林　清，羅永杰

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州　646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都　610072)

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帕金森病藥物治療研究進(jìn)展

林清1，羅永杰2

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都610072)

[摘要]目前帕金森病主要治療藥物有多巴類制劑、受體興奮劑、單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑、兒茶酚胺-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑等。帕金森病藥物治療雖然取得了一定進(jìn)展，但這些藥物不能阻止病情發(fā)展。本文對帕金森病的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]帕金森??；左旋多巴；多巴胺受體興奮劑；單胺氧化酶抑制劑；兒茶酚胺-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑

原發(fā)性帕金森病(parkinson's disease，PD)是一種嚴(yán)重威脅中老年人健康的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。“多巴胺缺失”的發(fā)病機(jī)理理論被廣泛認(rèn)可。膽堿能和多巴胺能系統(tǒng)間的平衡對于錐體外系控制運(yùn)動功能至關(guān)重要。在發(fā)病過程中，由于中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性受損，導(dǎo)致腦內(nèi)多巴胺介質(zhì)缺乏，造成膽堿能和多巴胺能系統(tǒng)間的失衡，表現(xiàn)為靜止性震顫、肌僵直、動作遲緩、姿勢步態(tài)異常的運(yùn)動癥狀和麻木疼痛、嗅覺障礙、睡眠紊亂和焦慮抑郁等的非運(yùn)動癥狀[1-2]。我國目前約有PD患者170萬，估計全國每年有10萬以上新發(fā)病患者，給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)[3]，且目前發(fā)病年齡提前，年輕患者越來越多。雖然目前PD尚不能治愈，但近年來抗PD藥物的單用或添加使用對PD治療有很大作用。其藥物治療主要分為2大類：提高紋狀體突觸前膜多巴胺的含量或改善多巴胺受體的功能。本文對目前PD藥物治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1增加多巴胺含量的藥物

1.1多巴類制劑PD癥狀的產(chǎn)生主要是由于多巴胺缺失，因此用多巴胺替代治療有效。外源性多巴胺不能通過血腦屏障，而多巴胺的前體——左旋多巴則可通過血腦屏障入腦，但左旋多巴口服后大多在周圍組織被脫羧，產(chǎn)生胃腸道不適、心血管癥狀等不良反應(yīng)，最終只有少量左旋多巴能到達(dá)腦組織，在腦內(nèi)脫羧形成的多巴胺數(shù)量不足，療效欠佳。左旋多巴加入多巴脫羧酶抑制劑后可避免周圍組織對其自身的脫羧，既可減少惡心、厭食等不適，又可使到達(dá)腦組織的左旋多巴劑量明顯增加。左旋多巴復(fù)方制劑是目前治療PD的最有效藥物。

然而，多巴類制劑長期服用后療效會逐漸減退，出現(xiàn)癥狀波動、異動癥等現(xiàn)象。長期左旋多巴復(fù)方制劑治療的并發(fā)癥一方面與疾病本身進(jìn)展有關(guān)，另一方面可能與左旋多巴生物利用度降低、半衰期縮短、吸收不穩(wěn)定有關(guān)[4-5]。左旋多巴復(fù)方制劑的蜜月期一般為3～5年。持續(xù)多巴胺能刺激(continuous dopaminergic stimulation， CDS)的治療策略是近年來PD治療理念的最新進(jìn)展，有望解決運(yùn)動波動等困擾PD患者的難題[6]。CDS的核心是優(yōu)化左旋多巴的藥物代謝動力學(xué)，避免脈沖式紋狀體多巴胺受體刺激，可以有效預(yù)防和治療運(yùn)動并發(fā)癥。CDS的方式有：(1)靜脈或腸內(nèi)(十二指腸/空腸)輸注多巴類制劑；(2)多巴類制劑加用兒茶酚胺-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)抑制劑；(3)多巴類制劑加用單胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)抑制劑；(4)長半衰期多巴胺受體興奮劑(普拉克索、吡貝地爾、羅匹尼羅等)口服；(5)短半衰期多巴胺受體興奮劑阿撲嗎啡持續(xù)皮下注射[7]；(6)羅替戈汀經(jīng)皮持續(xù)給藥[8]等。經(jīng)靜脈或腸腔內(nèi)給藥可維持左旋多巴血藥質(zhì)量分?jǐn)?shù)于較平穩(wěn)水平，但實際操作起來比較困難，依從性差，目前臨床應(yīng)用較少。

1.2增加腦內(nèi)多巴胺生物利用度的藥物多巴胺降解需要2種酶，即：MAO和COMT。MAO抑制劑可單獨使用，也可與復(fù)方左旋多巴制劑聯(lián)合使用。而COMT抑制劑只能與復(fù)方左旋多巴制劑聯(lián)合應(yīng)用。

1.2.1MAO抑制劑MAO-B參與多巴胺分解代謝，多巴胺在腦內(nèi)經(jīng)MAO-B途徑分解產(chǎn)生大量的自由基，促進(jìn)神經(jīng)元的凋亡，MAO-B抑制劑可減少多巴胺的降解，增加多巴胺在腦內(nèi)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，且對多巴胺能神經(jīng)元有保護(hù)作用。代表藥物有司來吉蘭、雷沙吉蘭，可單獨使用，也可與復(fù)方左旋多巴聯(lián)用，對PD全程治療均有效。與復(fù)方左旋多巴聯(lián)用時，能推遲運(yùn)動并發(fā)癥的出現(xiàn)，減少左旋多巴用量。新型抗帕金森病藥物雷沙吉蘭與司來吉蘭(第一代單胺氧化酶抑制劑)相比，抑制作用強(qiáng)50倍，對MAO-B選擇性更高，可單獨使用作為PD早期治療的一線藥物。Rascol等[9]在一項關(guān)于雷沙吉蘭治療早期PD患者的隨機(jī)雙盲多中心安慰劑對照研究中指出，雷沙吉蘭可以推遲其他抗PD藥物的使用，且越早期使用雷沙吉蘭可以更顯著改善患者UPDRS評分。雷沙吉蘭的代謝產(chǎn)物是一種無活性的非苯丙胺物質(zhì)，具有神經(jīng)保護(hù)作用，無擬交感活性，因此副作用??；而司來吉蘭代謝生成苯丙胺衍生物，具有擬交感活性，因此常有睡眠障礙、惡心、排尿困難等副作用。雷沙吉蘭每天僅需口服1次，應(yīng)用方便，依從性較好，但胃潰瘍患者應(yīng)慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI)合用。目前雷沙吉蘭透皮貼片、雷沙吉蘭微囊泡等劑型尚在研究中。

1.2.2COMT抑制劑COMT抑制劑只能作為左旋多巴制劑的輔助藥物與其同時使用，抑制COMT，減少左旋多巴代謝為3-氧-甲基多巴，從而增加多巴胺在腦內(nèi)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。COMT抑制劑的添加使用，可減少左旋多巴的用量，改善其長期治療引起的癥狀波動。COMT抑制劑目前已上市的有恩他卡朋和托卡朋。托卡朋因其肝功能損害嚴(yán)重而較少使用，恩他卡朋副作用較少，更為常用。恩他卡朋可添加治療有“劑末現(xiàn)象”的PD患者， 增加“開期”，減少“關(guān)期”，并改善UPDRS運(yùn)動評分。但FIRST-STEP及STRIDE-PD研究[3]提示恩他卡朋早期添加治療并不能推遲運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生，且可能增加異動癥發(fā)生的概率，尚未定論。服用COMT抑制劑安全性好，但仍有一些不良反應(yīng)，最常見的是異動癥，可通過減少多巴類制劑用量、延長給藥時間間隔而緩解。其次還可見胃腸功能紊亂、尿色改變等癥狀。

2多巴胺受體興奮劑(dopamine agonists，DAs)

2.1概述DAs直接作用于多巴胺受體，不依賴多巴胺能神經(jīng)功能，可單獨使用，尤其是早期、較年輕PD患者。DAs雖其單用療效不如左旋多巴制劑，但異動癥和運(yùn)動波動現(xiàn)象較左旋多巴少；也可與左旋多巴制劑聯(lián)用，增強(qiáng)后者對受體的敏感性，能夠減少多巴類制劑劑量。臨床研究發(fā)現(xiàn)，DAs對早期PD治療效果較好，能夠?qū)Χ喟皖愔苿┲委熕鶐淼倪\(yùn)動并發(fā)癥起到延緩或者阻滯的作用[10]。目前常用的DAs優(yōu)勢之一是其半衰期長，對多巴胺受體的刺激優(yōu)于復(fù)方左旋多巴的“脈沖樣刺激”，是接近生理狀態(tài)的持續(xù)性多巴胺能刺激(continuous dopaminergic stimulation，CDS)。

2.2常用的幾種DAs

2.2.1吡貝地爾為D2、D3受體興奮劑，興奮黑質(zhì)紋狀體通路D2受體、中腦皮質(zhì)和邊緣葉通路D3受體，是一種非麥角類DA，較以往的麥角類DAs副作用少。在國內(nèi)現(xiàn)有的抗PD藥物中，其半衰期最長，作用時間長而穩(wěn)定，可單用，也可與左旋多巴聯(lián)用；在PD整個病程中都可以使用。在PD早期，單用吡貝地爾可以延遲服用復(fù)方多巴的時間，降低運(yùn)動并發(fā)癥的風(fēng)險；在PD中期，加用吡貝地爾可以減少服用復(fù)方多巴的劑量，提高療效；在PD晚期，加用吡貝地爾能較好地控制患者運(yùn)動癥狀及非運(yùn)動癥狀，可改善患者淡漠情緒[11]，調(diào)和情感。吡貝地爾適合在睡前服藥，不僅可改善夜間肢體僵硬，改善睡眠，而且有助于改善晨起時的運(yùn)動狀態(tài)。可與多種抗PD藥物聯(lián)用，較少影響其他藥物的作用。在中晚期PD患者，特別是有智能減退的患者，可能出現(xiàn)幻覺等不良反應(yīng)。

2.2.2普拉克索是新一代非麥角類D2受體興奮劑，對D3受體也有作用，但對D2受體更具特異性，對其作用較吡貝地爾更強(qiáng)。D2受體位于紋狀體，這被認(rèn)為與抗PD效應(yīng)有關(guān)。在PD早期單用可以緩解運(yùn)動癥狀，推遲左旋多巴的應(yīng)用；在PD中晚期與左旋多巴聯(lián)用可延緩和減輕運(yùn)動并發(fā)癥[12]，緩解PD伴發(fā)的非運(yùn)動癥狀。普拉克索可改善PD患者焦慮、抑郁、易激惹、偏執(zhí)等情緒問題。其半衰期稍短，緩釋劑型國內(nèi)尚未上市。

2.2.3羅匹尼羅為非麥角類受體興奮劑，主要作用于D2受體。對早中晚期PD均有較好療效。可單獨使用，也可作為輔助用藥與左旋多巴復(fù)方制劑聯(lián)用。Zhang等[16]在我國PD患者中驗證了羅匹尼羅添加治療可以減少左旋多巴復(fù)方制劑用量，控制PD癥狀，降低患者UPDRS評分。羅匹尼羅長效，易于耐受，其不良反應(yīng)與其他類型多巴胺受體興奮劑相似，并相對較少見。

2.2.4羅替戈汀是用于治療PD的透皮貼片，是第一個經(jīng)皮24 h持續(xù)釋藥的非麥角類DA?？膳d奮D1、D2、D3受體，能夠有效改善PD患者的運(yùn)動癥狀；另外可興奮5-羥色胺受體，產(chǎn)生同丁螺環(huán)酮類類似的抗焦慮作用[13]。羅替戈汀添加治療可使PD患者在睡眠、情緒、疼痛改善等方面獲益[14]。羅替戈汀經(jīng)皮持續(xù)給藥途徑可以改善患者非運(yùn)動癥狀(如疲勞、抑郁等)[15]。其透皮貼片與其他藥物相互作用較少，局部敷貼后能夠持續(xù)釋放藥物，可使血液和腦脊液中的藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)維持平穩(wěn)，改善口服給藥途徑的“脈沖樣刺激”，減少運(yùn)動并發(fā)癥。其經(jīng)皮給藥方式特別適用于吞咽困難的患者，且其吸收不受食物影響，使用時不用考慮進(jìn)食時間。它的最常見的副作用是局部皮膚反應(yīng)。

3其他藥物及輔助用藥

3.1金剛烷胺療效不及上述藥物，可作為PD治療的輔助用藥，各個階段PD患者均可考慮選用。對于早期患者，震顫為主或者強(qiáng)直為主都可以選用；對于中期患者，可以促進(jìn)多巴胺釋放，增強(qiáng)療效；對于長期服藥出現(xiàn)運(yùn)動并發(fā)癥的患者，添加金剛烷胺可減少左旋多巴用量，從而減少運(yùn)動并發(fā)癥。與左旋多巴及DAs相比，本品對多巴胺能神經(jīng)作用較弱，因此大多作為輔助藥物與其他抗PD藥物聯(lián)用。不良反應(yīng)有幻覺、情緒改變等。服用金剛烷胺可影響睡眠，或?qū)е滤咧胁蛔灾鬟\(yùn)動，應(yīng)避免過晚服藥。另外，有研究指出，添加金剛烷胺治療后的可能獲益會在撤退該藥后迅速消失[17]。

3.2抗膽堿能藥通過抑制膽堿能神經(jīng)活性，從而調(diào)整多巴胺能系統(tǒng)和膽堿能系統(tǒng)間的平衡性而發(fā)揮作用。主要應(yīng)用于伴有震顫的患者，而對無震顫的患者一般不推薦應(yīng)用，因長期使用本類藥物可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。

3.3其他藥物鐵螯合劑可降低鐵離子質(zhì)量分?jǐn)?shù)，減少氧化反應(yīng)，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞[18]。輔酶Q10被認(rèn)為具有神經(jīng)保護(hù)作用可以用于PD治療。環(huán)孢素A可降低線粒體膜的通透性具有抗凋亡作用。

4帕金森病療效減退后如何調(diào)整治療方法

PD患者經(jīng)過較長時間的治療后，可能出現(xiàn)療效減退，表現(xiàn)為癥狀波動和劑末惡化。包括劑末現(xiàn)象、開-關(guān)現(xiàn)象、晨僵、凍結(jié)現(xiàn)象、痛性痙攣、肌張力障礙、劑量高峰異動癥、雙向異動癥等。通過下列方案可以緩解這些癥狀：(1)減少復(fù)方左旋多巴單次劑量而增加其給藥次數(shù)，改用左旋多巴控釋片對運(yùn)動障礙更好；(2)加用非麥角類多巴胺受體興奮劑，迄今無證據(jù)顯示某種多巴胺受體興奮劑優(yōu)于其他種類的多巴胺受體興奮劑，對于某些患者，從一種多巴胺受體興奮劑換為另一種可能有效；(3)加用單胺氧化酶抑制劑或兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可以減少關(guān)期，延長開期，提高左旋多巴療效，減少左旋多巴的用量；(4)加用金剛烷胺或抗膽堿能藥物，如果患者經(jīng)上述調(diào)整癥狀改善仍不明顯，可以加服抗膽堿能藥物(對于年輕患者)或金剛烷胺。大多數(shù)PD患者最終都需要多種藥物聯(lián)用，因為單一治療方法難以充分改善運(yùn)動波動。2種以上藥物的聯(lián)用尚缺乏充分的研究，藥物的選擇需基于安全性、耐受性、便捷性、醫(yī)生的經(jīng)驗和患者的傾向綜合考慮。改善運(yùn)動波動的方法都可能激發(fā)或加重異動，可通過減少左旋多巴劑量改善。減少蛋白質(zhì)攝入可能對于部分患者的劑末現(xiàn)象有效。左旋多巴宜空腹服用，在餐前1 h或餐后1.5 h服用有效。另外，帕金森患者雖然有很多共同癥狀，但是不同個體之間存在差異，因此制定治療方案時應(yīng)充分考慮到患者的個人特點[19]，對于采用的治療方法的利弊有充分的權(quán)衡。

5展望

經(jīng)過不斷探索，帕金森病的藥物治療已有了很大進(jìn)展，但目前帕金森病仍無法根治，相信隨著對該疾病認(rèn)識的不斷加深，新藥的研發(fā)、新劑型的突破以及新給藥方式的出現(xiàn)，帕金森病的治療將會有更大進(jìn)步。

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(收稿日期：2016-01-25)

[中圖分類號]R742.51，R971

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2016.02.002

通信作者：羅永杰，yongjielsc@163.com

優(yōu)先數(shù)字出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20160311.2143.030.html