度與不同內(nèi)分泌軸的固有敏感性、放療劑量、年齡、時(shí)間等密切相關(guān)。放療早期出現(xiàn)的內(nèi)分泌損傷主要是亞臨床的激素水平變化，而晚期損傷多為不可逆的腺體纖維化、功能減退等。調(diào)強(qiáng)放療的應(yīng)用能更好的保護(hù)內(nèi)分泌腺體。

鼻咽癌；放射治療；垂體；甲狀腺；功能損傷

［Abstract］The high radical doses assigned to nasopharyngeal carcinoma patients can easily induce endocrine dysfunction like pituitary and thyroid.The degree of damage is closely related to the inherent sensitivity of endocrine axis，the radiation doses，ages and survival time.In early phase after radiotherapy，subclinical changes of hormone levels were the main presentation.The late stage injuries were irreversible fibrosis and hypofunction of glands.The application of intensity-modulated radiotherapy can preserve the glands better.

［Key words］Nasopharyngeal carcinoma；Radiotherapy；Pituitary；Thyroid；Dysfunction

鼻咽癌是中國(guó)東南沿海常見(jiàn)惡性腫瘤，放射治療是其主要治療手段。常規(guī)放療時(shí)代，鼻咽癌5年生存率為50%～70%［1］。調(diào)強(qiáng)放療使鼻咽癌的5年生存率提高至80%以上［2］，隨著生存的提高，生活質(zhì)量也受到越多的關(guān)注。調(diào)強(qiáng)放療應(yīng)用后口干、顳葉損傷等不良反應(yīng)得到很大改善［3］，但內(nèi)分泌腺體損傷引起的功能減退相對(duì)隱襲，癥狀易被并發(fā)癥掩蓋，沒(méi)有引起足夠重視。該文對(duì)鼻咽癌放療誘導(dǎo)的垂體及甲狀腺放射損傷進(jìn)行綜述，以期引起更多重視。

1　垂體甲狀腺軸的解剖

垂體位于蝶鞍垂體窩內(nèi)，分為腺垂體和神經(jīng)垂體；主要分泌和貯藏生長(zhǎng)激素（GH）、泌乳素（PRL），促甲狀腺激素（TSH）、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH），促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞（ACTH）等多種激素調(diào)控人體內(nèi)分泌。甲狀腺位于頸前甲狀軟骨下方及氣管兩旁，是垂體的下位腺體，主要分泌甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）調(diào)控人體代謝。垂體-甲狀腺軸通過(guò)正負(fù)反饋相互調(diào)節(jié)。

2　放射生物學(xué)改變

垂體和甲狀腺在放射生物學(xué)上均屬于晚反應(yīng)組織。垂體放射損傷主要是由于血管損傷及周?chē)С纸M織血供不足、實(shí)質(zhì)細(xì)胞無(wú)力再生，最終導(dǎo)致腺體纖維化。急性期大劑量放療可致血管通透性增加；慢性期血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡后，代償性血管內(nèi)皮細(xì)胞增生可造成小血管阻塞、組織缺血缺氧等。Lau等［4］對(duì)鼻咽癌放療后出現(xiàn)高泌乳素血癥患者腦MRI分析，未發(fā)現(xiàn)下丘腦垂體明顯的形態(tài)學(xué)變化，但SPECT觀察到放療后鼻咽癌患者的下丘腦及垂體區(qū)的血供減少。胡斌等［5］對(duì)于鼻咽癌放療后出現(xiàn)垂體功能減退患者的垂體進(jìn)行MRI分析，發(fā)現(xiàn)兩例患者在放療5年后出現(xiàn)垂體萎縮和空泡蝶鞍，說(shuō)明垂體形態(tài)學(xué)變化出現(xiàn)的時(shí)間較晚且不明顯。

甲狀腺受輻照后短期耐受性強(qiáng)，隨著損傷細(xì)胞在群體中被清除，存活細(xì)胞減少，照射后幾年或十幾年發(fā)生功能減退及萎縮。放療射線引起的甲狀腺損傷包括甲狀腺炎、甲減和甲狀腺結(jié)節(jié)等。早期主要是對(duì)腺體細(xì)胞的直接損傷，誘導(dǎo)炎癥出現(xiàn)；晚期主要是損傷甲狀腺血管，導(dǎo)致腺體萎縮、纖維化。戚正君等［6］發(fā)現(xiàn)放療后甲狀腺體積縮小，放療后即刻、結(jié)束后3、6個(gè)月甲狀腺體積與甲狀腺平均照射劑量均有相關(guān)性。

3　臨床治療中內(nèi)分泌腺體的限量閾值

目前垂體和甲狀腺受輻照后引起功能損傷的閾值并不明確，一項(xiàng)Meta分析［7］也未能得出準(zhǔn)確的閾劑量。目臨床放射生物學(xué)認(rèn)為垂體及甲狀腺的TD5/5均為45 Gy，在接受約70 Gy的根治劑量后，可產(chǎn)生嚴(yán)重神經(jīng)內(nèi)分泌的電離輻射效應(yīng)。筆者的研究［8］發(fā)現(xiàn)垂體激素變化與垂體的V50關(guān)系最大，建議垂體劑量限制在50～55 Gy之內(nèi)，而甲狀腺平均劑量＜40 Gy時(shí)發(fā)生率更低。王麗君等［9］認(rèn)為甲狀腺V50是重要的衡量指標(biāo)，當(dāng)V50≤69%時(shí)，甲狀腺功能減退癥發(fā)生率僅19.4%，反之，則上升至82.4%。

4　放射損傷的相關(guān)因素

垂體甲狀腺軸的放射損傷與固有敏感性、年齡、總劑量、時(shí)間等密切相關(guān)，但不同的放療分割方式是否有影響仍存在爭(zhēng)議［10］。下丘腦垂體軸對(duì)中高劑量照射（30～50 Gy）敏感，不同內(nèi)分泌軸的固有放射敏感性不同，GH軸最容易出現(xiàn)放射性損傷，在受到18 Gy照射時(shí)就可以出現(xiàn)異常。Darzy等［11］發(fā)現(xiàn)垂體劑量＜30 Gy時(shí)就已經(jīng)出現(xiàn)GH缺乏，顱底照射30～50 Gy后3～5年內(nèi)一般以上病例發(fā)生GH下降。高泌乳素血癥是鼻咽癌垂體損傷的第二常見(jiàn)表現(xiàn)，在垂體劑量超過(guò)40 Gy的女性更常見(jiàn)，20%～50%患者可發(fā)生輕到中度的PRL升高，兒童僅不足5%。ACTH軸、促性腺激素軸的放療敏感性相對(duì)低，低劑量變化不大，但在鼻咽癌顱底侵犯的高劑量放療中10年累積發(fā)生率達(dá)30%～60%。甲狀腺功能減退與劑量-容積效應(yīng)及隨訪時(shí)間密切相關(guān)，在鼻咽癌的高劑量放療（＞50 Gy）時(shí)會(huì)產(chǎn)生明顯的繼發(fā)性甲減。當(dāng)甲狀腺平均劑量≤52.62 Gy時(shí)，甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率為26.3%，而當(dāng)平均劑量≥52.62 Gy時(shí)，甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率則上升至86.4%［9］。

5　內(nèi)分泌腺體的早期放射損傷

盡管垂體和甲狀腺都屬于晚反應(yīng)組織，但短期研究表明放療早期腺體就已經(jīng)經(jīng)歷了一段亞臨床期，部分患者放療期間也有較明顯的激素水平紊亂。黃家軍［12］等研究表明，在治療結(jié)束時(shí)鼻咽癌患者血中的TSH和GH水平已經(jīng)發(fā)生了明顯改變（P＜0.05）。筆者的研究［13］也發(fā)現(xiàn)，放療后短期內(nèi)就已經(jīng)存在多種垂體激素異常，符合垂體功能減退的改變。

N.K等［14］發(fā)現(xiàn)放療短期內(nèi)鼻咽癌患者血液中出現(xiàn)一過(guò)性的甲狀腺毒血癥，放療后逐步過(guò)渡到甲減階段。這可能與腺泡細(xì)胞受到射線損傷后細(xì)胞膜通透性增高，大量釋放甲狀腺素引起毒血癥有關(guān)。而FT4升高又反饋抑制垂體TSH的釋放。同時(shí)放療直接損傷腺體實(shí)質(zhì)細(xì)胞，也造成了功能減退。放療后血中FT4被代謝后患者開(kāi)始出現(xiàn)原發(fā)和繼發(fā)性甲減。B.M等［10］對(duì)頭頸腫瘤患者治療前及每隔5次復(fù)查血甲狀腺激素水平也發(fā)現(xiàn)類(lèi)似現(xiàn)象，放療10次開(kāi)始出現(xiàn)TSH改變，放療20次FT4開(kāi)始改變。

6　內(nèi)分泌腺體的晚期放射損傷

明顯的內(nèi)分泌功能損傷通常在放療1年乃至更長(zhǎng)時(shí)間出現(xiàn)，頻率和嚴(yán)重程度較早期更明顯。張羽［15］分析了101例鼻咽癌患者的垂體激素研究表明，在最長(zhǎng)至放療后73月的隨訪中，TSH、GH較放療前均有明顯的改變，男性的PRL、LH、FSH短期內(nèi)隨無(wú)明顯變化，但在放療后2～3年較放療前產(chǎn)生明顯變化。陳天均［16］發(fā)現(xiàn)在128例接受調(diào)強(qiáng)放療的鼻咽癌患者中，放療后7～12月，19～24月后，PRL、LH以及FSH均有明顯紊亂（P＜0.05）。Darzy［11］發(fā)現(xiàn)劑量＞60 Gy時(shí)，隨訪10年以上多種垂體功能異常的發(fā)生率達(dá)30%～60%。Ipekci［17］對(duì)鼻咽癌患者放療隨訪10～133月發(fā)現(xiàn)，93%的患者出現(xiàn)至少一種垂體激素缺乏，GH，ACTH，TSH的缺乏率分別為77%，73%和27%，43%的患者出現(xiàn)高泌乳素血癥。

甲減的發(fā)生一般2年左右達(dá)峰，20年后仍有發(fā)生。放療后甲減分為亞臨床型甲減及臨床型甲減，隨著劑量和時(shí)間增加，部分亞臨床型甲減可逐步進(jìn)展為臨床型甲減。Lee等［18］發(fā)現(xiàn)在中位隨訪3.1年內(nèi)，分別有22% 和14%的患者出現(xiàn)亞臨床甲減和臨床型甲減。其中24%的亞臨床甲減患者在后續(xù)隨訪中發(fā)展為臨床型甲減。Cheng等［19］研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌放療后出現(xiàn)甲狀腺功能的患者為28.6%，異常組的患者甲狀腺體積明顯減小，且劑量明顯高于正常組。鼻咽癌患者的晚期甲減既有垂體TSH減少導(dǎo)致的中樞性甲減，也有腺體直接損傷造成的原發(fā)性甲減。中樞性甲減是一種遲發(fā)反應(yīng)，潛伏期要長(zhǎng)于原發(fā)性甲減，癥狀常更加溫和。Cao等［20］發(fā)現(xiàn)接受調(diào)強(qiáng)放療的T4期鼻咽癌，出現(xiàn)顱內(nèi)侵犯的患者由于垂體劑量高，甲減比例明顯高于未出現(xiàn)顱內(nèi)侵犯者（13.2%和3.4%）。調(diào)強(qiáng)放療對(duì)內(nèi)分泌腺體進(jìn)行劑量限制后，垂體及甲狀腺功能損傷分別由常規(guī)組的5.2%和2.9%下降到2.3%和1.3%，說(shuō)明在調(diào)強(qiáng)時(shí)代內(nèi)分泌腺體能得到更好的保護(hù)。

7　結(jié)語(yǔ)

鼻咽癌放療時(shí)垂體甲狀腺不可避免受到照射，引起相應(yīng)的功能紊亂。放療期間及放療后早期，已經(jīng)存在內(nèi)分泌功能的亞臨床變化，而放療晚期的損傷更加明顯。IMRT的應(yīng)用能夠更好的保護(hù)內(nèi)分泌腺體。

［1］胡丹，熊俊.鼻咽癌常規(guī)放療與調(diào)強(qiáng)放療遠(yuǎn)期并發(fā)癥及療效的對(duì)比分析［J］.實(shí)用癌癥雜志，2014（6）：716-718.

［2］姜鋒，胡福軍，胡巧英，等.第7版UICC或AJCC鼻咽癌分期的IMRT驗(yàn)證研究［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2015，24 （3）：281-284.

［3］Peng G，Wang T，Yang KY，et al.A prospective，randomized study comparing outcomes and toxicities of intensity-modulated radiotherapy vs［J］.conventional two-dimensional radiotherapy for the treatment of nasopharyngeal carcinoma.Radiother Oncol，2012，104（3）：286-293.

［4］Lau KY，Sze WM，Lee AW，et al.MRI of the hypothalamus and pituitary gland in patients with hyperprolactinaemia following radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma［J］.Singapore Med J，2001，42（9）：406-293.

［5］胡斌，蔡望青，容小明，等.鼻咽癌放療后垂體功能減退的臨床研究［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2012，11（1）：61-64.

［6］戚正君，吳偉莉，金風(fēng)，等.鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療對(duì)甲狀腺血流動(dòng)力學(xué)改變及功能影響的研究［J］.中國(guó)癌癥雜志，2016，26 （5）：447-451

［7］Boomsma MJ，Bijl HP，Langendijk JA.Radiation-induced hypothyroidism in head and neck cancer patients：a systematic review［J］.Radiother Oncol，2011，99（1）：1-5.

［8］Huang S，Wang X，Hu C，et al.Hypothalamic-pituitary-thyroid dysfunction induced by intensity-modulated radiotherapy（IMRT）for adult patients with nasopharyngeal carcinoma ［J］.Med Oncol，2013，30（4）：710.

［9］王麗君，何俠，黃生富，等.鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療后長(zhǎng)期生存患者甲狀腺功能狀態(tài)的研究［J］.腫瘤學(xué)雜志，2014，20（7）：546-550.

［10］Bakhshandeh M，Hashemi B，Mahdavi SR，et al.Normal tissue complication probability modeling of radiation-induced hypothyroidism after head-and-neck radiation therapy［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，85（2）：514-521.

［11］Darzy KH，Shalet SM.Hypopituitarism following Radiotherapy Revisited［J］.Endocr Dev，2009，15：1-24.

［12］黃家軍，周學(xué)軍，蘇炳澤，等.鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放療前后垂體激素水平的變化研究［J］.實(shí)用癌癥雜志，2015，30（9）：1372-1374.

［13］黃爽.鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放射治療及聯(lián)合化療對(duì)垂體和甲狀腺功能影響的現(xiàn)狀分析及劑量學(xué)研究［D］.上海：復(fù)旦大學(xué)：腫瘤學(xué)，2013.

［14］Nishiyama K，Kozuka T，Higashihara T，et al.Acute radiation thyroiditis［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1996，36（5）：1221-1224.

［15］張羽.鼻咽癌患者放療前后垂體激素水平的變化［D］.杭州：浙江大學(xué)，2012.

［16］陳天鈞.鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放射治療前后垂體激素水平的變化［D］.大連：大連醫(yī)科大學(xué)：耳鼻喉科學(xué)，2014.

［17］Ipekci SH，Cakir M，Kiyici A，et al.Radiotherapy-induced hypopituitarism in nasopharyngeal carcinoma：the tip of an iceberg［J］.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2015，123（7）：411-418.

［18］Lee V，Chan SY，Choi CW，et al.Dosimetric Predictors of Hypothyroidism After Radical IMRT for Non-metastatic［J］. Nasopharyngeal Carcinoma.2016，28（8）：52-60.

［19］Cheng SC，Wu VW，Kwong DL，et al.Sonographic appearance of thyroid glands in patients treated with IMRT or conventional radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma［J］.J Clin Ultrasound.2014，43（4）.

［20］Cao C，Luo J，Gao L，et al.Nasopharyngeal carcinoma with intracranial extension in the era of IMRT：case-control study using propensity score matching method［J］.European Archives of Oto-Rhino-Laryngology，2016，273（8）：2209-2215.

The Research Progress of Endocrine Dysfunction Induced by Radiotherapy for Nasopharyngeal Carcinoma Patients

HUANG Shuang
Department of Head and Neck Radiotherapy，Zhejiang Cancer Hospital，Hangzhou，Zhejinag Province，310022 China

R5

A

1674-0742（2016）09（a）－0196-03

10.16662/j.cnki.1674-0742.2016.25.196

2016-06-07）

黃爽（1987.6-），湖南人，碩士，住院醫(yī)師，研究方向：頭頸部腫瘤。