蔣 超 葉 煒

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院血管外科，北京 100730

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舒洛地特在動脈疾病方面的臨床應(yīng)用

蔣 超 葉 煒*

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院血管外科，北京 100730

摘要：舒洛地特（SDX）是硫酸氨基葡萄糖類物質(zhì)，具有一定的抗凝效果，可用于治療各種動脈疾病。本文從國內(nèi)外研究現(xiàn)狀出發(fā)，介紹舒洛地特在心肌梗死后心血管事件的預(yù)防、外周動脈疾?。≒AD）患者間歇性跛行的救治和減少糖尿病腎病蛋白尿等方面的臨床研究結(jié)果。通過對上述臨床研究的分析，得出舒洛地特在心肌梗死后心血管事件的預(yù)防、外周動脈疾病患者間歇性跛行的救治等方面具有較好的效果，糖尿病腎病腎功能保護(hù)方面的功能需要進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞：舒洛地特；心血管事件；外周動脈疾?。惶悄虿∧I病

1　心血管疾病中SDX的應(yīng)用

1.1病理生理和基本原理

SDX在治療動脈疾病方面具有很大的潛力，具有抗凝、抗血栓和促纖溶效果，誘導(dǎo)釋放組織因子途徑抑制劑（TFPI）的能力，降低纖維蛋白原和血液粘稠度的能力及脂蛋白酯酶激活活性等，這些在臨床試驗中得到證明。此外，SDX在內(nèi)膜結(jié)構(gòu)和功能方面的作用、減少血細(xì)胞（包括白細(xì)胞、血小板）和內(nèi)皮細(xì)胞直接相互作用的功能及多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物理論等方面［1］，預(yù)示未來可以從動脈血栓形成的角度進(jìn)行研究，特別是在基于內(nèi)膜損傷觸發(fā)動脈血栓形成和發(fā)展方面，均值得進(jìn)行深入研究。

1.2臨床研究

1.2.1心肌梗死后長期治療

在1980—2000年文獻(xiàn)中可以找到許多關(guān)于早期SDX與動脈粥樣硬化的治療及并發(fā)癥的小型研究等［2-4］。

急性心肌梗死（AMI）后幸存患者具有很高的再次心肌梗死及心源性死亡的風(fēng)險，并且在心肌梗死發(fā)生后1年內(nèi)其發(fā)生率最高。很多研究和薈萃分析證明，抗血小板藥物，例如低劑量的阿司匹林和噻喃磺胺類（噻氯吡啶、氯吡格雷）藥物，可以減少這種風(fēng)險，而且對非死亡事件的影響＞死亡事件［5］。然而，在20世紀(jì)90年代中期SDX仍然用于與阿司匹林及其他抗血小板藥物的治療作對照。

IPO-V2研究是SDX在心血管領(lǐng)域的里程碑式研究。這是多中心隨機(jī)試驗，目的是探究SDX在AMI患者發(fā)病后第1年中，預(yù)防心血管和血栓事件及全因死亡的作用［6］。約4 000例患者被納入研究，患者在發(fā)病后7～10 d被隨機(jī)分成SDX治療組和非治療組，第1個月經(jīng)由腸外途徑給藥，之后序貫口服治療，至少治療并且隨訪1年。所有患者除使用抗血小板藥物和抗凝藥物外，均接受標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療。研究結(jié)果表明，SDX治療組患者死亡率（32%）、再發(fā)心肌梗死率（28%）、左側(cè)心室血栓發(fā)生率（53%）均有明顯減少。長時間SDX治療在預(yù)防動脈栓塞事件復(fù)發(fā)效果上，與抗凝藥物和抗血小板藥物的治療效果相近。

1.2.2PAD

SDX另一個重要的應(yīng)用領(lǐng)域是PAD。PAD的主要癥狀是間歇性跛行。但是很多PAD患者有明顯的斑塊形成和狹窄，但是都沒有臨床癥狀。早期診斷和治療對PAD患者很有意義，這不僅是為了預(yù)防嚴(yán)重的下肢缺血，還能夠避免發(fā)生致命的動脈栓塞［7］。臨床PAD患者發(fā)生AMI、腦卒中和心血管疾病導(dǎo)致死亡的風(fēng)險很大。因此，控制這些疾病的進(jìn)展非常重要［8］。

SDX最初病理生理效果是對血液流變學(xué)和纖維蛋白原的有利影響［9］。更進(jìn)一步的臨床研究表明，SDX對間歇性跛行患者有益。Gaddi等［10］對此做過薈萃分析，納入18個關(guān)于SDX治療PAD的研究，共計1 159例患者。研究結(jié)果表明，SDX治療可以延長無痛行走距離36%，這與纖維蛋白原、血漿粘度、甘油三酯的減少及HDL-C增加相關(guān)。因此，當(dāng)時已經(jīng)確認(rèn)SDX在緩解PAD癥狀和消除危險因素方面的作用。不過進(jìn)一步隨機(jī)對照研究對驗證SDX的作用仍然必要。

在SUAVIS的動脈分支研究中，一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究共入組286例間歇性跛行患者，指導(dǎo)患者進(jìn)行充分地步行運(yùn)動。SDX首先采用腸外途徑給藥20 d，序貫6個月口服治療。23.8%SDX治療組患者跛行距離延長了1倍，而對照組只有9.2%。SDX治療組平均無痛步行距離比基線增加了65%，對照組為28%；最大步行距離的增加效果更好?；颊呤欠窕继悄虿。町悷o統(tǒng)計學(xué)意義。SDX治療組患者纖維蛋白原減少?；颊啧诵芯嚯x、無痛步行距離及最大步行距離等，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。雖然這一研究不是觀察SDX在心血管方面的作用，但是SDX治療組僅有4例患者出現(xiàn)心血管事件，而對照組出現(xiàn)11例。因此，關(guān)于SDX對PAD相關(guān)心血管事件影響的更進(jìn)一步的研究，仍然必要。進(jìn)一步的對照研究還表明，在間歇性跛行的治療方面，SDX優(yōu)于己酮可可堿（PTX）［11］。

最近，Lasierra-Cirujeda等［12］總結(jié)SDX治療PAD的效果，提到SDX對纖維蛋白原、血脂、血液流變學(xué)和纖溶系統(tǒng)的有益影響，并且強(qiáng)調(diào)與其他長期治療PAD的藥物之間沒有相互作用，包括阿司匹林。

1.2.3腦血管疾病

對于腦血管疾病，一些早期研究由于規(guī)模小或者設(shè)計不合理，將不被引用。而有研究表明，頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后患者口服SDX和噻氯匹定6個月［13］，內(nèi)膜增厚的程度沒有明顯差異。

血管源性阿爾茨海默病（VaD）也需要注意。這種疾病可能與腦內(nèi)先天小血管和微血管發(fā)育異常有關(guān)。在VADISS（VaD意大利SDX研究）中，一項多中心雙盲臨床試驗納入86名明確的VaD患者，隨機(jī)分為SDX治療組和PTX治療組［14］。研究采用阿爾茨海默病評定量表（GBS）來評價SDX與PTX治療后，患者在運(yùn)動、認(rèn)知和情感等功能方面的改善情況。研究關(guān)注了SDX非常規(guī)用法，具有進(jìn)一步研究的價值。

2　糖尿病腎病及其他糖尿病并發(fā)癥

2.1糖尿病腎病和蛋白尿

糖尿病腎?。―N）是糖尿病患者的主要并發(fā)癥之一，也是主要死亡原因。DN導(dǎo)致終末期腎臟病變，占2型糖尿病患者的10%，增加了致死性和非致死性心血管事件的發(fā)生風(fēng)險，在糖尿病患者中很常見。

2.2DN中SDX的生物學(xué)背景

SDX的內(nèi)皮保護(hù)屬性在臨床前研究中表現(xiàn)出了對內(nèi)皮改變的特異性保護(hù)，包括糖尿病相關(guān)的內(nèi)皮改變。有研究使用葡萄糖培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致一系列的毒性和炎癥后反應(yīng)，例如自由基增加、單核細(xì)胞趨化蛋白和白細(xì)胞介素6的產(chǎn)生等，在暴露于SDX后均得到有效的抑制。SDX在糖尿病大鼠模型中也能夠抑制腎臟組織的過氧化過程，通過增加超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性，減少丙二醛的生產(chǎn)［15］。SDX治療組和未治療的糖尿病大鼠相比，腎小球基底膜增厚和白蛋白流失均減少。有些信號通路尚未被解釋清楚，但是研究發(fā)現(xiàn)，在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠使用SDX治療后，可以減少蛋白尿，改善腎臟功能［16］。最近，還有研究表明，長期口服SDX治療糖尿病大鼠，除減少蛋白尿外，還能抑制血管內(nèi)皮生長因子的合成和腎纖維化分子的表達(dá)［17］。阿霉素誘導(dǎo)的大鼠腎病模型也可以看到SDX的腎臟保護(hù)作用。通常在中毒性腎病時發(fā)生足細(xì)胞改變及蛋白尿、乙酰肝素酶的表達(dá)增加等，均被明顯抑制［18］。

SDX這一保護(hù)作用的特殊限制，是Rossini等［19］觀察遺傳性糖尿病或者放射誘導(dǎo)腎病的大鼠時得出。在這2種病變情況下，使用SDX在早期均能夠減少蛋白尿。但是在疾病晚期，其對蛋白尿和系膜間質(zhì)增生均沒有效果。

上述結(jié)果確認(rèn)了SDX的腎臟保護(hù)作用，也考慮到這種物質(zhì)通過硫酸乙酰肝素（HS）在微血管壁中的降解，有利于恢復(fù)腎臟基底膜的選擇透過性［20］。然而，GAG和血管緊張素Ⅱ分別作用于HS降解和再合成，可能使SDX的抗蛋白尿能力降低。在次全腎切除的大鼠中比較SDX、厄貝沙坦（IRB）及其聯(lián)合作用時，發(fā)現(xiàn)只有在疾病早期并且在IRB后使用SDX，血清肌酐才會減少。SDX或者IRB似乎在扭轉(zhuǎn)內(nèi)皮一氧化氮合酶表達(dá)減少方面，效果相同。總體而言，SDX和IRB有相似的效果，但是沒有進(jìn)一步的聯(lián)用優(yōu)勢［21］。這些機(jī)制可以幫助臨床醫(yī)生解釋SDX治療DN時的一些爭議。

2.3臨床藥理學(xué)和臨床試驗

2002年多中心隨機(jī)試驗DiNAS發(fā)表［22］結(jié)果表明口服SDX 4個月，劑量為50、100或者200 mg時，與安慰劑相比，明顯減少了2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率（AER）。其治療效果呈劑量依賴性，最大劑量似乎為200 mg，持續(xù)至少4個月。大量或者微量白蛋白尿、1型或者2型糖尿病，是否序貫血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）治療等，均對治療結(jié)果沒有影響。作者認(rèn)為，SDX治療糖尿病蛋白尿安全有效。一項237例糖尿病患者（90%為2型糖尿?。┦褂玫蛣┝靠诜DX治療6個月的隊列研究，也有相似的結(jié)果［23］。用類推的方法，還有一種常見的腎臟疾病也表現(xiàn)為腎小球微血管損傷，即IgA腎病。隨機(jī)雙盲研究［24］表明，口服SDX可以使部分患者尿蛋白排泄量減少50%（研究組21.4% vs 對照組12.5%），并且減少尿蛋白/肌酐的比值。

在DiNAS研究后，SDX引起許多腎臟病學(xué)小組的興趣。SDX可能作為一種輔助藥物，用于ACEI或者血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）治療反應(yīng)不完全的患者。

然而，另有研究［25］表明，口服SDX 200 mg/d，治療效果不明顯，但是與安慰劑組相比，可以減少接受最大允許劑量的ACEI或者ARB類藥物治療的2型糖尿病患者蛋白尿50%以上。隨后大型多中心雙盲試驗納入1 056例表現(xiàn)為微量蛋白尿的2型糖尿病患者，但是未能證明SDX的這一作用［26］。另一項納入更加嚴(yán)重的腎損傷及大量蛋白尿的2型糖尿病患者的研究，由于不能證明在控制血清肌酐增加和終末期腎功能衰竭發(fā)生的方面，SDX是否能夠增加額外治療效果，而被提前終止［27］。在這些研究發(fā)表后，特別是在編輯評論發(fā)表后［28］，SDX像是被判了死刑，認(rèn)為其對2 型DN患者的作用不確切。但是另有2項研究說明了一些相反的觀點(diǎn)［29］。一是參加了Lewis等［26］研究項目的患者，最終明顯比DiNAS研究的患者具有更嚴(yán)重的腎臟疾?。ㄖ饕锹阅I臟疾病，CKD分期＞3）；另一項研究組患者，病情也加重了［27］。長期使用最大劑量ACEI或者ARB，可能導(dǎo)致蛋白尿的真實水平評價不準(zhǔn)確，并且可能造成SDX疊加效應(yīng)減少或者消失。因為也有一些實驗表明，最大劑量的ACEI治療可以減少SDX抗蛋白尿作用［21］。

總之，根據(jù)上述2項試驗結(jié)果尚不能否認(rèn)SDX治療蛋白尿的效果［30，31］。SDX對于2型糖尿病或者DN的初始階段可能更有效，并且患者不一定要接受ACEIs或者ARBs最大劑量的治療。因此，有必要特定設(shè)計一項研究來澄清這2個治療方案（SDX和ACEI）是否具有協(xié)同作用。

2.4糖尿病視網(wǎng)膜病變和黃斑水腫

有關(guān)SDX在治療糖尿病早期非增殖性視網(wǎng)膜病變方面的研究，已經(jīng)報告了有利的結(jié)果［32-34］，即在SDX口服治療視網(wǎng)膜血管異常及減少硬化性滲出、出血和黃斑水腫等方面，均得到相關(guān)的結(jié)論。

2.5糖尿病周圍神經(jīng)病變與糖尿病足

最近，SDX已經(jīng)被證明在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中，具有抗微血管功能障礙引起周圍神經(jīng)損害的功能［35］。但是對糖尿病足的治療，只有初步的臨床數(shù)據(jù)［36］。

3　結(jié)論

SDX與其他類肝素物質(zhì)相似，長期被認(rèn)為是一種“小”抗血栓藥。但是，在過去10年中已經(jīng)有很多新發(fā)現(xiàn)。在口服給藥后SDX顯示了許多新的生物學(xué)特性，例如調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞相互作用的能力，抗血管炎癥、增生性改變，保護(hù)和恢復(fù)損傷血管內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)和功能等。在完成這些功能的同時，SDX還能夠在通過胃腸外給藥時保持輕度的抗凝和促纖溶的活性。

SDX治療效果的臨床證據(jù)，已經(jīng)在心肌梗死后心血管事件的預(yù)防，PAD患者間歇性跛行的救治和減少DN蛋白尿等方面得到證明。關(guān)于DN腎臟功能損害的方面，專為新發(fā)糖尿病受試者而非顯性或者嚴(yán)重DN患者進(jìn)行臨床試驗，非常需要。

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·醫(yī)學(xué)綜述·

·病例報告·

Clinical application of sulodexide in arterial disease

JIANG Chao YE Wei*
Department of vascular surgery， Peking Union Medical College Hospital， Peking Union Medical College， Bejing 100730， China

Key words：sulodexide； cardiovascular events； peripheral arterial disease； diabetic nephropathy

中圖分類號：R543.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：2096-0646.2016.02.02.13

*通信作者：葉煒，E-mail：yewill18@126.com