祁洪剛，陳亮亮，李毛毛，姚許平，翁國斌

祁洪剛，陳亮亮，李毛毛，姚許平，翁國斌

目前慢性移植腎腎病（CAN）被認(rèn)為是在組織學(xué)上表現(xiàn)為移植腎病理慢性損傷，即CAN僅特指移植腎出現(xiàn)缺血性腎小球病（腎小球硬化）、動(dòng)脈血管纖維性內(nèi)膜增厚、腎小管萎縮及腎間質(zhì)纖維化等主要的組織病理學(xué)特征，而沒有其他特殊疾病。CAN僅僅代表了移植腎功能不全的最終結(jié)局，它既不是一種疾病，也不是病因診斷，而是導(dǎo)致移植后期腎功能喪失的主要原因[1]。目前CAN的發(fā)病機(jī)制還未闡明，轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）在CAN發(fā)病中作為最關(guān)鍵的促纖維化細(xì)胞因子的作用目前還未研究清楚，但其在CAN發(fā)病機(jī)制中的作用不容忽視，近年國內(nèi)外研究顯示TGF-高表達(dá)水平與CAN纖維化表現(xiàn)進(jìn)程密切相關(guān)，經(jīng)證實(shí)CAN纖維化進(jìn)程與TGF-高表達(dá)有關(guān)。Smad蛋白是TGF-下游信號(hào)的重要轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，介導(dǎo)了TGF-的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。本文對(duì)TGF-/Smad信號(hào)通路在CAN發(fā)病中的作用和最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 TGF-和Smad蛋白

1.1 TGF-分子結(jié)構(gòu)及其受體 轉(zhuǎn)化生長因子 (TGF-)是轉(zhuǎn)化生長因子超家族成員之一，其分布于多種組織細(xì)胞內(nèi)，屬于一種多功能的細(xì)胞調(diào)節(jié)蛋白，哺乳動(dòng)物組織中TGF-存在3種亞單位，分別是TGF-1，TGF-2及TGF-3。它們由不同的染色體編碼而成，由不同的細(xì)胞分泌和表達(dá)，其分布具有一定的組織特異性。TGF-1在腎臟組織表達(dá)最多，且主要存在于腎小管上皮和腎小球，在哺乳動(dòng)物的發(fā)育和機(jī)體功能平衡方面發(fā)揮重要作用。TGF-與受體的結(jié)合是TGF-/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步，TGF-受體有5型，其中參與該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要有I型和Ⅱ型受體，屬絲/蘇氨酸激酶受體家族，它由胞外區(qū)、跨膜區(qū)及含絲-蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)的胞質(zhì)3部分組成，其中I、II型受體與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，III型受體分膜結(jié)合型和游離型，前者無信號(hào)傳遞活性，但能增加II型受體與TGF-的親和力，后者結(jié)合后阻止TGF-與靶位點(diǎn)的結(jié)合，從而干擾了TGF-的生物活性，Ⅳ型、V型受體的作用目前尚不清楚。TGF-1型受體活化是 TGF-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的起點(diǎn)和關(guān)鍵步驟，而Smad蛋白是目前所知的惟一的TGF-受體的胞內(nèi)激酶底物。

1.2 Smad蛋白的結(jié)構(gòu)、分類與功能Smad是一種分子量為42～60kD的蛋白質(zhì)，其在蛋白質(zhì)分子的N端和C端有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域：分別為MH1和MH2區(qū)，其間有富含脯氨酸的間隔區(qū)，在無活性狀態(tài)下，MH1和MH2相互接觸，使其形成無活性構(gòu)象，Smad家族蛋白是參與TGF-在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一種重要細(xì)胞因子。目前哺乳類動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的Smad蛋白有9種，分別用Smad l～9表示[2]。根據(jù)Smad蛋白家族結(jié)構(gòu)和功能的特點(diǎn)，其可分為3類：（1）受體調(diào)節(jié)型Smads蛋白（R-Smads）包括 Smad1、Smad2、Smad3、Smad5和Smad8。（2）共同調(diào)節(jié)型Smads蛋白（Co-Smads），即Smad4。（3）抑制性型Smads蛋白（anti-Smads），包括Smad6和Smad7。其中Smad2、3、4、7蛋白參與TGF-/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，Smad2、3主要參與TGF-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，Smad4是TGF-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中共同需要的介質(zhì)，Smad6、7可與TGF-I型受體結(jié)合，結(jié)合反應(yīng)的穩(wěn)定性比R-Smad更強(qiáng)，從而限制R-Smad被磷酸化，抑制TGF-信號(hào)通路[3]。Smad蛋白在其功能上表現(xiàn)的十分復(fù)雜。同一類Smad蛋白其功能也并非是完全相同的，即使同一種Smad蛋白，其在不同細(xì)胞或不同微環(huán)境下其作用也不同的。這種復(fù)雜性導(dǎo)致TGF-功能的多樣性。Smad蛋白結(jié)合于靶基因啟動(dòng)子特定區(qū)域Smad蛋白轉(zhuǎn)錄復(fù)合物調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性是通過直接招募轉(zhuǎn)錄合作激活因子或抑制因子而得以實(shí)現(xiàn)的[4]。除此之外，還存在另外一些調(diào)節(jié)方式，如Smad蛋白與DNA結(jié)合因子合作調(diào)節(jié)自身基因的表達(dá)和Smad蛋白直接與激活因子或者抑制因子作用等[5]。Smad蛋白可以通過廣泛地與輔助激活因子相互作用，將各種激活信號(hào)進(jìn)行整合。白細(xì)胞抑制因子（LIF）通過與骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP2）協(xié)作誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞分化過程，刺激結(jié)合于它們信號(hào)通路下游 P300不同部位的信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子-3（STAT3）和Smadl，于整合信號(hào)后誘導(dǎo)膠質(zhì)纖維酸性蛋白基因啟動(dòng)子激活來獲得實(shí)現(xiàn)[6]。TGF-通過Smad蛋白所介導(dǎo)的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可增加P15和P21的轉(zhuǎn)錄，這些蛋白與細(xì)胞周期蛋白或細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶相結(jié)合并使之失活，使細(xì)胞周期停滯在G期，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。所以TGF-信號(hào)通路發(fā)生缺陷將導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

2 TGF-/Smad信號(hào)通路的路徑

TGF-受體復(fù)合物活化后促進(jìn)Smad蛋白磷酸化是 TGF-/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中最為關(guān)鍵的一步，與Smad蛋白信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的TGF-超家族成員有TGF-1和TGF-Ⅱ兩種受體，這兩種受體均有絲/蘇氨酸激酶活性，TGF-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)由 TGF-配體首先與細(xì)胞表面的TGF-Ⅱ型受體結(jié)合，形成復(fù)合物，再激活TGF-I型受體的絲/蘇氨酸殘基磷酸化，形成異源三聚體，磷酸化的TGF-受體I（TBRI）可結(jié)合并磷酸化R-Smad （Smad2和 Smad3），從而解除了 RSmads蛋白N端MH1區(qū)和C端MH2的相互抑制作用，與I型受體分離，激活Smad2和Smad3蛋白才與Smad4結(jié)合形成活性的異聚體轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，這樣才將信號(hào)從胞質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核，磷酸化的R-Smad和Smad4復(fù)合物入核后并和其他的核協(xié)同或抑制因子結(jié)合后以不同方式調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活動(dòng)[7]。在TGF-/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路機(jī)制的調(diào)控下，TGF-1主要是通過其下游因子Smad2、3、7等參與纖維化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。Smad蛋白是TGF-受體的胞內(nèi)激酶底物，當(dāng)R-Smad（Smad2、Smad3）表達(dá)增高，對(duì)纖維化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程起到正調(diào)節(jié)作用；而I-Smad（Smad7）表達(dá)增高，則起到負(fù)性調(diào)節(jié)作用；除此之外，上述復(fù)合物還可以通過激活細(xì)胞核內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分如各型膠原、纖維粘連蛋白等啟動(dòng)子的活性，從而增加ECM合成并沉積[8]。I-Smad（Smad7）可以通過兩種不同途徑發(fā)揮其負(fù)性調(diào)節(jié)作用：一方面是可競(jìng)爭(zhēng)性的與 TGF-I型受體結(jié)合，抑制R-Smads（Smad2、Smad3）磷酸化，阻止受體復(fù)合物的形成及轉(zhuǎn)核入位，從而對(duì)TGF-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起到負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用；另一方面是通過與Smad泛素化調(diào)節(jié)因子（sumrf）結(jié)合，smurf是一種泛素連接酶，包括smurfl、smurf2等，smurfl、smurf2結(jié)合 I-Smads的能力比結(jié)合 RSmads強(qiáng)得多[9]，Smad7可通過與smurf2結(jié)合使其變構(gòu)激活，激活了的smurf2通過泛素化降解TGF-受體[10]，從而達(dá)到對(duì)TGF-通路的負(fù)反饋抑制作用。

3 TGF-/Smad信號(hào)通路與CAN相關(guān)性

CAN的病因可分為免疫性和非免疫性因素兩大類。其中免疫因素如移植物急、慢性排斥反應(yīng)及人類白細(xì)胞抗原（HLA）配型不合等；非免疫因素如供受者在性別、年齡、體重、身高等相關(guān)因素不匹配，缺血再灌注損傷、高血壓、高血脂、高血糖、免疫抑制劑的腎臟毒性作用和巨細(xì)胞病毒感染等。同種異體腎移植后，機(jī)體為了修復(fù)損傷，移植物的內(nèi)皮和上皮細(xì)胞就會(huì)產(chǎn)生TGF-和結(jié)締組織生長因子（CTGF）等，通過這些細(xì)胞因子來修復(fù)損傷。體外實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明幾乎導(dǎo)致CAN發(fā)生發(fā)展的所有危險(xiǎn)因素都能影響 TGF-的表達(dá)，這表明TGF-在 CAN的形成和發(fā)展中起到非常重要的作用。

3.1 腎移植排斥反應(yīng)對(duì)TGF-/Smad信號(hào)通路的影響 在CAN的各種危險(xiǎn)因素中機(jī)體持續(xù)的免疫應(yīng)答狀態(tài)是導(dǎo)致移植物失敗的主要原因。在腎移植后機(jī)體發(fā)生急、慢性排斥反應(yīng)時(shí)，機(jī)體內(nèi)TGF-表達(dá)均明顯高于正常人。急性排斥反應(yīng)時(shí)，TGF-主要在腎小管間質(zhì)區(qū)內(nèi)表達(dá)，而慢性時(shí)則主要在腎小管間質(zhì)和腎小球細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。發(fā)生急性排斥反應(yīng)時(shí)腎小管間質(zhì)區(qū)的TGF-及其受體的表達(dá)水平均明顯增加，而發(fā)生慢性排斥反應(yīng)時(shí)，在移植腎的皮質(zhì)區(qū)內(nèi)TGF-及基質(zhì)蛋白則會(huì)過度表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行過同種異體腎移植的患者，如果對(duì)腫瘤壞死因子表現(xiàn)為遺傳性的高反應(yīng)性狀態(tài)時(shí)，那么該患者也將處于急性排異反應(yīng)的高危險(xiǎn)狀態(tài)[11]。在對(duì)上述移植患者進(jìn)行TCF-基因型的分析后發(fā)現(xiàn)，該患者倘若同時(shí)也是遺傳性的高 TGF-表達(dá)者，那么其發(fā)生急性排異反應(yīng)的危險(xiǎn)性將增加4倍以上，而發(fā)生可的松抗性的急性排異反應(yīng)的危險(xiǎn)性也將明顯增加。如果移植腎供體同樣也是高TGF-表達(dá)者，那么其發(fā)生急性排異反應(yīng)和可的松抗性排異反應(yīng)的危險(xiǎn)性會(huì)更高[11]。研究者對(duì)100例腎移植患者進(jìn)行了長達(dá)5年的跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)腎移植患者中有9例發(fā)生 CAN。檢查發(fā)現(xiàn)這9例患者均為TGF-高表達(dá)者。而且，在這9例患者的供體中，有8例供體也同樣是高TGF-表達(dá)者[11]。有關(guān)研究顯示有高TGF-表達(dá)的腎移植患者，不管其TGF-來自腎移植物本身或浸潤的受體細(xì)胞內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其都與患者發(fā)生CAN有關(guān)。同樣的慢性排斥反應(yīng)結(jié)果也出現(xiàn)在心、肺等器官移植患者[12-13]。

3.2 免疫抑制藥物對(duì)TGF-/Smad信號(hào)通路的影響 TGF-在多細(xì)胞動(dòng)物的發(fā)育和體內(nèi)功能平衡方面發(fā)揮著重要的作用，TGF-1在機(jī)體內(nèi)有促進(jìn)和抑制細(xì)胞增殖生長的雙重生物學(xué)作用。小劑量的TGF-1具有促使機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)以及抑制體內(nèi)淋巴細(xì)胞激活的作用，因此其對(duì)機(jī)體具有免疫抑制特性；在高濃度時(shí)，TGF-具有促進(jìn)機(jī)體創(chuàng)傷愈合和纖維化過程。他導(dǎo)致纖維母細(xì)胞向創(chuàng)傷部位遷移，并且抑制機(jī)體內(nèi)的膠原酶和其它金屬蛋白酶的活性，從而增加膠原產(chǎn)生，降低膠原降解，促進(jìn)細(xì)胞基質(zhì)大量沉積，最終引起移植器官纖維化及動(dòng)脈粥樣硬化等[14-15]。因?yàn)門GF-1在機(jī)體內(nèi)具有較強(qiáng)的免疫抑制作用，在器官移植術(shù)后前6個(gè)月內(nèi)，機(jī)體內(nèi)TGF-1的增加對(duì)移植物的生存是非常重要的，其能使移植物發(fā)生急性排斥反應(yīng)的概率大大降低。近來研究也證實(shí)了TGF-1是環(huán)孢素腎毒性所致CAN的重要介質(zhì)。環(huán)孢素可刺激機(jī)體TGF-1的合成與表達(dá)，引起細(xì)胞外基質(zhì)沉積及纖維化過程[16]。在體外實(shí)驗(yàn)中，雷帕霉素同樣可增加淋巴細(xì)胞和其它細(xì)胞株 TGF-的表達(dá)，Viklicky等[17]研究證實(shí)，在用Fisher和Lewis大鼠建立的CAN模型中，40-氧-2-羥乙基-雷帕霉素（SDZ-RAD）治療能明顯減少TGF-1、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）和血小板源性生長因子（PDGF）基因表達(dá),從而明顯減輕CAN病理進(jìn)程。大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究都已證明TGF-參與CAN的纖維化過程，介導(dǎo)成纖維細(xì)胞增生和基質(zhì)蛋白合成。

3.3 TGF-/Smad信號(hào)通路在腎纖維化中的作用 腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化（腎臟纖維化）是各種原因所致腎疾病進(jìn)展到終末期的共同病理表現(xiàn),也是決定腎臟疾病進(jìn)展的主要因素。雖然TGF-、自介素-a及 、血小板衍生長因子（PDGF）和腫瘤壞死因子a（TNF-a）等多種細(xì)胞因子在機(jī)體內(nèi)都具有致纖維化作用。但其中TGF-是最主要的一種致纖維化的細(xì)胞因子，其在腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化形成的各個(gè)環(huán)節(jié)都起到非常重要的作用。Li等[18]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在正常大鼠腎小管上皮細(xì)胞系（NRK52E）中，TGF-可隨著劑量的增加和時(shí)間延長會(huì)逐步誘導(dǎo)Smad2磷酸化。從而增加I、Ⅲ和Ⅳ型膠原的表達(dá)。使腎小管上皮細(xì)胞逐漸（TEC）向肌成纖維細(xì)胞（MFB）表型轉(zhuǎn)化。Lan等[19]研究發(fā)現(xiàn)，UU0模型大鼠與正常大鼠相比，其腎臟內(nèi)Smad2和Smad3的表達(dá)升高6倍，并伴隨明顯的腎小管間質(zhì)和腎小球的纖維化，而Smad7的表達(dá)則顯著降低，提示TGF-/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有促使組織器官發(fā)生纖維化的作用。

4 針對(duì)TGF-/Smad信號(hào)通路的CAN治療和展望

目前研究認(rèn)為CAN與組織纖維化過程有著密切的關(guān)聯(lián)，TGF-/Smad信號(hào)通路在復(fù)雜的纖維化發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著中樞和主導(dǎo)作用，所以該通路在CAN的發(fā)病中具有重要作用，故可以通過控制該傳導(dǎo)通路的激活因素，阻斷該信號(hào)通路中的關(guān)鍵步驟，使其信號(hào)不能下傳以及上調(diào)負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制等多方來面來延緩或阻止CAN的發(fā)生發(fā)展。在器官移植后發(fā)生的各種急慢性排斥反應(yīng)中，研究發(fā)現(xiàn)其中Smads蛋白與TGF-的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)關(guān)系密切，結(jié)合 Smads，尤其是Smad4，怎樣通過調(diào)節(jié)Smads對(duì)TGF-的水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，是今后研究的方向[20]。在各種動(dòng)物模型中已經(jīng)證實(shí)給予重組的TGF-l，會(huì)導(dǎo)致其腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化，而給予其TGF-l拮抗劑則可阻止或改善纖維化進(jìn)程。在嚙齒動(dòng)物中，發(fā)現(xiàn)用腺病毒轉(zhuǎn)染 Smad7可阻止肺和腎纖維化的進(jìn)展，這表明可以通過上調(diào)患者體內(nèi) Smad7的表達(dá)來延緩或阻止纖維化，這可能是將來一種治療纖維化的有效手段[21]。在器官移植領(lǐng)域,有關(guān)Smads在CAN中的研究才剛剛起步。鑒于TGF-在CAN中修復(fù)各種危險(xiǎn)因素引起損傷中的重要調(diào)控作用，加強(qiáng)對(duì)Smads的研究，將有助于從細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)調(diào)控水平闡明TGF-在CAN中作用的分子機(jī)制和CAN的發(fā)病機(jī)制，并為開辟防治慢性移植性腎腎病的新途徑提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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徐曙光，吳宏成，吳仕波，等.硅酮支架及T管治療氣道瘢痕性狹窄5例分析（見正文第13頁）

圖1 女，77歲，氣管瘢痕性狹窄。

圖2 ～4 男，36歲，氣管瘢痕性狹窄。

張可靜，李桃紅，金雨虹，等.肺上皮細(xì)胞鈣超載在急性呼吸窘迫綜合征發(fā)生中的機(jī)制研究（見正文第20頁）

圖5 LPS對(duì)肺泡上皮細(xì)胞增殖的影響

圖6 LPS對(duì)細(xì)胞鈣離子內(nèi)流的影響

圖7 CaSR活化與鈣之間的關(guān)系

圖8 CaSR活化與細(xì)胞增殖間的聯(lián)系

朱曄晶，彭寧，凌杰，等.高溫誘導(dǎo)人ECV304的凋亡及其信號(hào)傳導(dǎo)通路（見正文第26頁）

圖9 不同溫度處理誘導(dǎo)的人ECV304細(xì)胞凋亡核形態(tài)學(xué)比較（Hoechst33342/PI熒光染色）

蔡艷，汪期明，黃勇.子宮切除術(shù)同時(shí)切除雙側(cè)輸卵管對(duì)卵巢功能中遠(yuǎn)期影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)（見正文第78頁）

圖1 （a） 術(shù)后6個(gè)月FSH水平

圖1 （b） 術(shù)后12個(gè)月FSH水平

圖2 （a） 術(shù)后6個(gè)月LH水平

圖2 （b） 術(shù)后12個(gè)月LH水平

10.3969/j.issn.1671-0800.2015.01.074

R692

C

1671-0800(2015)01-0137-04

2015-07-10（本文編輯：吳迪漢）

315100寧波，寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院

翁國斌，Email：wgb@ nbyzyy.com