曾　樂,劉　毅,熊華章,鄒　剛

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院骨一科,貴州 遵義　563003)

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金骨蓮組方中主藥對(duì)骨關(guān)節(jié)保護(hù)機(jī)理概況

曾樂,劉毅,熊華章,鄒剛

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院骨一科,貴州 遵義563003)

[摘要]骨性關(guān)節(jié)炎是一種可以發(fā)生在人體各個(gè)關(guān)節(jié)部位不可逆性的退行性疾病。目前對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎的機(jī)理認(rèn)識(shí)不夠完全，因而有效的預(yù)防、治療措施并不多，到了骨性關(guān)節(jié)炎晚期，患者不得不接受具有危害性的醫(yī)療措施。金骨蓮組方因其在骨關(guān)節(jié)炎方面獨(dú)特的保護(hù)作用，為探索保護(hù)骨關(guān)節(jié)提供了更多的可能。

[關(guān)鍵詞]骨關(guān)節(jié)；金骨蓮；主藥；保護(hù)

中醫(yī)無“關(guān)節(jié)炎”病名記錄，根據(jù)其臨床癥狀可歸屬于“痹證”范疇。中醫(yī)認(rèn)為其發(fā)病機(jī)理屬肝腎虧虛，經(jīng)脈失養(yǎng)，筋骨虛損，筋絡(luò)阻滯，不通則痛，故臨床治療以補(bǔ)益肝腎，溫通經(jīng)絡(luò)，化瘀除濕，散寒止痛為主。金骨蓮組方在《本草圖經(jīng)》《滇南本草》早有記載，主藥由金鐵鎖、大血藤、八角楓、漢桃葉、透骨香組成，具有消炎、止痛、肌松、軟骨基質(zhì)保護(hù)作用。

1金鐵鎖對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的作用

中醫(yī)廣泛應(yīng)用金鐵鎖于筋骨疼痛、排膿消癰，更是國(guó)藥云南白藥的重要組分。

許建陽(yáng)等[1]使用金鐵鎖水煎浸膏在對(duì)利用福氏完全佐劑建立的大鼠痛風(fēng)性骨關(guān)節(jié)炎模型研究中發(fā)現(xiàn)，相比消炎痛(吲哚美辛)金鐵鎖水煎浸膏可以大大提高大鼠的痛閾，同時(shí)測(cè)定實(shí)驗(yàn)中大鼠血清中NO以及NOS含量，發(fā)現(xiàn)大鼠血清中NO以及NOS含量明顯降低，從而達(dá)到止痛的效果且與西藥吲哚美辛組止痛效果沒有明顯區(qū)別，但是該研究中并沒有對(duì)金鐵鎖具體通過什么樣的機(jī)理發(fā)揮止痛作用進(jìn)行闡明。國(guó)外有研究證實(shí)軟骨細(xì)胞誘生型一氧化氮合酶(iNOS)在發(fā)生骨性關(guān)節(jié)炎時(shí)表達(dá)明顯上調(diào)，促進(jìn)生物體內(nèi)NO含量增加[2]。而NO能夠抑制蛋白多糖合成[3]，影響軟骨基質(zhì)代謝，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨退變。相反，抑制iNOS表達(dá)的小鼠骨性關(guān)節(jié)炎模型骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展可以得到減慢[4]。在不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)采樣，以硝普鈉為NO供體培養(yǎng)兔關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞，可以發(fā)現(xiàn)高質(zhì)量分?jǐn)?shù)以及更高質(zhì)量分?jǐn)?shù)的NO能夠?qū)е萝浌羌?xì)胞損傷甚至死亡[5]。由此可見，iNOS以及產(chǎn)物NO在關(guān)節(jié)炎止痛、影響關(guān)節(jié)炎發(fā)生、發(fā)展確實(shí)存在作用，而金鐵鎖可以通過這一途徑對(duì)關(guān)節(jié)軟骨產(chǎn)生保護(hù)作用。通過對(duì)大鼠腦組織中5-羥色氨酸、5-羥吲哚美辛、5-羥色胺、L-去甲腎上腺素、多巴胺進(jìn)行研究，王美娥等[6]發(fā)現(xiàn)金鐵鎖水煎液可以增加5-羥色胺以及它的下游產(chǎn)物5-羥色氨酸、5-羥吲哚美辛在大鼠腦組織的合成或釋放，提高利用率，上調(diào)大鼠的痛閾從而達(dá)到止痛的效果，由此可以看出金鐵鎖水煎浸膏可能存在的作用途徑并不止一條。在疼痛方面，有一類原癌基因c-fos被認(rèn)為與疼痛密切相關(guān)，Abbadie等[7]以佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型為基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)受到傷害性刺激的大鼠脊髓L3～4的 c-fos基因表達(dá)產(chǎn)物fos蛋白較不受傷害性刺激大鼠明顯升高。而使用完全無痛劑量嗎啡可以降低fos樣免疫反應(yīng)陽(yáng)性細(xì)胞總量[8]。說明疼痛與c-fos基因存在相關(guān)性，可能是大鼠對(duì)傷害性刺激的一種防御反應(yīng)。有研究觀察到c-fos基因往往在疼痛時(shí)被激活，伴隨體內(nèi)合成的強(qiáng)啡肽含量升高可以達(dá)到鎮(zhèn)痛的作用，王學(xué)勇等[9]研究金鐵鎖總皂苷時(shí)，發(fā)現(xiàn)金鐵鎖總皂苷能夠?qū)-fos基因表達(dá)產(chǎn)生影響，從而影響c-fos基因在下丘腦、脊髓、滑膜的總量且一定范圍內(nèi)金鐵鎖總皂苷劑量越大，對(duì)c-fos表達(dá)的抑制作用越明顯，從分子生物學(xué)水平部分說明了金鐵鎖水煎浸膏止痛機(jī)理。田均勉[10]對(duì)金鐵鎖的化學(xué)成分進(jìn)行了較為深入系統(tǒng)的研究，共分離出17種三萜皂苷、11種環(huán)肽以及其他52種有機(jī)化合物。當(dāng)前的研究普遍認(rèn)為金鐵鎖有效成分是提取的金鐵鎖總皂苷。研究中發(fā)現(xiàn)總皂苷對(duì)合成NO有抑制作用，同時(shí)也可以抑制血小板聚集，減少花生四烯酸的合成，證明金鐵鎖總皂苷在抗炎、活血化瘀、止痛方面確實(shí)存在獨(dú)特效用[10]。

2大血藤對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的作用

大血藤具有“治筋骨疼痛、促腰膝”、止痛通經(jīng)、清熱解毒的作用，常常被用來治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性疾病。黃淑鳳等[11]研究苯酚膠漿盆腔炎模型大鼠時(shí)，發(fā)現(xiàn)大血藤可以降低血清中血栓素TXA2、增加血清前列環(huán)素PGI2含量，TXA2可以促進(jìn)血液凝集，PGI2則能夠提供抗凝的性質(zhì)，通過調(diào)整血液中TXA2/ PGI2比值促進(jìn)局部血腫吸收、加快組織代謝。提示大血藤在活血化瘀方面部分機(jī)理以及抑制中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能存在的作用。人體關(guān)節(jié)中含有基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs類酶，MMPs類酶底物主要是關(guān)節(jié)中的蛋白多糖。發(fā)生骨性關(guān)節(jié)炎時(shí)，MMPs活性增強(qiáng)，對(duì)底物蛋白多糖、膠原蛋白的分解增加，可進(jìn)一步造成關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)分解大于合成，發(fā)生軟骨退變。MMPs大家族中存在兩種明膠酶MMP-9、MMP-2，是水解軟骨基質(zhì)中蛋白多糖、膠原蛋白等的關(guān)鍵酶。在一項(xiàng)樣本量為22例的膝關(guān)節(jié)置換骨性關(guān)節(jié)炎患者軟骨組織中發(fā)現(xiàn)MMP-2表達(dá)異常，引起細(xì)胞外基質(zhì)異常降解[12]。在涵蓋了39例膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎、68例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、79例強(qiáng)直性脊柱炎、39例反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎以及14名正常人的研究中，發(fā)現(xiàn)各個(gè)關(guān)節(jié)炎組MMP-2、MMP-9活性都比正常組增強(qiáng)[13]。金骨蓮組方中大血藤被證明可以明顯減少M(fèi)MP-2、MMP-9的表達(dá)，減少M(fèi)MP-2、MMP-9含量，從一定程度上減輕骨關(guān)節(jié)炎中滑膜炎癥、減緩MMP-2、MMP-9參與的關(guān)節(jié)軟骨退變[14]。此外，在對(duì)骨關(guān)節(jié)炎模型兔進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)模型兔關(guān)節(jié)液中細(xì)胞因子TNF-α表達(dá)有明顯增加且維持在較高水平[15]。體外實(shí)驗(yàn)中TNF-α被證明是軟骨降解的興奮劑[16]。通過抑制TNF-α，關(guān)節(jié)軟骨中蛋白多糖的含量出現(xiàn)了增加，可以達(dá)到抑制軟骨基質(zhì)降解的效果[17]。晚期OA中TNF-α可以誘導(dǎo)滑膜成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞增殖出現(xiàn)明顯的纖維增生和滑膜增厚，引起軟骨細(xì)胞發(fā)生成纖維細(xì)胞樣改變，下調(diào)特異性前膠原α1(Ⅱ)表達(dá)，上調(diào)非特異性膠原α1(Ⅲ)表達(dá)[18]。同時(shí)Neide等[19]通過研究觀察到IL-6與軟骨基質(zhì)退變主要酶膠原酶關(guān)系密切。金骨蓮組方中的大血藤能夠通過降低關(guān)節(jié)炎模型大鼠血清IL-6、TNF-α含量，從細(xì)胞因子IL-6、TNF-α方面對(duì)關(guān)節(jié)軟骨退變、損傷進(jìn)行干預(yù)，從細(xì)胞因子角度看，大血藤確實(shí)存在保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨、減緩骨關(guān)節(jié)炎疾病發(fā)展的功效[20]。臨床研究中，凌家艷等[21]利用大血藤外敷同時(shí)內(nèi)服中藥治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，發(fā)現(xiàn)加用大血藤時(shí)，止痛效果起效快，對(duì)疼痛減輕明顯。

3八角楓對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的作用

八角楓具有祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)等作用，臨床主要用于治療跌打腫痛、風(fēng)濕。研究發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)貓靜脈注射八角楓制劑，可以阻斷貓的植物神經(jīng)以及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)橫紋肌興奮傳導(dǎo)，從而達(dá)到肌肉松弛的效果[22]。翟科峰等[23]對(duì)八角楓成分進(jìn)行定性研究后發(fā)現(xiàn)，八角楓中主要成分為蒽醌類、糖類、苷類、皂苷、三萜等。張威等[24]利用八角楓對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型進(jìn)行研究后，發(fā)現(xiàn)八角楓醇提取物和八角楓總堿可以明顯減小佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的足腫脹，光鏡下觀察可以發(fā)現(xiàn)八角楓醇提取物和八角楓總堿能夠減輕關(guān)節(jié)滑膜的增生、減少血管翳形成。以八角楓為主要成分的針劑“肌松二號(hào)”能夠使神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜產(chǎn)生去極化作用，使得突觸后膜對(duì)突觸前膜釋放的神經(jīng)介質(zhì)一定時(shí)間內(nèi)無反應(yīng)，從而引起肌松作用[25]。

4漢桃葉對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的作用

漢桃葉目前主要用于祛風(fēng)止痛，對(duì)于治療風(fēng)濕痛、坐骨神經(jīng)痛有不錯(cuò)的效果。

將漢桃葉的成分進(jìn)行有效提取，發(fā)現(xiàn)漢桃葉產(chǎn)生止痛作用的有效成分主要是有機(jī)酸，包括反丁烯二酸、琥珀酸黏液酸、蘋果酸。劉嫻等[26]發(fā)現(xiàn)漢桃葉不同部位的提取物對(duì)小鼠耳廓腫脹、醋酸引起的小鼠疼痛均有明顯效果。目前對(duì)漢桃葉的大樣本、更深層次研究仍然缺乏，有待進(jìn)一步深入。

5透骨香對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的作用

透骨香具有舒經(jīng)活絡(luò)、散瘀止痛的作用，可用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、跌打勞損。

以透骨香浸膏的形式口飼小鼠，通過觀察冰醋酸引起的小鼠扭體數(shù)、熱板法小鼠舔足時(shí)間發(fā)現(xiàn)透骨香浸膏能夠減少扭體數(shù)、提高痛閾，存在止痛的作用。在對(duì)巴豆油合劑引起的小鼠耳腫脹研究后發(fā)現(xiàn)，透骨香浸膏可以減輕耳組織水腫[27]。黃聰?shù)萚28]對(duì)透骨香的藥用成分進(jìn)行改良制成微乳制劑后，以二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹、冰醋酸引起的小鼠扭體數(shù)為觀察指標(biāo)，同樣得出了透骨香擁有消腫止痛的功效。有研究者利用不同炮制方法，對(duì)透骨香展開研究后發(fā)現(xiàn)，透骨香對(duì)實(shí)驗(yàn)中小鼠肢體腫脹以及鎮(zhèn)痛均有效且醋制組消腫效果最優(yōu)、清炒組止痛效果最強(qiáng)[29]。在對(duì)重要功能臟器長(zhǎng)期毒性作用方面，謝笑龍等[30]開展了對(duì)透骨香藥酒的研究。研究發(fā)現(xiàn)以透骨香為主要成分的藥酒對(duì)大鼠體質(zhì)量、營(yíng)養(yǎng)狀況等一般情況，以Ⅱ?qū)?lián)為心電圖的觀察指標(biāo)，以GPT、麝香草酚濁度為肝功能觀察指標(biāo)，以血液非蛋白氮、血液肌酐為腎功能觀察指標(biāo)的影響以及大鼠肝、腎、腦組織光鏡形態(tài)均與空白對(duì)照組無明顯差異，證明透骨香在入藥方面的安全性。一項(xiàng)利用透骨香按摩乳治療263例軟組織損傷的臨床觀察中，有效率達(dá)97.72%，其中痊愈占76.80%，進(jìn)一步說明了透骨香在臨床藥用中的價(jià)值[31]。

6分析與展望

骨性關(guān)節(jié)炎在人口老齡化加快的現(xiàn)代社會(huì)發(fā)病率和危害性都在不斷加大，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)骨關(guān)節(jié)炎為經(jīng)絡(luò)不通，病邪阻塞氣血所致。金骨蓮組方因其特殊的主藥成分在骨性關(guān)節(jié)炎方面有獨(dú)特療效。目前對(duì)該組方的研究多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床應(yīng)用層面且其療效已經(jīng)得到了充分證明，但是亟須更高質(zhì)量、更深層次的實(shí)驗(yàn)研究，從分子生物學(xué)、生物化學(xué)方面進(jìn)一步闡明金骨蓮各組分在保護(hù)骨關(guān)節(jié)方面的作用機(jī)理，為進(jìn)一步分離、純化、減少藥物的副作用打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

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(收稿日期：2015-09-21)

[中圖分類號(hào)]R274.9

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2016.02.004

通信作者：劉毅，1020497493@qq.com

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