謝加瓊綜述，任黔川審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川瀘州646000）

轉(zhuǎn)錄輔助因子PC4在腫瘤中的研究進(jìn)展

謝加瓊綜述，任黔川審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川瀘州646000）

轉(zhuǎn)錄輔助因子PC4；腫瘤；研究進(jìn)展

轉(zhuǎn)錄輔助因子PC4(Transcriptional positive coactivator 4),是一個(gè)功能強(qiáng)大的輔助激活因子，不僅參與轉(zhuǎn)錄，還參與DNA復(fù)制、損傷修復(fù)，染色質(zhì)形成和細(xì)胞周期調(diào)控。近年來，通過PC4在肺癌、食管鱗癌、星型細(xì)胞瘤等腫瘤中的研究發(fā)現(xiàn)，PC4與腫瘤關(guān)系密切。它參與腫瘤發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程，并且與腫瘤治療、預(yù)后密切相關(guān)。本文就PC4結(jié)構(gòu)和功能、參與p53正反饋調(diào)控、參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的研究作簡(jiǎn)要綜述。

1 PC4 的結(jié)構(gòu)和功能

PC4，又稱p15／Subl(在酵母細(xì)胞中)，屬轉(zhuǎn)錄共輔助因子家族成員，在物種進(jìn)化過程中，是結(jié)構(gòu)相對(duì)保守但具有重要生物學(xué)功能的一類核蛋白。Ge等[1]1994年從人上游因子刺激活性相關(guān)USA碎片中純化、克隆、鑒定獲取。人類PC4基因全長(zhǎng)約18.6 kbp，定位于染色體5p13.3，轉(zhuǎn)錄成3.5 kb mRNA。其轉(zhuǎn)錄翻譯編碼的PC4蛋白[2]分子量約為14 kDa，由127個(gè)氨基酸組成，包含兩個(gè)主要結(jié)構(gòu)域。N-末端結(jié)構(gòu)域位于氨基酸1～62位，包含兩個(gè)富絲氨酸區(qū)域（SEAC），被富賴氨酸區(qū)域（LYS）分隔，SEAC為酪氨酸蛋白激酶Ⅱ(CKⅡ)作用位點(diǎn)，與高度磷酸化相關(guān)。C-末端高度結(jié)構(gòu)化DNA結(jié)合域（PC4CTD）位于氨基酸62～127位，形成具有單鏈DNA結(jié)合通道的二聚體結(jié)構(gòu)，與單鏈DNA結(jié)合，參與轉(zhuǎn)錄起始、延長(zhǎng)、終止、再啟動(dòng)等各階段。PC4蛋白還有一個(gè)雙鏈DNA結(jié)合域，位于氨基酸22～87位。在體內(nèi)95%由CKⅡ介導(dǎo)磷酸化的PC4是無活性的，只有5%的去磷酸化的PC4存在活性。

1.1 PC4與轉(zhuǎn)錄

真核RNApⅡ不能直接識(shí)別其靶啟動(dòng)子，需要系列GTFⅡs（TFⅡ-A、B、D、E、F、H)等協(xié)同才能啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄，而激活性轉(zhuǎn)錄裝置尚需更多激活因子/USA參與調(diào)節(jié)。PC4最早是作為RNApⅡ的轉(zhuǎn)錄激活因子被發(fā)現(xiàn)的，參與激活基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄和激活性轉(zhuǎn)錄。采用GST pull-down檢測(cè)技術(shù)[3]發(fā)現(xiàn)，人PC4與TFⅡB、TFⅡEβ、TFⅡFα、TFⅡFβ、TFⅡH XPG亞基較強(qiáng)結(jié)合，與THⅡHp62、TBP較弱結(jié)合，且人PC4蛋白還可與CDK7結(jié)合。Calvo等[4-5]通過一系列研究證實(shí)PC4存在于轉(zhuǎn)錄基因的任何區(qū)域，可能參與轉(zhuǎn)錄起始、延長(zhǎng)、終止及再起始。當(dāng)PC4與TFⅡEβ C-端結(jié)合后，可參與介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄起始到延長(zhǎng)過度[3]。PC4與TFⅡE、TFⅡH結(jié)合，將影響啟動(dòng)子融化[6]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子TFⅡD、TFⅡH的量減少而PC4濃度增高時(shí)抑制轉(zhuǎn)錄進(jìn)行，加入高濃度TFⅡD、TFⅡH時(shí)，抑制解除，證實(shí)低濃度PC4可刺激基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄重建，而高濃度PC4卻抑制轉(zhuǎn)錄進(jìn)行。線性模板PC4可加速轉(zhuǎn)錄進(jìn)程，而當(dāng)處于超螺旋狀態(tài)時(shí)，使轉(zhuǎn)錄過程減緩。近年發(fā)現(xiàn)[7]，PC4可能還參與調(diào)控RNApⅢ轉(zhuǎn)錄途徑，在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的作用可能更加廣泛。這與Wang等早期研究發(fā)現(xiàn)[8]通過TFⅢc結(jié)構(gòu)，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I與PC4相互作用促進(jìn)RNApⅢ參與轉(zhuǎn)錄精密終止及再起始結(jié)果相符。綜上，PC4在不同條件下可能具有激動(dòng)或抑制的雙重效應(yīng)。

1.2 PC4與DNA復(fù)制和損傷修復(fù)

早期研究顯示，PC4可能參與輔助病毒如肉瘤病毒、腺病毒的復(fù)制過程，但具體機(jī)制不明。Mortusewicz等[9]推測(cè)，PC4可能在復(fù)制叉處與解螺旋單鏈DNA結(jié)合，從而維持復(fù)制叉的穩(wěn)定，阻止基因結(jié)構(gòu)失穩(wěn)，他們通過羥基脲（HU）誘導(dǎo)DNA損傷發(fā)現(xiàn)，DNA復(fù)制叉處檢測(cè)到PC4大量募集。在大腸桿菌及氧化酵母中的研究已證實(shí)，PC4抑制DNA氧化突變。Wang等[10]認(rèn)為PC4可以阻止氧化DNA損傷所導(dǎo)致的基因突變和細(xì)胞死亡，其可能是一種腫瘤抑制因子。Yu等[11]通過金屬離子催化氧化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激狀態(tài)下Sub1轉(zhuǎn)錄加速，而Sub1突變將導(dǎo)致DNA破壞增加。Mortusewicz等[12]分析發(fā)現(xiàn)PC4通過其單鏈DNA結(jié)合能力，快速識(shí)別及準(zhǔn)確聚集于放化療所導(dǎo)致的DNA損傷部位，并參與DNA損傷的早期應(yīng)答，與修復(fù)蛋白A和增值細(xì)胞核抗原相比，高效逆轉(zhuǎn)DNA損傷。Yu等[13]研究發(fā)現(xiàn)PC4在體內(nèi)通過刺激雙鏈斷裂端連接，激活斷端修復(fù)，參與雙鏈DNA損傷修復(fù)。同時(shí)，PC4也可抑制自發(fā)性DNA損傷促進(jìn)細(xì)胞生存[9]。

1.3 PC4與染色質(zhì)形成和細(xì)胞周期

Das等[14]研究發(fā)現(xiàn)PC4蛋白以刻點(diǎn)式方式廣泛分布于除著絲粒外的有絲分裂細(xì)胞染色體臂上，通過選擇性的與H3和H2B核組蛋白互相作用，介導(dǎo)染色質(zhì)凝聚調(diào)節(jié)染色體形成。進(jìn)一步通過SiRNA技術(shù)抑制宮頸癌Hela細(xì)胞中PC4的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)PC4基因沉默后，同時(shí)能上調(diào)128個(gè)基因和下調(diào)49個(gè)基因表達(dá)，而大部分基因功能并不確定，他們認(rèn)為，PC4作為轉(zhuǎn)錄激活因子沉默后確實(shí)可以下調(diào)其他基因表達(dá)，而推測(cè)沉默后上調(diào)其他基因表達(dá)可能是誘導(dǎo)染色質(zhì)全面開放的結(jié)果，其在參與染色質(zhì)形成中有重要作用。Dhanasekaran等[15]發(fā)現(xiàn)PC4在細(xì)胞有絲分裂中高度磷酸化，進(jìn)一步通過核膜分解技術(shù)發(fā)現(xiàn)PC4在細(xì)胞核外通過與AuroraA/B結(jié)合并發(fā)生磷酸化，通過形成磷酸化濃度梯度而維持AuroraA/B的最佳激酶活性，調(diào)節(jié)中心體功能而促進(jìn)有絲分裂進(jìn)行。

2 PC4 與抑癌基因p53

2004年，Banerjee等[16]研究發(fā)現(xiàn)PC4能增強(qiáng)p53與其同源位點(diǎn)的DNA結(jié)合能力，刺激p53介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活化和細(xì)胞凋亡。目前為止，p53是與人類腫瘤關(guān)系最為密切的一種抑癌基因，且p53蛋白在維護(hù)細(xì)胞基因組穩(wěn)定、細(xì)胞周期調(diào)控、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等過程中行駛重要功能。2007年，Batta等[17]進(jìn)一步研究證實(shí)，PC4通過自身結(jié)構(gòu)的調(diào)整并與DNA相互作用，誘導(dǎo)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而增強(qiáng)p53與DNA的結(jié)合能力，進(jìn)而影響p53的功能。同年，Kishore等[18]研究發(fā)現(xiàn)p53反過來又可調(diào)控PC4，認(rèn)為PC4是一個(gè)p53應(yīng)答基因。生物信息學(xué)分析[19]發(fā)現(xiàn)PC4啟動(dòng)子區(qū)域包含多個(gè)p53結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)，p53賴氨酸殘基結(jié)合位點(diǎn)乙?；?，PC4通過其絲氨酸殘基輔助識(shí)別并與之結(jié)合，且具有不同的親和力，從而激活PC4基因轉(zhuǎn)錄。上述研究表明，轉(zhuǎn)錄輔助因子PC4與p53之間形成正性反饋調(diào)節(jié)回路。

3 PC4 與腫瘤發(fā)生發(fā)展

腫瘤分子生物學(xué)研究表明，表觀遺傳學(xué)的紊亂同樣參與了腫瘤發(fā)生發(fā)展。而表觀遺傳修飾主要包括DNA甲基化和組蛋白修飾等。PC4為非組蛋白染色質(zhì)蛋白，其本身不具有染色質(zhì)重建和組蛋白修飾活性。但是PC4可能間接參與調(diào)節(jié)組蛋白修飾。Das等[20]人采用染色質(zhì)免疫沉淀分析發(fā)現(xiàn)行PC4基因敲除后，異染色質(zhì)大量形成，并伴隨著組蛋白H3K9/14乙酰化修飾、H3K4三甲基化修飾發(fā)生，而H3K9二甲基化修飾減少，從而導(dǎo)致異染色質(zhì)區(qū)域正常沉默基因（如神經(jīng)基因）的過度表達(dá)。SMYD3（SET and MYND domain containing 3）[21]是近年來發(fā)現(xiàn)的一種具有組蛋白甲基化功能的蛋白。它能夠使染色體組蛋白（H3K4等）發(fā)生二甲基化或三甲基化。研究發(fā)現(xiàn)[22]下調(diào)SMYD3基因的表達(dá)后，宮頸癌細(xì)胞HeLa的增殖、遷移能力明顯受限、集落形成減少、同時(shí)細(xì)胞凋亡有所增加。Jin-Manin等[23]采用基因表達(dá)譜、轉(zhuǎn)錄分析、ChIP-qPCR、CRISPR/dCas9系統(tǒng)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在膀胱癌和直腸癌細(xì)胞中，SMYD3與PC4基因在調(diào)節(jié)細(xì)胞增值和侵襲中有共同的定位，在轉(zhuǎn)錄過程中有競(jìng)爭(zhēng)和協(xié)同作用。進(jìn)一步采用shRNA技術(shù)致SMYD3或PC4下調(diào)，觀察發(fā)現(xiàn)靶基因的轉(zhuǎn)錄均被抑制，同時(shí)細(xì)胞增值及侵襲受抑。而通過基因消除技術(shù)發(fā)現(xiàn)，PC4可通過促進(jìn)SMYD3在目標(biāo)基因的占位進(jìn)而促進(jìn)SMYD3功能表達(dá)。

Peng等[24]研究發(fā)現(xiàn)PC4在早期胚胎組織中表達(dá)最高，在間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)較高，在成纖維細(xì)胞中不表達(dá)，認(rèn)為PC4的表達(dá)與細(xì)胞的發(fā)育潛能有關(guān)。在惡性轉(zhuǎn)化的間充質(zhì)干細(xì)胞中檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PC4高表達(dá)；PC4表達(dá)下調(diào)后觀察發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖抑制，凋亡增加。他們認(rèn)為PC4是間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化相關(guān)基因，參與上皮來源的腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步通過PC4的表達(dá)促使表皮成纖維細(xì)胞的致瘤性轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)證實(shí)PC4在腫瘤發(fā)生中的重要作用，但具體的分子機(jī)制有待進(jìn)一步研究[25]。

4 PC4 在常見腫瘤中的研究

當(dāng)前研究表明，PC4能夠影響腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲等生物學(xué)過程。PC4與許多腫瘤相關(guān)如：肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、乳腺癌、食管鱗癌等。通過mRNA水平及蛋白水平的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，PC4在上述腫瘤組織中異常高表達(dá)，而在正常組織中不表達(dá)或低表達(dá)，而且其表達(dá)水平與腫瘤惡性程度相關(guān)。PC4表達(dá)沉默后,癌細(xì)胞凋亡增加，細(xì)胞的增殖不同程度受抑。

4.1 PC4與肺癌

2002年，Yokoi等[26]采用比較基因組雜交技術(shù)研究22種小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株DNA拷貝數(shù)畸變，發(fā)現(xiàn)染色體5p13區(qū)域有包含PC4在內(nèi)的三個(gè)基因擴(kuò)增和過表達(dá)。Peng等[27]通過RT-PCR檢測(cè)PC4基因發(fā)現(xiàn)，在NSCLC癌組織中mRNA水平的表達(dá)高于相應(yīng)的NSCLC癌旁組織,Western blot技術(shù)定量檢測(cè)PC4蛋白表達(dá)發(fā)現(xiàn)，在NSCLC癌組織中表達(dá)水平高于相應(yīng)的NSCLC癌旁組織。細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，下調(diào)PC4基因能夠抑制細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞G1期阻滯、細(xì)胞凋亡及代謝水平降低。而PC4特異性siRNA對(duì)A549肺癌細(xì)胞裸鼠移植瘤具有抑制瘤體生長(zhǎng)作用。孫天宇等[28]研究發(fā)現(xiàn)PC4高表達(dá)與肺腺癌淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，陶紹霖等[29]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)PC4可能通過調(diào)節(jié)淋巴管生成VEGF—C／D、VEGFR-3信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤及其周圍新生淋巴管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

4.2 PC4與食管癌

Qian等[30]采用免疫組織化學(xué)證實(shí)PC4在食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)細(xì)胞及病理組織中高表達(dá)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，PC4的表達(dá)水平與ESCC的放療敏感性密切相關(guān)，高水平的PC4與ESCC適形調(diào)強(qiáng)放射治療IMRT抵抗呈正相關(guān)關(guān)系。慢病毒轉(zhuǎn)染技術(shù)促使PC4基因沉默后發(fā)現(xiàn)，ESCC細(xì)胞的放療敏感性增強(qiáng)，接受放射治療的細(xì)胞凋亡明顯增加，同時(shí)，細(xì)胞發(fā)生有絲分裂障礙（MC，被認(rèn)為是由放射治療所引起的另一種形式的細(xì)胞死亡）。但是，PC4基因沉默并不影響正常生長(zhǎng)狀態(tài)下ESCC細(xì)胞的生長(zhǎng)曲線。其原因可能是PC4主要參與DNA損傷修復(fù)，實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，PC4基因沉默將下調(diào)XLF蛋白表達(dá)而刺激DNA雙鏈斷裂（DSBs)非同源性末端鏈接(NHEJ)修復(fù)過程。PC4的高表達(dá)或可提示放療抵抗，預(yù)測(cè)不良預(yù)后。

4.3 PC4與其他腫瘤

2004年，Sato等[31]采用基因芯片技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)PC4在胰腺癌癌組織中的表達(dá)比在正常的胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞中升高27.73倍。2008年，史春夢(mèng)等[25]研究發(fā)現(xiàn)PC4在人前列腺癌組織標(biāo)本中的高表達(dá)，同樣，在乳腺癌的組織標(biāo)本中亦得到相似的結(jié)果。2014年，chen等[32]報(bào)道PC4在神經(jīng)星型細(xì)胞瘤中異常高表達(dá)，且與腫瘤進(jìn)展及不良預(yù)后密切相關(guān)；進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，下調(diào)PC4表達(dá)將抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增值及侵襲。

5 問題與展望

PC4是一種功能廣泛的輔助激活因子，參與基因表達(dá)的各階段，在轉(zhuǎn)錄過程中起著雙重(激動(dòng)或者抑制)調(diào)控作用，同時(shí)參與DNA復(fù)制、損傷修復(fù)和染色質(zhì)形成過程，是細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的相關(guān)基因，且與p53相互作用，參與腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化。目前為止，有關(guān)PC4與其上下游基因的相互作用有待進(jìn)一步探索，在腫瘤發(fā)生發(fā)展、治療中的作用及機(jī)制、對(duì)細(xì)胞功能的調(diào)控作用有待更加深入探索。PC4將是腫瘤診治研究中一個(gè)新的熱點(diǎn)，可為腫瘤分子生物學(xué)診斷、治療提供一個(gè)新方向，PC4有望成為腫瘤治療新靶點(diǎn)。

1.Ge H,Roeder RG.Purification,cloning,and characterization of a human coactivator,PC4,that mediates transcriptional activation of class II genes[J].Cell,1994,78(3): 513-523.

2.Kumari S,Das C,Sikder S,et al.Identification and characterization of nonhistone chromatin proteins:human positive coactivator 4 as a candidate[J].Methods Mol Biol, 2015,1288:245-272.

3.Akimoto Y,Yamamoto S,Iida S,et al.Transcription cofactor PC4 plays essential roles in collaboration with the smallsubunit of general transcription factor TFIIE[J].Genes cells,2014,19(12):879-890.

4.Calvo O,Manley JL.The transcriptional coactivator PC4/ Sub1 has multiple functions in RNA polymeraseⅡtranscription[J].The EMBO Journal,2005,24(5):1009-1020.

5.García A,Collin A,Calvo O.Sub1 associates with Spt5 and influences RNA polymerase II transcription elongation rate[J].Mol Biol Cell,2012,23(9),4297-4312.

6.Sikorski TW,Ficarro SB,Holik J,et al.Sub1 and RPA associate with RNA polymerase II at different stages of transcription[J].Mol Cell,2011,44(3):397-409.

7.Tavenet A,Suleau A,Dubreuil G,et al.Genome-wide location analysis reveals a role for Sub1 in RNA polymerase III transcription[J].Proc Natl Acad Sci USA,2009, 106(34):14265-14270.

8.Wang Z，Roeder RG.DNA topoisomerase I and PC4 can interact with human TFIIIC to promote both accurate termination and transcription reinitiation by RNApolymeraseⅢ[J].Mol Cell,1998,1(5):749-757.

9.Mortusewicz O,Evers B,Helleday T.PC4 promotes genome stability and DNA repair through binding of ssDNA at DNA damage sites[J].Oncogene,2016,35(6):761-770.

10.Wang JY,Sarker AH,Cooper PK,et al.The singlestrand DNA binding activity of human PC4 prevents mutagenesis and killing by oxidative DNA damage[J].Mol cell biol,2004,24:6084–6093.

11.Yu L,Ma H,Ji X,et al.The Sub1 nuclear protein protects DNA from oxidative damage[J].Mol Cell Biochem, 2016,412(1-2):165-71.

12.Mortusewicz O,Roth W,Li N,et al.Recruitment of RNA polymerase II cofactor PC4 to DNA damage sites[J]. The Journal of Cell Biology,2008,183(5):769-776.

13.Yu L,Volkert MR.Differential requirement for SUB1 in chromosomal and plasmid double-strand DNA break repair[J].PLoS One，2013,8(3):58015.

14.Das C,Hizume K,Batta K,et al.Transcriptional coactivator PC4,a chromatin-associated protein,induces chromatin condensation[J].Mol Cell Biol,2006，26:8303-8315.

15.Dhanasekaran K,Kumari S,Boopathi R,et al.Multifunctional human transcriptional coactivato-r protein PC4 is a substrate of Aurora kinases and activates the Aurora enzymes[J].FEBS J,2016,283(6):968-985.

16.Banerjee S，Kumar BR，Kundu TK.General transcriptional coactivator PC4 activates p53 function[J].Mol Cell Biol,2004,24(5):2052-2062.

17.Batta K,Kundu TK.Activation of p53 function by human transcriptional coactivator PC4:role of protein-protein interaction，DNA bending，and posttranslational modifications [J].Mol Cell Biol,2007,27(21):7603-7614.

18.Kishore AH，Batta K，Das C，et al.p53 regulates its own activator：transcriptional CO-activator pC4，a new p53-responsive gene[J].Biochem J，2007，406(3):437-444.

19.Debnath S,Chatterjee S,Arif M,et al.Peptide-Protein Interactions Suggest That Acetylation of Lysines 381 and 382 of p53 Is Important for Positive Coactivator 4-p53 Interaction[J].The Journal of Biological Chemistry,2011, 286(28):25076-25087.

20.Das C,Gadad SS,Kundu TK.Human positive coactivator4 controls heterochromatinization and silencing of neural gene expression by interacting with REST/NRSF and CoREST[J].J Mol Biol,2010,397:1-12.

21.Mazur PK,Reynoird N,Khatri P,et al.SMYD3 links lysine methylation of MAP3K2 to Ras-driven cancer[J]. Nature,2014,510:283-287.

22.Wang SZ,Luo XG,Shen J,et al.Knockdown of SMYD3 by RNA interference inhibits cervical carcinoma cell growth and invasion in vitro[J].BMB Rep,2008,41(4): 294-299.

23.Jin-Man K,Kyungwan K,Thomas S,et al.Cooperation between SMYD3 and PC4 drives a distinct transcriptional program in cancer cells[J].Nucleic Acids Res,2015,43 (18):8868-8883.

24.Peng Y,Su Y,Wang T,et al.Human transcriptional positive coactivator 4 participates in the proliferation and senescence of bone marrow—derived multipotent mesenchymal stromal cells[J].Exp Hemat01,2010，38(1)：55.

25.Chunmeng S，Ying Z，Haiyen E.PC4，a novel marker for stem cell transformation and cancer progression[J].Journal of Biotechnology,2008，136S：187-197.

26.Yokoi S，Yasui K，Saito-Ohara F，et al.A novel target gene，SKP2，within the 5p13 amplicon that is frequently detected in small cell lung cancers[J].Am J Pathol,2002, 161(1):207-216.

27.Peng Y,Yang J,Zhang E,et al.Human positive coactivator 4 is a potential novel therapeutic target in non-small cell lung cancer[J].Cancer Gene Ther,2012,19:690-696.

28.孫天宇,譚群友,史春夢(mèng)，等.肺腺癌人轉(zhuǎn)錄輔助因子4過表達(dá)與淋巴轉(zhuǎn)移的相關(guān)性[J].重慶醫(yī)學(xué),2015,(11): 1449-1451,1456.

29.陶紹霖.PC4與肺腺癌淋巴管生成VEGF--C/D--VEGFR--3通路分子相關(guān)性的體外實(shí)驗(yàn)研究[D].重慶：第三軍醫(yī)大學(xué),2013:1-60.

30.Qian D，Zhang B,Zeng XL,et al.Inhibition of human positivecofactor4radiosensitizeshumanesophageal squmaous cell carcinoma cells by suppressing XLF-mediated nonhomologous end joining[J].Cell Death Dis,2014, 5:1461.

31.Sato N,Fukushima N,Maitra A,et al.Gene expression profiling identifies genes associated with invasive intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas[J].Am J Pathol,2004,164(3):903-914.

32.Chen L,Du C,Wang L,et al.Human positive coactivator 4(PC4)is involved in the progression and prognosis of astrocytoma[J].J Neurol Sci,2014,346(1-2):293-298.

（2016-04-14收稿）

R73

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.05.026

謝加瓊（1989-），女，碩士生。E-mail：475105126@qq.com