周磊，李略，陳成水

·講座與綜述·

哮喘的社會異質(zhì)性

周磊，李略，陳成水

2014年全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）第一次明確指出支氣管哮喘是一種異質(zhì)性疾病的概念，具有不同表型，其發(fā)生、發(fā)展受環(huán)境、機(jī)體多重因素影響。在不同地區(qū)哮喘流行各有差異，具有社會異質(zhì)性。環(huán)境因素（空氣污染、花粉、霉菌等過敏原和氣候）、宿主因素（居住環(huán)境、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙狀況、營養(yǎng)因素）、變應(yīng)原因素（呼吸道合胞病毒、鼻病毒、傳染性病原體等）、遺傳因素（哮喘易感性位點(diǎn)的基因參與）及哮喘的社會負(fù)擔(dān)等多方面原因均可影響哮喘患病。一些因素如感染致喘性病毒或接觸過敏原直接誘發(fā)哮喘發(fā)作，而其他因素的作用更微妙。以下部分將討論直接或間接影響人群哮喘疾病狀態(tài)的3個方面，包括：哮喘患病率城鄉(xiāng)差異、肥胖與哮喘關(guān)系及維生素D狀態(tài)在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用。

1 城市化影響

城市化是人類生產(chǎn)和生活方式由鄉(xiāng)村型向城市型轉(zhuǎn)化的歷史過程，表現(xiàn)為農(nóng)村人口不斷向非農(nóng)產(chǎn)業(yè)和城市轉(zhuǎn)移，城市生產(chǎn)、生活方式向農(nóng)村擴(kuò)散的經(jīng)濟(jì)及社會發(fā)展過程。城市化在不斷改善群眾生活條件、精神文明享受的同時，基礎(chǔ)建設(shè)、工業(yè)發(fā)展、人口密集加重了城市環(huán)境污染，人們工作、生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，均會對城市人群健康產(chǎn)生危害。城市人群在肥胖、糖尿病、呼吸系統(tǒng)疾病及精神疾病等方面的患病率明顯高于農(nóng)村人群。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示我國城市居民2007年呼吸系統(tǒng)疾病死亡率（80.94/10萬）高于2003年（77.29/10萬）[1]?？諝庵胁粩嘣黾拥奈廴疚锛拔胄晕镔|(zhì)可直接增加呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)生。戶外空氣污染（包括臭氧、柴油、吸煙和小顆粒物質(zhì)）已被證實(shí)可引起高氣道反應(yīng)。

1.1 城市化過程中增加的哮喘 隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展、城市基礎(chǔ)建設(shè)，城市化過程直接或間接影響哮喘患病率。早在 1988年，美國一份全國范圍的健康調(diào)查發(fā)現(xiàn)哮喘患病率存在著城鄉(xiāng)差異，農(nóng)村地區(qū)哮喘患病率5.7%，城市地區(qū)高達(dá)7.1%[2]。2011年我國31省市98 375例成人哮喘調(diào)查顯示，患病率為1.09%（95%：0.95 ～1.22），城市居民哮喘患病率為1.26%，高于農(nóng)村居民哮喘患病率1.01%[3]。一項(xiàng)448名哮喘兒童研究發(fā)現(xiàn)，城市兒童對室內(nèi)和戶外過敏原有更高的致敏性[4]。另有研究認(rèn)為農(nóng)場環(huán)境對過敏性哮喘個體是一種保護(hù)性因素[5]，可能與城市化進(jìn)程中環(huán)境污染加重有關(guān)，企業(yè)生產(chǎn)、汽車尾氣排放和建筑施工產(chǎn)生大量粉塵、煙霧等都可能誘發(fā)支氣管哮喘。

1.2 哮喘城鄉(xiāng)差異的爭論 早在1978 年Bouhuys[6]發(fā)現(xiàn)美國康乃迪克州一輩子生活在農(nóng)村地區(qū)的居民和一個工業(yè)小鎮(zhèn)上的居民在肺功能測試沒有區(qū)別。廣州地區(qū)一項(xiàng)哮喘和氣道高敏的小學(xué)生研究發(fā)現(xiàn)空氣污染和氣道反應(yīng)不相關(guān)，哮喘患病率在城市和農(nóng)村人口之間也沒有顯著差異[7]，這可能與當(dāng)?shù)丨h(huán)境、早年城市化程度不高或人群保護(hù)性遺傳因素相關(guān)。Morrison等[8]指出，由于研究區(qū)域的不同可能使農(nóng)村和城市地區(qū)哮喘總體患病率沒有差異，或者如Pesek[9]研究認(rèn)為，城鄉(xiāng)之間哮喘患病率無差異，但農(nóng)村地區(qū)哮喘發(fā)病率高于城市。相反，一項(xiàng)在美國田納西州的研究認(rèn)為，農(nóng)村兒童哮喘患病率高于城市，但發(fā)病率與城市兒童相仿[10]。各地哮喘城鄉(xiāng)患病率差異不同，可能與研究人群的異質(zhì)性、涉及變量的復(fù)雜性及當(dāng)?shù)氐牡乩硪蛩叵嚓P(guān)。不同區(qū)域可能有其獨(dú)特的因素影響哮喘的發(fā)病機(jī)理。

2 肥胖

肥胖個體可表現(xiàn)類似于哮喘的呼吸困難、氣急等癥狀。多個國家和地區(qū)的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，肥胖和哮喘患病率增加存在并行現(xiàn)象，兩者相互影響關(guān)系復(fù)雜，是目前流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)室研究的熱門領(lǐng)域。

2.1 肥胖與哮喘關(guān)系的研究Krystofova等[11]研究顯示超重和肥胖個體哮喘發(fā)病率高于正常體質(zhì)量個體；Camargo[12]則認(rèn)為女性18歲后體質(zhì)量指數(shù)（BMI）增加可能會增加哮喘發(fā)病風(fēng)險。這種現(xiàn)象不僅見于成年發(fā)病的肥胖患者，也常見于6～11歲青春期前的肥胖女孩，表明童年時期BMI增高會增加今后哮喘的發(fā)病風(fēng)險。2007年一項(xiàng) meta分析表明，男性患者體質(zhì)量增高同樣也會增加哮喘發(fā)病率[13]。然而，并非所有類型肥胖均與哮喘發(fā)病相關(guān)，目前認(rèn)為中心性肥胖與非過敏性哮喘發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)。

2.2 肥胖對哮喘的影響機(jī)制 不論是否存在著支氣管痙攣，體質(zhì)量增加會引起限制性通氣功能及呼吸調(diào)節(jié)障礙。Tantisira等[14]發(fā)現(xiàn)輕中度的哮喘兒童BMI每增加5%，F(xiàn)EV1/FVC減少超過1%。在肥胖個體中區(qū)別氣流受限和可逆性氣道高反應(yīng)具有現(xiàn)實(shí)意義，并非所有肥胖個體喘息、呼吸困難都由氣道高反應(yīng)所致。

目前研究證實(shí)瘦素和脂聯(lián)素在哮喘發(fā)病過程中有免疫調(diào)節(jié)作用。脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的生物活性蛋白，氣道上皮細(xì)胞也能分泌脂聯(lián)素，通過自分泌和旁分泌途徑對氣道炎癥起調(diào)節(jié)作用，脂聯(lián)素水平與哮喘癥狀負(fù)相關(guān)。國內(nèi)一份研究發(fā)現(xiàn)，哮喘急性發(fā)作期組患者體內(nèi)脂聯(lián)素濃度明顯低于哮喘緩解期組患者及健康對照組[15]，可能與脂聯(lián)素能夠抑制TNF-的生成，抑制IL-6、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，改善哮喘癥狀。瘦素是一種和食欲、能量消耗及脂肪堆積有關(guān)的脂肪細(xì)胞因子，與兒童的肥胖狀態(tài)相關(guān)，在支氣管哮喘發(fā)病過程中高表達(dá)。我國有學(xué)者認(rèn)為，哮喘患兒血清瘦素水平與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，且不依賴于BMI而獨(dú)立起作用[16]，其原因可能與瘦素促進(jìn)炎癥細(xì)胞趨化及炎癥因子瀑布式釋放相關(guān)。瘦素能活化、增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及單核吞噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞功能，介導(dǎo)炎癥介質(zhì)的釋放，如增加白三烯合成，促進(jìn)吞噬細(xì)胞釋放TNF-等。

Van Veen等[17]研究發(fā)現(xiàn)肥胖難治性哮喘患者痰中嗜酸性粒細(xì)胞、呼出氣一氧化氮（FeNO）與肥胖程度呈反比。但國內(nèi)陳一冰等[18]研究哮喘患者氣道炎癥和肥胖的關(guān)系，相關(guān)性分析表明BMI與FeNO間并無相關(guān)性，認(rèn)為我國肥胖對哮喘影響可能存在不一樣的機(jī)制，我國人群中總體超重肥胖的比例、BMI升高程度均低于西方人；同時成人的FeNO總體范圍要高于西方人種[19]。另外，國內(nèi)陳小建等[20]有報道IL-6、hs-CRP及TNF-與哮喘控制測試（ACT）評分呈負(fù)相關(guān)，而IL-6、hs-CRP、TNF-、ACT評分與BMI無相關(guān)性，炎性因子水平與哮喘控制有線性相關(guān)趨勢，但BMI與哮喘控制無相關(guān)性，BMI過高或過低均會影響血清炎性因子和哮喘控制水平。但在動物模型實(shí)驗(yàn)中，肥胖小鼠可以促進(jìn)炎癥細(xì)胞在支氣管周圍浸潤，使肺泡間隔受損，與氣道重塑密切相關(guān)的MMP-9表達(dá)明顯升高，支氣管周圍膠原纖維沉積，提示長期肥胖可能增加肺組織炎癥及纖維化[21]。但目前研究尚未有明確證據(jù)證實(shí)哮喘的發(fā)生是否與肥胖平行，或發(fā)生在肥胖前或后。

2.3 治療肥胖哮喘患者的注意事項(xiàng)

大量臨床研究表明，肥胖可以顯著影響哮喘患者的發(fā)病嚴(yán)重程度、日發(fā)病率、急診就診率及治療效果等。除了疾病本身的病理因素，尚需考慮肥胖對哮喘的影響。研究發(fā)現(xiàn)，相比正常體質(zhì)量兒童哮喘控制情況，肥胖哮喘兒童生活質(zhì)量評分更差，可能與體質(zhì)量增加妨礙哮喘的護(hù)理、癥狀感知及對藥物的藥理反應(yīng)水平有關(guān)，與高BMI指數(shù)肥胖哮喘患者對糖皮質(zhì)激素鈍化相關(guān)，故肥胖哮喘患者吸入糖皮質(zhì)激素后的肺功能改善獲益減小。這種效應(yīng)也同樣見于聯(lián)合治療的哮喘患者，其原因可能與肥胖個體藥物分布、新陳代謝和受體功能不同導(dǎo)致獨(dú)特的藥物反應(yīng)相關(guān)。國外研究報道，當(dāng)女性肥胖哮喘患者減肥后，F(xiàn)EV1、FVC較之前有改善，但FeNO水平無變化，表明肥胖哮喘患者雖可通過減肥達(dá)到改善肺功能的目的，但仍無法改善氣道炎癥[22]。

3 維生素D狀態(tài)

支氣管哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，免疫調(diào)節(jié)在哮喘疾病過程中有重要作用。1,25-二羥維生素D3[1,25-(OH) D3]是維生素D的生物活性代謝產(chǎn)物，參與鈣磷平衡、骨代謝的調(diào)節(jié)，并具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，能抑制氣道炎癥，減少腺體分泌，改善氣道重塑，提高機(jī)體對激素的反應(yīng)。

3.1 維生素D和兒童哮喘的關(guān)系 目前，臨床上通過測定血清25-(OH)D3濃度來衡量體內(nèi)維生素D水平。2011年，美國醫(yī)學(xué)研究院（IOM）推薦血清25-(OH)D3水平低于50 nmol/L（20 ng/ml）為維生素D缺乏，介于50～75 nmol/L （20～30ng/ml）為維生素D不足。當(dāng)維生素D不足時，兒童存在體液免疫異常，呼吸道抗病毒、細(xì)菌能力下降，易出現(xiàn)反復(fù)呼吸道炎癥。2010年Brehm等[23]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏程度與兒童哮喘惡化概率相關(guān)，隨后在2012年研究發(fā)現(xiàn)，在非過敏性哮喘兒童這種相關(guān)性更大，氣道平滑肌痙攣明顯，肺功能受損及哮喘的控制情況更差[24]。許多研究關(guān)注母體維生素 D水平對后代的影響。有研究表明，母體維生素D水平高低與兒童5歲前總IgE和特異性IgE相關(guān)[25]。另有研究提出維生素 D水平高的孕產(chǎn)婦后代發(fā)生哮喘的概率降低[26]，但其他研究認(rèn)為母親懷孕后期體內(nèi)維生素 D狀態(tài)與兒童6歲前發(fā)生的喘息或哮喘并無相關(guān)性[27]。由此可見母體維生素D水平在后代哮喘作用復(fù)雜，目前尚無定論。

3.2 維生素D與成人哮喘 研究證實(shí)體內(nèi)維生素 D水平可影響成人哮喘。Keet等[28]2011年一項(xiàng)非兒童人口研究發(fā)現(xiàn)維生素D水平每下降10ng/ml，人群哮喘發(fā)病率增高8%。有報道認(rèn)為哮喘的患病率與緯度、日曬相關(guān)，Krstic[29]研究發(fā)現(xiàn)，在美國東海岸地區(qū)從南部到北部緯度每變化10度，成人哮喘發(fā)病率增加2%。

3.3 維生素D對哮喘的調(diào)節(jié)機(jī)制 維生素D不僅是一種營養(yǎng)素，而且是一種環(huán)甾體激素，特別是活性形式1,25-二羥維生素D，生物效應(yīng)多樣，在T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞表面均有受體，在免疫激活過程中有重要作用，包括負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞因子CD80/86、調(diào)節(jié)活化蛋白、CD40、基質(zhì)金屬蛋白酶及血小板源性生長因子，上調(diào)免疫介質(zhì)如IL-10[30]。維生素D的水平與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）數(shù)量呈正相關(guān)，Treg是重要的免疫應(yīng)答效應(yīng)T細(xì)胞，有助于抑制炎癥狀態(tài)。另有研究發(fā)現(xiàn)，活性維生素 D3通過增加 CD39表達(dá)抑制IL-17的水平，有獨(dú)立于激素抗炎作用，其作用機(jī)制可能為：維生素 D3能增加CD3胞外核苷酸酶水平；維生素D可下調(diào)GR表達(dá)水平[31]。在基因研究方面，認(rèn)為維生素D受體和哮喘之間有聯(lián)系，基因組掃描已經(jīng)確定了17個不同染色體與哮喘有關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步研究證明維生素D和氣道炎癥性疾病之間通過維生素D結(jié)合蛋白（VDBP）存在聯(lián)系。VDBP是一種血清蛋白，通過激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的趨化作用調(diào)節(jié)肺部免疫功能[32]。

3.4 治療注意事項(xiàng) 人類研究證實(shí)，維生素D缺乏與肺功能受損、氣道高反應(yīng)增加和減少非吸煙患者對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)相關(guān)。另有研究揭示糖皮質(zhì)激素耐受患者體內(nèi)的CD4+T細(xì)胞生成IL-10的能力下降，予1,25-二羥維生素D3后可以克服這種缺陷[33]。上述研究結(jié)果均表明，維生素D在哮喘治療上有重要的作用，將成為哮喘防治或輔助治療的靶點(diǎn)。但是對維生素D治療的劑量、治療時間尚無明確定論。在難治性哮喘或重癥哮喘治療過程中可檢測維生素D水平及盡早予以補(bǔ)充治療，可能更具有臨床價值。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，支氣管哮喘是一常見的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，病變過程、影響因素復(fù)雜，具有社會異質(zhì)性。居住環(huán)境城市化進(jìn)程、肥胖及維生素D缺乏均是影響哮喘患病的危險因素，其作用機(jī)制對哮喘的影響并非單一性，而是相互影響。在未來的相關(guān)研究及臨床治療中，應(yīng)強(qiáng)調(diào)哮喘的不同臨床表型和疾病的社會異質(zhì)性，識別疾病的不同表現(xiàn)形式和觸發(fā)機(jī)制，開展個體化的治療方案。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.01.072

R562.2+5

C

1671-0800(2016)01-0132-04

2015-09-03（本文編輯：陳志翔）

舟山市衛(wèi)生與計(jì)劃生育管理局研究基金（2014B18）

316000浙江省舟山，舟山醫(yī)院（周磊、李略）；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（陳成水）

周磊，Email：16910556@ qq.com