丁娟　劉地川　綜述

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400010)

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心力衰竭與線粒體功能障礙的研究進展

丁娟劉地川綜述

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400010)

【摘要】慢性心力衰竭的心肌細胞通常會出現(xiàn)能量代謝重構，造成心肌能量缺乏并且會促進心室肌的重構，加快心肌的衰竭。衰竭心肌能量代謝重構的過程主要包括高能磷酸鹽代謝的改變、底物利用的轉變、線粒體的功能障礙及氧化應激損傷等，而衰竭心肌發(fā)生能量代謝紊亂的關鍵環(huán)節(jié)是線粒體的功能障礙。

【關鍵詞】心力衰竭; 能量代謝; 線粒體; 曲美他嗪

在2004年,van Bilsen等[1]就提出了能量代謝重構，指為心肌細胞提供能量的營養(yǎng)物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂以及心肌細胞的代謝途徑發(fā)生變化，造成能量供應不足，進一步影響心臟的結構和功能，加重心力衰竭(心衰)的進展。線粒體具有正常的功能，是能量產(chǎn)生的核心，線粒體出現(xiàn)功能障礙就會造成能量產(chǎn)生不足，想要明確衰竭心肌出現(xiàn)功能障礙的機制，研究衰竭心肌線粒體的功能變化非常重要，同時這對于改善心衰患者的心臟功能、延緩心衰進展以及提高患者的生活質(zhì)量也是很有意義的。

1線粒體的生物作用

能量的產(chǎn)生主要是通過糖、脂肪、氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)在機體內(nèi)進行有氧氧化、丙酮酸氧化脫羧、脂酸水解以及三羧酸循環(huán)等途徑實現(xiàn)的，由于線粒體內(nèi)膜、外膜和基質(zhì)上存在著催化三羧酸循環(huán)所需要的酶，故三羧酸循環(huán)途徑產(chǎn)生腺苷三磷酸(ATP)的場所是線粒體，心肌細胞需要不斷產(chǎn)生ATP來維持自身的功能。線粒體在為細胞生命活動提供能量方面起著至關重要的作用，這與線粒體復雜的超微結構以及線粒體內(nèi)存在著氧化呼吸鏈和氧化磷酸化酶體系密切相關，這是能量產(chǎn)生過程中不可或缺的，有研究表明心肌細胞內(nèi)線粒體約占心肌細胞體積的 1/3[2]，間接說明心肌能量的供應離不開具有正常功能和結構的線粒體，一旦線粒體發(fā)生功能障礙勢必會影響心肌的功能。近年來多項研究已證實線粒體的功能和結構改變與多種心血管疾病有關，如心律失常、心肌病及心衰等[3-4]。

2心衰時線粒體的功能變化

2.1線粒體酶活性降低

心臟源源不斷地生成ATP是其維持自身泵功能的必要前提，而ATP的產(chǎn)生主要是通過線粒體的呼吸鏈氧化磷酸化途徑實現(xiàn)的，故線粒體內(nèi)膜、外膜和基質(zhì)上酶復合物的含量以及酶的活性在物質(zhì)代謝產(chǎn)生能量的過程中具有十分重要的作用。細胞內(nèi)的能量主要以磷酸肌酸(PCr)的形式儲存，有研究已證實衰竭心肌細胞處于能量饑餓狀態(tài)，較正常心肌細胞相比衰竭心肌細胞產(chǎn)生的ATP含量以及作為能量儲備指數(shù)的PCr/ATP比值都是顯著降低的[5]，這充分說明了衰竭心肌細胞能量合成不足。Song等[6]研究表明在壓力超負荷條件下誘導的充血性心衰大鼠ATP酶的表達較正常大鼠下降；同時有研究還發(fā)現(xiàn)在心衰的動物模型和終末期的心衰患者中，心肌細胞線粒體酶復合物的含量及活性均有不同程度的降低[7]，從而減少了ATP的生成，這為更深入研究針對提高呼吸鏈酶復合物活性的藥物來治療心衰提供了理論支持。

2.2線粒體數(shù)量的改變和功能紊亂

心肌細胞能量產(chǎn)生的關鍵部位是線粒體，線粒體發(fā)生功能障礙將會導致心肌高能化合物的含量減少，進而影響心肌功能。Gzman等[8]發(fā)現(xiàn)在充血性心衰患者中，衰竭心肌細胞的線粒體數(shù)量是減少的，約減少了78%；也有研究發(fā)現(xiàn)在肥厚型心肌病患者中線粒體的形態(tài)、數(shù)量和功能發(fā)生了改變,造成能量產(chǎn)生不足[9]。Schulz等[10]建立了阿霉素誘導的小鼠心衰模型，并運用轉基因技術表達小鼠的線粒體能量代謝調(diào)節(jié)蛋白——frataxin蛋白，與對照組相比后發(fā)現(xiàn)，表達frataxin蛋白的衰竭心肌細胞高能化合物的含量、心排血量以及心臟的射血分數(shù)明顯增加，提示通過表達線粒體調(diào)節(jié)蛋白提高線粒體能量代謝水平對于延緩心衰的進展可能有利。

2.3線粒體氧化應激和基因突變

線粒體是能量產(chǎn)生的主要場所，同時也是細胞內(nèi)活性氧(ROS)的主要來源地，故心衰時線粒體功能障礙會造成ROS的大量產(chǎn)生，過多蓄積的ROS會攻擊線粒體DNA和線粒體蛋白，造成線粒體DNA結構和功能的損害，同時還會觸發(fā)線粒體所誘發(fā)的心肌細胞凋亡，而由此導致的線粒體氧化呼吸鏈的功能障礙又會增加ROS的產(chǎn)生，從而形成惡性循環(huán)[11]。有研究表明在衰竭心肌細胞內(nèi)線粒體的基因突變率顯著升高，同時突變的線粒體基因積累到一定程度后會導致線粒體發(fā)生畸變并使線粒體氧化呼吸鏈相關酶復合體的活性以及線粒體蛋白的合成受到影響，從而導致線粒體功能異常，嚴重影響線粒體的能量代謝，造成心肌細胞處于能量饑餓狀態(tài)，加重心衰的進展[12]。輔酶Q是細胞內(nèi)具有親脂性的抗氧化劑，也是線粒體氧化呼吸鏈中的電子傳遞體，它可以穩(wěn)定線粒體DNA和調(diào)節(jié)細胞凋亡，減少ROS的產(chǎn)生，從而改善衰竭心肌細胞的能量代謝[13]。小分子的ss-31肽可以減輕高血壓誘導心衰模型的氧化應激反應，減少ROS的產(chǎn)生，從而改善心功能[14]。

2.4線粒體鈣超載

鈣離子在細胞完成正常的生物功能方面具有重要的作用，這一作用的維持需要鈣離子轉運機制來保證細胞內(nèi)外合適的鈣離子濃度差。而衰竭心肌細胞內(nèi)線粒體會產(chǎn)生大量的ROS，氧化性損傷使鈣離子轉運機制失常導致大量的鈣離子進入心肌細胞內(nèi)，線粒體會攝取細胞內(nèi)過多的鈣離子，結果造成線粒體內(nèi)鈣離子蓄積并導致細胞死亡，由于衰竭心肌細胞內(nèi)線粒體數(shù)量減少，肌漿網(wǎng)攝取鈣離子的能力下降，大量的鈣離子蓄積于線粒體內(nèi)又會造成線粒體腫脹變形，減弱了線粒體的氧化磷酸化造成ATP合成不足。目前發(fā)現(xiàn)的衰竭心肌細胞內(nèi)鈣離子超載造成細胞損傷的主要機制有：(1)心衰時心肌線粒體功能異常造成大量ROS的產(chǎn)生，氧化性損傷使鈣離子轉運機制失常導致大量的鈣離子進入心肌細胞內(nèi)[15]；(2)激活鈣離子依賴性磷脂酶，分解膜磷脂引起線粒體膜損傷，使線粒體膜的通透性增加進而使線粒體發(fā)生腫脹變形阻礙了能量產(chǎn)生的過程[16]；(3)激活鈣離子依賴性蛋白酶，在鈣離子及其他條件的作用下，黃嘌呤脫氫酶轉變?yōu)辄S嘌呤氧化酶，而黃嘌呤氧化酶可以產(chǎn)生自由基對機體造成氧化性損傷，被異常激活的蛋白酶可以使細胞內(nèi)許多酶失去活性以及破壞細胞正常骨架；(4)激活鈣離子依賴性核酸內(nèi)切酶，核酸被水解后不能進行轉錄從而影響了細胞依靠轉錄來進行的潛在修復過程；(5)激活一氧化氮(NO)合成酶[17]，使NO和超氧陰離子的生成增多，加重細胞的氧化性損傷和凋亡，使細胞進入惡性循環(huán)中。有研究表明，二十二碳六烯酸可抵抗鈣離子誘導的線粒體膜高敏感性和高通透性，減弱左室功能障礙的發(fā)展[18]。

2.5解偶聯(lián)蛋白的合成增加

解偶聯(lián)蛋白(UCP)位于線粒體內(nèi)膜上，心衰早期脂肪酸的氧化降低導致大量游離脂肪酸堆積在心肌細胞，這會使UCP合成增加，當它被激活時可形成質(zhì)子通道，使線粒體內(nèi)膜上的質(zhì)子轉運加快，使ATP合成所依賴的線粒體內(nèi)膜上的電、化學梯度改變而減慢了氧化磷酸化的過程，阻礙了ATP的合成，同時脂肪酸的氧化會消耗大量的氧，勢必會加重心肌的缺氧[19]。Murray等[20]在結扎大鼠冠狀動脈建立的心衰模型中發(fā)現(xiàn)，心肌細胞UCP3的表達與對照組相比增加了53%，P/O的比值是下降的(表明每消耗1 mol氧生成的ATP量是減少的)，還發(fā)現(xiàn)游離脂肪酸的水平是升高的，并且與UCP3增加的程度呈正相關(r=0.81)，從中可得知UCP3表達增加與衰竭心肌細胞能量缺乏有關，即加劇了衰竭心肌細胞的能量缺乏。非諾貝特是過氧化物酶體增殖物激活受體α的激動劑，過氧化物酶體增殖物激活受體α被激活后可加速三酰甘油的分解代謝從而降低血三酰甘油水平，其還可以通過減弱脂肪酸合成酶的活性來抑制脂肪酸的合成，同時升高高密度脂蛋白，有研究發(fā)現(xiàn)非諾貝特對嚴重的血管事件如非致死性卒中、非致死性心肌梗死的二級預防具有臨床意義[21]，這對于心衰的治療也許具有重要作用，不過還需進一步研究來明確。抑制交感神經(jīng)活性的β受體阻滯劑如美托洛爾、卡維地洛可通過降低游離脂肪酸水平來減輕心肌線粒體功能的損害，從而改善心功能[22]。心衰時心肌細胞能量代謝底物及途徑等發(fā)生改變以及心肌細胞出現(xiàn)肥大和纖維化，這些變化都會造成心肌細胞能量的供應不足，衰竭心肌細胞UCP表達增加又會進一步加重能量缺乏，勢必會加劇心功能的惡化，由此可以設想通過調(diào)控UCP的表達來改善心肌能量缺乏。

3改善衰竭心肌能量代謝的措施

有研究證實曲美他嗪能抑制脂酸β氧化相關酶的活性，使游離脂酸氧化減少，碳水化合物的氧化增加，為衰竭心肌細胞提供能量并提高心衰患者的運動耐量，還可以提高線粒體煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸脫氫酶的活性和三羧酸循環(huán)的進行，使線粒體ATP的合成增加，改善缺血后的心功能[23]。衰竭心肌細胞線粒體的氧化應激反應對心肌細胞的損傷是顯著的，Lu等[24]建立壓力負荷條件下誘導的心衰模型，發(fā)現(xiàn)過氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1α可以上調(diào)心肌細胞超氧化物歧化酶-2及硫氧還蛋白，減輕氧化應激反應對心肌細胞的損傷；吳泓權等[25]通過超聲微泡介導丙二酰輔酶A脫羧酶(MCD)-microRNA干擾質(zhì)粒靶向抑制梗死后心肌MCD，證實超聲微泡介導MCD-microRNA干擾質(zhì)粒靶向轉染入梗死后心肌,可增加丙二酰輔酶A含量，同時降低乳酸的含量來改善心功能。

4展望

線粒體的功能障礙在心衰的發(fā)展過程中起著重要的推動作用，研究衰竭心肌線粒體功能變化對于明確衰竭心肌細胞能量代謝重構的機制很有意義，同時為治療心衰提供了新思路，那就是通過改善線粒體功能來治療心衰，延緩心衰的進展，但需進行大量科學、合理的臨床試驗來明確針對這一靶點的藥物療效及其對心衰患者遠期預后的影響。

[ 參 考 文 獻 ]

[1]van Bilsen M, Smeets PJ, Gilde AJ, et al. Metabolic remodelling of the failing heart: the cardiac burn-out syndrome？[J].Cardiovasc Res,2004,61(2):218-226.

[2]Ventura-Clapier R, Garnier A, Veksler V, et al. Bioenergetics of the failing heart[J]. Biochim Biophys Acta,2011,1813:1360-1372.

[3]Dorn GW.Mitochondrial dynamics in heart disease[J].Biochim Biophys Acta, 2013,1833:233-241.

[4]Ong SB, Hall AR, Hausenloy DJ. Mitochondrial dynamics in cardiovascular health and disease[J]. Antioxid Redox Signal,2013,19:400-414.

[5]Chen Y, Wang Y, Chen J, et al. Roles of transcriptional corepressor RIP140 and coactivator PGC-1alpha in energy state of chronically infarcted rat hearts and mitochondrial function of cardiomyocytes[J]. Mol Cell Endocrinol,2012,362:11-18.

[6]Song R,Zhu SJ,Zhang HM, et al. ATPase may play a critical role in disturbance of energy metabolism in congestive heart failure rats[J].Int J Clin Exp Med, 2014,7(10):3654-3658.

[7]Guzman MG,Baez A,Cordoba R,et al.Role of mitochondria and reactive oxygen species in the progression of heart failure[J].Rev Fac Cien Med Univ Nac Cordoba,2010,67(4):150-158.

[8]Gzman MG,Baez A,Cordoba R,et al.Role of mitochondria and reactive oxygen species in the progression of heart failure[J].Rev Fac Cien Med Univ Nac Cordoba,2010,67(4):150-158.

[9]Unno K,Isobe S,Izawa H,et al.Relation of functional and morphological changes in mitochondria to mildly symptomatic patients with hypertropic cardiomyopathy[J].Eur Heart J,2009,30(15):1853-1862.

[10]Schulz TJ,Westermann D,Isken F,et al. Activation of mitochondrial energy metabolism protects against cardiac failure[J].Aging(Albany NY),2010,2(11):843-853.

[11]Maack C, Bohm M.Targeting mitochondrial oxidative stress in heart failure throttling the afterburner[J]. J Am Coll Cardiol,2011,58:83-86.

[12]Pohjoism?ki JL, Boettger T, Liu Z,et al.Oxidative stress during mitochondrial biogenesis compromises mtDNA integrity in growing hearts and induces a global DNA repair response[J]. Nucl Acids Res,2012,40:6595-6607.

[13]Chandran K, Aggarwal D, Migrino RQ, et al. Doxorubicin inactivates myocardial cytochrome C oxidase in rats:cardioprotection by Mito-Q[J]. Biophys J,2009,96(4): 1388-1398.

[14]Dai DF, Chen T, Szeto H, et al. Mitochondrial targeted antioxidant peptide ameliorates hypertensive cardiomyopathy[J].J Am Coll Cardiol,2011,58:73-82.

[15]Sten O, Vladimir G , Boris Z.Calcium and mitochondria in the regulation of cell death[J].Biochem Biophys Res Commun,2015,460:72-81.

[16]Mejia EM,Cole LK,Hatch GM,et al.Cardiolipin metabolism and the role it plays in heart failure and mitochondrial supercomplex formation[J].Cardiovasc Haematol Disorders Drug Targets,2014,14:98-106.

[17]Naiel A, Barak Z,Fuad F,et al. Endothelial nitric oxide synthase polymorphism and prognosis in systolic heart failure patients[J].Nitric Oxide,2015,47:91-96.

[18]Khairallah RJ, O’shea KM, Brown BH ,et al. Treatment with docosahexaenoic acid, but not eicosapentaenoic acid, delays Ca2+-induced mitochondria permeability transition in normal and hypertrophied myocardium[J].Pharmacol Exp Ther,2010,335:155-162.

[19]林立. 果糖激酶和脂聯(lián)素對心力衰竭心臟能量代謝的影響[J].心血管病學進展,2010, 31(4):99-602.

[20]Murray AJ, ColeMA, Lygate CA, et al. Increased mitochondrial uncoupling proteins,respiratory uncoupling and decreased efficiency in the chronically infarcted rat heart[J].Mol Cell Cardiol,2008,44:694-700.

[21]Wang D,Liu B,Tao W,et al.Fibrates for secondary prevention of cardiovascular disease and stroke[J]. Cochrane Database Syst Rev,2015,10:CD009580.

[22]Loiacono F,Alberti L,Lauretta L,et al.Metabolic therapy for heart failure [J].Recenti Prog Med,2014,105(7):288-294.

[24]Lu Z, Xu X,Hu X, et al. PGC-1 alpha regulates expression of myocardial mitochondrial antioxidants and myocardial oxidative stress after chronic systolic overload[J]. Antioxid Redox Signal,2010,13:1011-1022.

[25]吳泓權,劉地川,童欣,等.超聲微泡介導MCD-microRNA干擾質(zhì)粒對大鼠心肌梗死后心功能的影響[J].解放軍醫(yī)學雜志,2012,37(5):400-404.

Research Progress of Heart Failure and Mitochondrial Dysfunction

DING Juan,LIU Dichuan

(CardiovascularInternalMedicine,TheSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China)

【Abstract】Myocardial energy metabolism will alter greatly in chronic heart failure, leading the energy reduction,promoting the development of myocardial remodeling, and accelerating the heart failure.Myocardial energy metabolism remodeling mainly includes changes of high-energy phosphate metabolism,substrate utilization, mitochondrial dysfunction,oxidative stress,etc. Mitochondria dysfunction play a pivotal role in myocardial metabolism disorder in chronic heart failure.

【Key words】Heart failure; Energy metabolism; Mitochondria; Trimetazidine

收稿日期：2015-09-23

【中圖分類號】R541.6

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.022

作者簡介：丁娟(1990—)，碩士在讀，主要從事慢性心力衰竭、心肌能量代謝研究。Email:1059947885@qq.com通信作者：劉地川(1967—)，主任醫(yī)師，主要從事慢性心力衰竭等心血管疾病研究。Email:ldc670220@163.com

基金項目：國家自然科學基金面上項目(30670870);重慶市科委項目(CSTC2012jjA10085)