張　博，劉丹彥

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，重慶　400016)

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·綜述·

右美托咪定用于預(yù)防丙泊酚注射痛的研究進(jìn)展

張博，劉丹彥

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，重慶400016)

[摘要]丙泊酚注射痛一直是其臨床應(yīng)用的主要副作用之一，無(wú)切實(shí)、有效的改善措施，將嚴(yán)重影響舒適化麻醉開(kāi)展。迄今為止，丙泊酚注射痛的機(jī)理尚不明確，雖有多項(xiàng)研究能預(yù)防和處理丙泊酚注射痛，但仍不能完全避免丙泊酚注射痛的發(fā)生。近年來(lái)有研究報(bào)道：右美托咪定(Dexmedetomidine，Dex)可預(yù)防丙泊酚注射痛，但尚存在爭(zhēng)議。本文通過(guò)對(duì)Dex鎮(zhèn)痛機(jī)理的探索和已實(shí)施的臨床試驗(yàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)：Dex可有效預(yù)防丙泊酚注射痛的發(fā)生，但其安全、有效的劑量尚無(wú)定論，還需進(jìn)行大樣本、多中心臨床研究進(jìn)一步探索。

[關(guān)鍵詞]丙泊酚；注射痛；右美托咪定

丙泊酚是目前廣泛應(yīng)用于臨床的靜脈麻醉藥物，具有起效時(shí)間快、作用時(shí)間短、蘇醒迅速、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。丙泊酚注射痛在成年人麻醉中的發(fā)生率為28%～90%不等[1-2]。其疼痛性質(zhì)多為沿血管走向放射痛，持續(xù)15～20 s，個(gè)別持續(xù)數(shù)日[3]。國(guó)外專家認(rèn)為，在最困擾患者的臨床問(wèn)題中，丙泊酚注射痛排在第7位[4]。麻醉誘導(dǎo)期間出現(xiàn)丙泊酚注射痛可能會(huì)導(dǎo)致患者情緒緊張從而誘發(fā)患者支氣管痙攣、哮喘，甚至急性心肌缺血[5]；此外，患者多會(huì)因注射痛而出現(xiàn)手動(dòng)，甚至移動(dòng)靜脈留置針，引起不必要的損傷[6-7]。為預(yù)防丙泊酚注射痛的發(fā)生，國(guó)內(nèi)外已開(kāi)展多項(xiàng)研究探索預(yù)防方法。右美托咪定(Dexmedetomidine，Dex)自2000年上市以來(lái)，迅速成為臨床廣泛應(yīng)用的藥物，亦成為丙泊酚注射痛藥物預(yù)防方法的一種，其鎮(zhèn)痛作用已經(jīng)多項(xiàng)臨床研究證實(shí)。本文對(duì)丙泊酚注射痛的機(jī)理、Dex鎮(zhèn)痛的機(jī)理以及Dex預(yù)防丙泊酚注射痛的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1丙泊酚注射痛的發(fā)生機(jī)理

丙泊酚注射痛的機(jī)理仍不明確，目前有多種學(xué)說(shuō)。最公認(rèn)的學(xué)說(shuō)認(rèn)為丙泊酚注射痛分為即時(shí)疼痛和延遲疼痛。即時(shí)疼痛源于丙泊酚直接刺激皮膚感受器，延遲疼痛則是由于刺激成分作用于血管內(nèi)皮，激活激肽酶系統(tǒng)，釋放組胺，導(dǎo)致局部血管擴(kuò)張和通透性增強(qiáng)，從而導(dǎo)致丙泊酚進(jìn)一步和血管壁內(nèi)自由神經(jīng)末梢的接觸，引起疼痛[8]。但Sim等[9]認(rèn)為丙泊酚注射痛的延遲相疼痛并非激發(fā)緩激肽系統(tǒng)引起的。而Ando等[10]認(rèn)為丙泊酚注射痛可能與前列腺素有關(guān)，特別是前列腺素E2。除以上機(jī)理外，注射痛還與其多種其他因素有關(guān)：如丙泊酚質(zhì)量分?jǐn)?shù)、注射部位血管管徑的大小、注射速度、靜脈輸液等[11-13]。

2丙泊酚注射痛的預(yù)防

國(guó)內(nèi)外有許多丙泊酚注射痛預(yù)防的相關(guān)研究報(bào)道：主要分為藥物和非藥物預(yù)防2種方式。藥物預(yù)防的措施有：利多卡因[14]、帕瑞昔布鈉[15]、阿芬太尼[16]、昂丹司瓊[17]、可樂(lè)定[18]、氯胺酮[19]等。非藥物預(yù)防的措施有：選擇較為粗大的靜脈、改變質(zhì)量分?jǐn)?shù)、制劑、溫度等[11-13]。近期一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析表明，通過(guò)肘前靜脈注射丙泊酚或使用止血帶靜脈封閉下靜脈注射利多卡因，使丙泊酚注射痛得到有效改善[20]。但臨床上通常因手術(shù)體位要求，為了給藥、輸液、管理的方便，常使用手背靜脈、手腕區(qū)域靜脈等細(xì)小靜脈而不使用肘前靜脈等大靜脈。研究發(fā)現(xiàn)，止血帶靜脈封閉常引起高血壓甚至肢體缺血再灌注損傷[21-23]。因此藥物預(yù)防丙泊酚注射痛更方便、安全、有效。近年來(lái)Dex作為一種新型腎上腺素受體興奮劑，亦被應(yīng)用于研究預(yù)防丙泊酚注射痛。

3Dex的鎮(zhèn)痛機(jī)理

已有較多實(shí)驗(yàn)和臨床研究證明，Dex有明確的鎮(zhèn)痛效果[24-28]，但其鎮(zhèn)痛機(jī)理尚未清楚闡述。有研究認(rèn)為Dex的鎮(zhèn)痛機(jī)理可能是通過(guò)抑制脊髓后角的P物質(zhì)釋放[29]；亦有研究表明Dex通過(guò)抑制脊髓ERK 1/2信號(hào)通路，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果：這些研究結(jié)果均提示Dex在脊髓疼痛傳導(dǎo)上起著重要作用。

此外，還有多個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(Randomized Controlled Trial，RCT)[30-36,7]認(rèn)為Dex可以安全、有效地預(yù)防丙泊酚注射痛的發(fā)生，但亦有臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)[6]認(rèn)為Dex不能預(yù)防丙泊酚注射痛的發(fā)生。

4Dex預(yù)防丙泊酚注射痛的有效性

4.1給藥方法

4.1.1靜脈給藥不同注射點(diǎn)給藥，丙泊酚注射痛的發(fā)生率亦不一樣[11-13]。上述RCT[6-7,30-36]均選擇臨床手術(shù)體位最方便的手背靜脈、手腕區(qū)域靜脈給藥。He等[7,30-36]研究者認(rèn)為：經(jīng)手背靜脈給予右美托咪定預(yù)處理后，能有效地降低丙泊酚經(jīng)手背靜脈、手腕區(qū)域的靜脈等小靜脈給藥后注射痛的發(fā)生率。而Ayoglu等[6]認(rèn)為，經(jīng)手背靜脈給予右美托咪定不能預(yù)防丙泊酚注射痛的發(fā)生。

4.1.2經(jīng)鼻給藥僅有1例RCT報(bào)道通過(guò)鼻內(nèi)滴注右美托咪定來(lái)預(yù)防丙泊酚注射痛的發(fā)生，該研究是將藥物在麻醉誘導(dǎo)前30 min經(jīng)鼻內(nèi)滴注(具體方法未予描述)。

4.2Dex的使用劑量Dex用于預(yù)防丙泊酚注射痛的合適劑量尚有爭(zhēng)議。從上述RCT[6-7,30-36]中得出，目前使用劑量主要為0.25 μg/kg、0.5 μg/kg、0.75 μg/kg、1.0 μg/kg，亦有個(gè)別研究者采用0.4 μg/kg、0.6 μg/kg。Lu等[37]和Turan等[7]研究?jī)H采用0.25 μg/kg右美托咪定預(yù)處理，結(jié)果顯示：和安慰劑組比較，Dex能有效降低丙泊酚注射痛的嚴(yán)重疼痛程度。He等[30]將實(shí)驗(yàn)分為1個(gè)安慰劑組和2個(gè)實(shí)驗(yàn)組，2個(gè)實(shí)驗(yàn)組分別接受0.25 μg/kg、0.5 μg/kg、1.0 μg/kg的Dex預(yù)處理。一組預(yù)處理后直接注射丙泊酚，另一組則等待5 min后再注射丙泊酚。和安慰劑組相比較結(jié)果表明，1.0 μg/kg的Dex預(yù)處理后等待5 min再注射丙泊酚能有效降低丙泊酚注射痛的發(fā)生率。程洪武等[35]的研究?jī)H采用0.6 μg/kg的Dex預(yù)處理，和安慰劑比較，亦能有效降低丙泊酚注射痛的發(fā)生率以及嚴(yán)重疼痛的程度。Gamze等[31]將實(shí)驗(yàn)組分為左手靜脈組、右手靜脈組，2組分別給予0.5 μg/kg、1.0 μg/kg的Dex預(yù)處理。和安慰劑組比較，2種劑量均能有效降低丙泊酚注射痛的發(fā)生率。Lee等[32]將丙泊酚分別混合0.25 μg/kg、0.5 μg/kg、0.75 μg/kg劑量的Dex后注射，和安慰劑組比較，丙泊酚混合0.5 μg/kg能有效降低丙泊酚注射痛的發(fā)生率且無(wú)血流動(dòng)力學(xué)改變。畢彩姣等[36]分別給予0.4 μg/kg、1.0 μg/kg的Dex預(yù)處理，與安慰劑組比較，2種劑量均能有效減低丙泊酚注射痛的發(fā)生率，但1.0 μg/kg組能減輕患者焦慮情緒，提高舒適性，且血氧飽和度并未降低。盛奎等[34]僅給予1.0 μg/kg的Dex預(yù)注射，和安慰劑對(duì)較，能有效緩解丙泊酚注射痛。郭迎霞等[33]經(jīng)鼻內(nèi)給予1.0 μg/kg的Dex，和對(duì)照組相比，能有效減輕丙泊酚的注射痛和減少丙泊酚的誘導(dǎo)需要量。Ayoglu等[6]僅采用0.25 μg/kg的Dex預(yù)處理，但和安慰劑組比較，不能有效減輕丙泊酚注射痛，分析可能的原因是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法的不同所致，比如是否有術(shù)前用藥，不同的評(píng)估疼痛的方法以及丙泊酚注射的速度。

5右美托咪定預(yù)防丙泊酚注射痛的安全性

He等[30-34,36]分別報(bào)道不同劑量右美托咪定使用的安全性，He等[30]認(rèn)為0.25 μg/kg、0.5 μg/kg、1.0 μg/kg劑量預(yù)處理后和安慰劑比較：血流動(dòng)力學(xué)變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Gamze等[31]認(rèn)為雙側(cè)手背靜脈對(duì)比給予0.5 μg/kg、1.0 μg/kg劑量的右美托咪定對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響和基線相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lee等[32]認(rèn)為丙泊酚混合0.75 μg/kg的右美托咪定后對(duì)血流動(dòng)力學(xué)有明顯的影響，而混合0.5 μg/kg無(wú)明顯的血流動(dòng)力學(xué)改變。郭迎霞等[33]認(rèn)為鼻內(nèi)滴注右美托咪定安全有效：一方面避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)，使用方便，生物利用率高；另一方面，鼻內(nèi)滴注Dex用藥的起效快、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)血流動(dòng)力的影響小，可減少患者應(yīng)激反應(yīng)和麻醉藥的劑量。畢彩姣等[36]認(rèn)為0.4 μg/kg、1.0 μg/kg的Dex輸注過(guò)程中均未出現(xiàn)并發(fā)癥，且血氧飽和度無(wú)降低。盛奎等[34]認(rèn)為預(yù)注1.0 μg/kg的Dex雖然高血壓、心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率高于安慰劑組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但無(wú)實(shí)際臨床意義，分析其原因可能是輸注速度過(guò)快、個(gè)體差異等。近期一項(xiàng)研究表明，術(shù)前負(fù)荷0.5 μg/kg或1.0 μg/kg劑量的Dex可維持穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)[38]。而B(niǎo)loor等[39]認(rèn)為大劑量1 μg/kg的Dex會(huì)導(dǎo)致血壓升高和反射性心率降低。

6總結(jié)

綜上所述，雖然丙泊酚注射痛機(jī)理和右美托咪定的鎮(zhèn)痛機(jī)理尚不完全明確，但多數(shù)研究表明右美托咪定可預(yù)防和改善丙泊酚注射痛的嚴(yán)重程度和發(fā)生率，但尚缺乏其預(yù)防丙泊酚注射痛的安全性和有效劑量相關(guān)的大樣本、多中心臨床隨機(jī)研究結(jié)果支持。

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(收稿日期：2015-06-03)

[中圖分類號(hào)]R614.2+4

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2016.02.001

通信作者：劉丹彥，914465118@qq.com

基金項(xiàng)目：衛(wèi)生部國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目[財(cái)設(shè)(2011)170]；重慶市重點(diǎn)學(xué)科項(xiàng)目[渝衛(wèi)科教(2007)2]

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