孫啟慧，田武國（綜述），趙先英（審校）

曲妥珠單抗和拉帕替尼對HER2陽性乳腺癌治療的研究進(jìn)展

孫啟慧，田武國（綜述），趙先英（審校）

HER2；乳腺癌；靶向治療；曲妥珠單抗；拉帕替尼

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的病因和流行病學(xué)特點(diǎn)具有一定的規(guī)律性[3]。目前認(rèn)為雌二醇和雌酮與乳腺癌發(fā)病密切相關(guān)，例如月經(jīng)初潮年齡早于12歲，絕經(jīng)年齡晚于50歲，經(jīng)期長于35年，均為公認(rèn)的乳腺癌的危險因素[4]。乳腺癌病理類型多種，治療方法多樣，臨床中由于癌癥的類型、階段、治療方式等的不同，導(dǎo)致乳腺癌的預(yù)后和存活率差異很大[5]。有資料顯示[6]，乳腺癌的預(yù)后與人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)基因表達(dá)有關(guān)，30%的原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者HER2出現(xiàn)陽性過表達(dá)，患者預(yù)后相對較差，而采用分子靶向治療則可以提高臨床療效[7]。

1　HER2的生物學(xué)特性及其在乳腺癌中的表達(dá)

HER2是染色體17q21編碼的具有受體酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，屬于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）家族中的一員[8]。在EGFR家族中，HER2與配體結(jié)合形成二聚體的能力最強(qiáng)[9-10]。HER2在組織中分布廣泛，可在乳腺、腸、胃和心臟中表達(dá)[11]，生理情況下調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與凋亡保持平衡。而當(dāng)HER2出現(xiàn)陽性過表達(dá)或其基因擴(kuò)增等病理情況下，則會出現(xiàn)絲裂原活化的蛋白激酶(MAPK)通路、磷酸肌醇3激酶(PI3K/AKT)通路、蛋白激酶C(PKC)通路和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)通路等多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路表達(dá)異常[12-13]。

近期一項(xiàng)研究顯示，HER2促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移與轉(zhuǎn)錄活化因子E2F有關(guān)。E2F轉(zhuǎn)錄因子家族主要作用是調(diào)節(jié)DNA合成、調(diào)控細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡。該研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄活化因子E2F1或E2F2與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，敲除E2F2基因后，體內(nèi)癌細(xì)胞數(shù)量明顯減少，證明E2F2基因?qū)δ[瘤的轉(zhuǎn)移性有著重要作用，基因缺失會明顯降低腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[7]。由于EGFR和HER2及其相關(guān)下游信號通路的異常表達(dá)可直接或間接引起細(xì)胞的無限增殖，而最終導(dǎo)致多種惡性腫瘤的發(fā)生，因此，許多新型靶向治療藥物均是通過抑制這兩種受體的活性發(fā)揮抗癌作用。如臨床中常用的曲妥珠單抗(trastuzumab)主要通過抑制HER2的活性從而靶向治療乳腺癌，而拉帕替尼則是用于乳腺癌治療的一種雙靶點(diǎn)的抗腫瘤新藥[14]。這種靶向治療的理論基礎(chǔ)是HER2可與某些生長因子結(jié)合，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[15]。

2　曲妥珠單抗治療乳腺癌的作用機(jī)制

曲妥珠單抗是一種針對HER2胞外區(qū)的特異性人源化單克隆抗體。研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗可以使HER2陽性乳腺癌患者5年無病生存率和總體存活率明顯提高，分別達(dá)到87%和95%[16]。美國全國乳腺及腸道外科輔助治療項(xiàng)目組 (NSABP)B-31、美國中北部腫瘤治療組(NCCTG) N9831、赫賽汀輔助治療試驗(yàn)（HERA）和國際乳腺癌研究組（BCIRG）006四項(xiàng)著名的大型臨床研究的結(jié)果證明，曲妥珠單抗作為一種輔助治療藥物，能夠顯著延長HER2陽性乳腺癌的復(fù)發(fā)時間和總生存期[17]。

曲妥珠單抗進(jìn)入體內(nèi)后，與hER2發(fā)生特異性結(jié)合，通過多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用：（1）曲妥珠單抗可與HER2受體胞外段特異結(jié)合，抑制HER2二聚體化，從而阻斷下游信號通路傳導(dǎo)；（2）P27蛋白具有限制性調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程的作用，可以通過抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin dependent kinases，CDKs）復(fù)合物如CDK等的活性，抑制與細(xì)胞周期密切相關(guān)蛋白E-CDK2、D-CDK4等G1期激酶復(fù)合物的表達(dá)，而曲妥珠單抗可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)進(jìn)一步影響結(jié)合，使細(xì)胞長期停滯于G1期[8]；（3）曲妥珠單抗阻斷PI3K-AKT信號通路傳導(dǎo)，使抑癌基因PTEN與細(xì)胞膜的結(jié)合作用增強(qiáng)，從而發(fā)揮抗腫瘤的機(jī)制；（4）曲妥珠單抗誘導(dǎo)HER2過表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞自身降解死亡；（5）曲妥珠單抗抑制腫瘤血管表皮生長因子(VEGF)生成，進(jìn)一步使凝血酶敏感蛋白-1(TSP-1)表達(dá)上升，微血管密度下降；（6）曲妥珠單抗中的Fc段可與體內(nèi)的自然殺傷細(xì)胞 (NK細(xì)胞)Fc-γ受體等發(fā)生特異性結(jié)合，從而激活抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)，產(chǎn)生宿主免疫來殺傷HER2過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞[18]。

臨床發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用曲妥珠單抗對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌進(jìn)行治療，雖然可以改善患者的某些臨床癥狀，但對總生存期改善并不明顯[19]，其原因可能是：（1）曲妥珠單抗的耐藥性與黏蛋白4(mucin-4,MUC4)異常升高表達(dá)有關(guān)，MUC4含有的EGF樣結(jié)構(gòu)域可與EGFR家族蛋白特異性結(jié)合，阻斷曲妥珠單抗與HER2的結(jié)合位點(diǎn)，改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的正常表達(dá)，促進(jìn)HER2過表達(dá)的乳腺癌癌細(xì)胞生長轉(zhuǎn)移[18]，同時升高的MUC4還具有抗組織細(xì)胞黏附機(jī)制，可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長；（2）EGFR家族配體及受體異常表達(dá)可使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常表達(dá)，常見的如HER2可與HER3結(jié)合形成異源二聚體，激活下游PI3K/AKT信號通路，導(dǎo)致耐藥細(xì)胞株的產(chǎn)生[20-21]；（3）胰島素生長因子（IGF-1R）與HER2等EGFR家族擁有共同的信號通路，可以通過旁路激活途徑活化PI3K/AKT和RAS/MAPK信號通路，導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞對曲妥珠單抗產(chǎn)生耐藥[22-23]。

3　拉帕替尼治療乳腺癌的作用機(jī)制

與曲妥珠單抗的作用機(jī)制不同，拉帕替尼作為一種雙靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶抑制劑，主要作用于EGFR和HER2兩種生長因子受體。拉帕替尼可以抑制EGFR和HER2的下游效應(yīng)子MAPK和AKT的激活，降低細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路中信號過多的現(xiàn)象，加速腫瘤細(xì)胞凋亡，協(xié)同抑制細(xì)胞生長。對于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的患者，拉帕替尼能夠透過血腦屏障在腦內(nèi)達(dá)到一定的治療濃度，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)并在胞內(nèi)阻滯HER2和EGFR的功能。臨床研究發(fā)現(xiàn)[24]，拉帕替尼對PTEN缺失的HER2陽性細(xì)胞株仍然具有抑瘤活性。表達(dá)P95-HER2的細(xì)胞株由于缺乏HER2與曲妥珠單抗的結(jié)合位點(diǎn)，而使曲妥珠單抗治療無效，而拉帕替尼能夠抑制P95-HER2磷酸化從而阻斷了下游信號通路傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長。正由于這種機(jī)制上的差異，使得拉帕替尼對某些經(jīng)曲妥珠單抗等藥物治療失敗的HER2陽性乳腺癌患者依然有效，尤其對出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者療效顯著。

研究發(fā)現(xiàn)，拉帕替尼與曲妥珠單抗聯(lián)用可獲得疊加的效果。在2006年的ASCO年會上，報道1項(xiàng)國際多中心的對321例HER2陽性晚期乳腺癌患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，將患者隨機(jī)分為兩組進(jìn)行，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組和單用卡培他濱組。拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組中位腫瘤進(jìn)展時間（36.9 w）約為單用卡培他濱組（19.7 w）的兩倍，兩組不良反應(yīng)相差不大，聯(lián)合組腫瘤腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯降低。該研究表明，拉帕替尼在改善晚期乳腺癌患者的預(yù)后、提高患者的生存率中扮演重要角色。2011年的美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上，研究者指出，曲妥珠單抗聯(lián)用拉帕替尼可使死亡的相對風(fēng)險降低72.1%(P=0.012)[13]。2013年一份研究調(diào)查表明，對于HER2過表達(dá)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，使用拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療的臨床獲益率是單獨(dú)給藥組的2倍(24.7%vs 12.4%)，聯(lián)合組和單獨(dú)給藥組的中位無進(jìn)展生存時間分別為12.0 w和8.1 w[25]。最新的臨床前試驗(yàn)再次證明，曲妥單抗和拉帕替尼在乳腺癌治療中具有協(xié)同關(guān)系[26]。從副作用上看，拉帕替尼相對于其他傳統(tǒng)化療藥物較小，常見副作用主要有中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、腹瀉、皮疹、厭食等。

4　乳腺癌靶向治療前景展望

隨著腫瘤分子生物學(xué)的進(jìn)步，分子靶向治療在乳腺癌的治療中地位愈加顯著，特異性作用于腫瘤細(xì)胞表面的抗腫瘤藥物在臨床應(yīng)用將會更加廣泛。在乳腺癌靶向HER2治療中，不僅需要考慮HER2過表達(dá)這一因素，同時需要綜合考慮疾病階段、腫瘤負(fù)荷、激素受體狀態(tài)以及患者耐受性等因素。盡管曲妥珠單抗和拉帕替尼在治療晚期及乳腺癌轉(zhuǎn)移患者上各具優(yōu)勢，但在實(shí)際使用中仍面臨著許多挑戰(zhàn)。只有全面認(rèn)識了HER2分子結(jié)構(gòu)、功能以及配體的作用機(jī)理和乳腺癌細(xì)胞對HER2等表皮生長因子的反應(yīng)機(jī)制，才能提出更有效的HER2分子靶向治療的策略，并減少耐藥的產(chǎn)生，解決耐藥產(chǎn)生后的治療問題。

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R 737.9

A

1004-0188（2016）01-0104-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.01.041

400038重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅七營（孫啟慧，田武國，趙先英）；第三軍醫(yī)大學(xué)附屬大坪醫(yī)院乳腺甲狀腺血管外科（田武國）；第三軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系暨藥學(xué)院化學(xué)教研室（趙先英）

趙先英，電話:023-68772357；E-mail:xianyingzhao@ali yun.com

（2015-10-12）