黃　貴綜述，李　勤，周　暉△審校（.遵義醫(yī)學(xué)院研究生院，貴州遵義563000；.成都大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川成都6008）

慢性阻塞性肺疾病患者營養(yǎng)不良的研究進(jìn)展

黃貴1綜述，李勤2，周暉2△審校
（1.遵義醫(yī)學(xué)院研究生院，貴州遵義563000；2.成都大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川成都610081）

肺疾病，慢性阻塞性；營養(yǎng)不良；營養(yǎng)支持；腫瘤壞死因子α；綜述

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種由氣道炎癥和氣道重塑導(dǎo)致的、以持續(xù)性氣流受限為特征的、可以預(yù)防和治療的疾病，并可能包括阻塞性肺氣腫的持續(xù)發(fā)展［1］。COPD是世界上慢性致殘和死亡的一個(gè)重要原因，并導(dǎo)致大多數(shù)患者過早死亡或發(fā)生并發(fā)癥。有文獻(xiàn)報(bào)道，COPD患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率可達(dá)50%以上［2-3］，而臨床中COPD患者的營養(yǎng)狀態(tài)尚未引起患者及醫(yī)務(wù)人員足夠關(guān)注。COPD患者的營養(yǎng)相關(guān)研究雖有一定的進(jìn)展，但仍存在較多分歧，未能形成統(tǒng)一的共識。本文對COPD伴營養(yǎng)不良的研究進(jìn)展作一綜述，以期在今后的臨床工作中引起更多關(guān)注，進(jìn)而使COPD伴營養(yǎng)不良患者從中受益。

1　COPD臨床流行病學(xué)

COPD是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，是一個(gè)不斷增長的全球性健康問題［4］，特別是在第三世界國家。2013年全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，COPD是全球傷殘損失健康生命年的第八大主要原因；預(yù)計(jì)到2020年，COPD將居全球死亡原因的第3位，占所有疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位［5］。大量流行病學(xué)研究顯示，COPD防治形勢不容樂觀，與其他的慢性疾病（如高血壓、糖尿病等）及腫瘤相比，其社會(huì)影響的嚴(yán)重性仍被低估。在COPD的持續(xù)研究過程中，學(xué)者們逐漸認(rèn)識到，COPD在臨床表現(xiàn)和疾病進(jìn)展方面具有異質(zhì)性，這對健康風(fēng)險(xiǎn)評估、分層和管理有影響，異質(zhì)性不僅取決于肺事件，也取決于系統(tǒng)性后果（如惡病質(zhì)和肌肉無力）和共?。ㄈ绻琴|(zhì)疏松癥、糖尿病和心血管疾?。?］，而COPD發(fā)生營養(yǎng)不良極為常見［7-8］。

2　COPD患者發(fā)生營養(yǎng)不良的相關(guān)因素

COPD患者伴營養(yǎng)不良的發(fā)病機(jī)制主要包括能量攝入減少、能量消耗增加、消化吸收功能障礙、細(xì)胞因子分泌異常、內(nèi)分泌紊亂等諸多因素，目前仍有一些潛在機(jī)制尚未完全明確。

2.1能量攝入減少，能量消耗、需求增加

2.1.1營養(yǎng)素的攝入量不足COPD多為老年患者，常存在飲食結(jié)構(gòu)不合理、各種營養(yǎng)素之間比例不均衡、食物烹飪方法不當(dāng)?shù)纫蛩?，?dǎo)致營養(yǎng)素丟失，尤其在蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)、維生素等方面。同時(shí)因患者心肺功能低下、日?；顒?dòng)耐量下降、咀嚼功能低下、機(jī)械通氣，甚至部分患者合并心理障礙等因素，導(dǎo)致營養(yǎng)素?cái)z入不足，進(jìn)而易發(fā)生不同程度的營養(yǎng)不良。

2.1.2營養(yǎng)物質(zhì)消化、吸收障礙一方面，COPD患者隨著病程進(jìn)展，常合并Ⅱ型呼吸衰竭、肺源性心臟病，導(dǎo)致機(jī)體水電解質(zhì)、酸堿失衡，胃腸道淤血等，進(jìn)而影響胃腸道蠕動(dòng)、消化液的分泌，造成機(jī)械性和（或）化學(xué)性消化功能障礙；另一方面，長期廣譜抗生素、口服或靜脈糖皮質(zhì)激素等藥物使用及胃腸道淤血等因素，可破壞或削弱胃黏膜的屏障作用，嚴(yán)重時(shí)可造成胃黏膜的損傷、腸道菌群失調(diào)、菌群移位等，影響營養(yǎng)物質(zhì)的消化、吸收，造成患者營養(yǎng)不良［9-10］。

2.1.3能量消耗、需求增加COPD患者由于持續(xù)氣流受限、肺氣腫，導(dǎo)致氣道阻力增加，肺動(dòng)態(tài)、靜態(tài)順應(yīng)性下降，呼吸做功和氧耗增加進(jìn)而導(dǎo)致基礎(chǔ)代謝率［11］、活動(dòng)能量消耗均明顯高于健康人，機(jī)體全天對總能量需求增加。Davidsen等［12］研究表明，在CPOD患者中，吸煙、缺氧因素可導(dǎo)致趨化因子10（CXCL10）和CXCL9顯著增高，CXCL10和CXCL9可負(fù)向調(diào)節(jié)骨骼肌中有氧能量代謝基因的表達(dá)，從而使能量消耗增加。另外，COPD患者因缺氧、感染、平喘藥物（如糖皮質(zhì)激素、β受體激動(dòng)劑等）的使用等因素引起交感神經(jīng)興奮、內(nèi)分泌紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體處于應(yīng)激和高分解狀態(tài)，能量消耗及需求增加。

2.2細(xì)胞因子分泌異常隨著對COPD患者營養(yǎng)不良的深入研究，一些常見的細(xì)胞因子除了參與機(jī)體的炎性反應(yīng)、免疫應(yīng)答等作用外，還影響機(jī)體的能量代謝，部分細(xì)胞因子的異常表達(dá)，可直接或間接地參與營養(yǎng)不良的發(fā)生和發(fā)展。

2.2.1腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）在COPD患者中，TNF-α mRNA水平顯著上升［13］，已有研究證實(shí)TNF-α是COPD患者發(fā)生營養(yǎng)不良的原因之一。TNF-α除可增加蛋白質(zhì)和脂肪分解代謝外，還可通過激活核因子-кB（nuclear factor-кB，NF-кB）信號通路，減少肌肉氧化表型標(biāo)志物及調(diào)控物質(zhì)的表達(dá)而損害肌肉氧化表型，使COPD患者的肌肉能量效率降低［13］，從而引起能量不足和體質(zhì)量降低，甚至導(dǎo)致惡液質(zhì)。同時(shí)，NF-κB信號通路可聯(lián)合泛素-蛋白酶體途徑，促進(jìn)炎性反應(yīng)，引起COPD患者骨骼肌肌肉萎縮［14-15］。研究證實(shí)，NF-кB還能干預(yù)肌源性干細(xì)胞向肌細(xì)胞分化，抑制其再生［16］。

2.2.2瘦素（leptin）瘦素是一種由脂肪組織肥胖基因編碼的多肽激素，它的主要功能為抑制食欲、降低體質(zhì)量、促進(jìn)脂肪分解、參與免疫應(yīng)答、調(diào)節(jié)能量代謝和內(nèi)分泌功能等。瘦素水平受性別、體質(zhì)量指數(shù)、脂肪組織含量、全身炎性反應(yīng)等多種因素影響［17］。既往對伴有營養(yǎng)不良的COPD患者體內(nèi)瘦素水平的研究結(jié)果差異很大，但有相關(guān)分析表明，COPD急性加重期患者瘦素水平顯著增高［18］。此外，國內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道，瘦素受體基因的多態(tài)性及瘦素基因變異可能與COPD營養(yǎng)不良有關(guān)，瘦素水平受多種因素影響，其與COPD營養(yǎng)不良的關(guān)系有待于進(jìn)一步研究。

2.2.3白介素-6（interleukin-6，IL-6）研究顯示，IL-6與COPD營養(yǎng)不良的發(fā)生密切相關(guān)［19］。IL-6由多種免疫及非免疫細(xì)胞分泌，通過與相應(yīng)受體或受體激動(dòng)劑結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用，除參與炎性反應(yīng)、免疫應(yīng)答、抗瘤效應(yīng)等作用外，還可抑制脂蛋白酶的活性，促進(jìn)分解代謝，進(jìn)而發(fā)生營養(yǎng)不良。

2.2.4脂聯(lián)素（adiponectin）脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的一種具有內(nèi)源性生物活性的蛋白質(zhì)。脂聯(lián)素是一種胰島素增敏激素，調(diào)節(jié)脂肪酸氧化及糖代謝，促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸氧化和糖吸收。相關(guān)研究顯示，COPD患者血清脂聯(lián)素水平與氣道炎癥有關(guān)［20］。

2.2.5肌抑素（myostatin）肌抑素是近年發(fā)現(xiàn)的一種肌肉負(fù)性調(diào)節(jié)生長因子，廣泛存在于骨骼肌，激活的肌抑素參與信號級聯(lián)，抑制成肌細(xì)胞的分化和增殖，從而發(fā)揮對肌肉生長發(fā)育的負(fù)向調(diào)節(jié)作用。研究證實(shí)，肌抑素在惡病質(zhì)及營養(yǎng)不良動(dòng)物體內(nèi)高表達(dá)［21-22］，肌抑素與COPD患者的營養(yǎng)不良存在相關(guān)性，患者體內(nèi)血清肌抑素水平較同齡健康人明顯升高［22］，肌抑素可能參與調(diào)控營養(yǎng)不良的發(fā)生。

2.2.6其他內(nèi)臟脂肪因子、饑餓素（Ghrelin）等因子可能與CPOD患者營養(yǎng)不良的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，但具體作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3　COPD營養(yǎng)不良對機(jī)體的影響

3.1呼吸肌結(jié)構(gòu)和功能不全營養(yǎng)不良常使COPD患者骨骼肌顯著耗竭，呼吸肌的結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變，導(dǎo)致一秒用力呼氣容積（FEV1）、一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1pred）、最大通氣量（MVV）等肺功能指標(biāo)下降，進(jìn)而使患者對缺氧的耐受能力、心肺儲(chǔ)備功能及生活質(zhì)量總評分下降；同時(shí)，呼吸肌功能障礙易使膈肌疲勞，進(jìn)而發(fā)生呼吸衰竭［23］，也是COPD患者急性加重入院治療的重要危險(xiǎn)因素［24］。

3.2免疫防御功能減弱營養(yǎng)不良可使支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)功能減弱、呼吸肌疲勞，使有效的咳嗽及排痰能力下降，損傷肺組織的修復(fù)功能減弱；同時(shí)影響免疫物質(zhì)的合成和免疫細(xì)胞的功能，常出現(xiàn)細(xì)胞免疫、體液免疫功能下降，也使機(jī)體補(bǔ)體系統(tǒng)活性及吞噬功能降低，細(xì)菌更易入侵和定植［25］，從而使肺部感染極易發(fā)生，病情遷延不愈，提高病死率。

3.3呼吸運(yùn)動(dòng)的反射性調(diào)節(jié)異常營養(yǎng)不良患者易出現(xiàn)呼吸肌疲勞、呼吸衰竭、肺功能下降，導(dǎo)致酸堿失衡、缺氧和（或）二氧化碳潴留，進(jìn)而導(dǎo)致化學(xué)感受性呼吸反射調(diào)節(jié)異常，嚴(yán)重者甚至抑制呼吸，加重病情。同時(shí)，由于營養(yǎng)不良，呼吸肌結(jié)構(gòu)、功能發(fā)生改變，導(dǎo)致呼吸肌本體感受性反射及防御性呼吸反射減弱。

4　COPD患者營養(yǎng)不良的干預(yù)

營養(yǎng)干預(yù)是一個(gè)科學(xué)、系統(tǒng)、全面的過程。COPD患者營養(yǎng)不良的干預(yù)，除常規(guī)的營養(yǎng)支持外，還包括強(qiáng)化戒煙、避免長時(shí)間全身糖皮質(zhì)激素的使用、長期家庭氧療、糾正低氧血癥及高碳酸血癥、長效支氣管擴(kuò)張劑的使用、雄激素促進(jìn)肌肉合成代謝等［26］干預(yù)措施的實(shí)現(xiàn)，營養(yǎng)支持作為主要的干預(yù)手段，其形式、成分及療效目前尚存在爭議。不合理的營養(yǎng)支持非但不能改善患者的營養(yǎng)狀況，甚至可能加重患者病情。因此，對COPD患者早期進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查及營養(yǎng)評價(jià)，針對不同的患者制訂不同的長期分級營養(yǎng)支持治療方案至關(guān)重要。對COPD伴營養(yǎng)不良患者營養(yǎng)支持總的原則是早期、合理、均衡地搭配腸內(nèi)和（或）腸外營養(yǎng)，并輔以具有代謝支持作用的物質(zhì)，在滿足患者機(jī)體需要和組織修復(fù)需要基礎(chǔ)上，盡量避免高熱量及過多碳水化合物的攝入，減少食物的氧耗量，降低食物呼吸商，從而達(dá)到糾正營養(yǎng)不良，改善營養(yǎng)及代謝狀況，提高免疫力及對疾病的耐受性，提高心肺儲(chǔ)備功能，改善生活質(zhì)量，減少急性加重發(fā)生次數(shù)的目的。同時(shí)，COPD伴營養(yǎng)不良患者在營養(yǎng)支持的基礎(chǔ)上，積極地配合病因、呼吸支持等綜合治療措施至關(guān)重要。研究顯示，營養(yǎng)補(bǔ)充和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練相結(jié)合的康復(fù)計(jì)劃可改善臨床預(yù)后，甚至對營養(yǎng)不良的晚期COPD患者有生存獲益［27］。

5　小　結(jié)

營養(yǎng)不良是影響COPD進(jìn)展及預(yù)后的一個(gè)重要因素，對COPD營養(yǎng)不良的患者早期進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)可能是有效的、合理的干預(yù)手段可以改善營養(yǎng)狀況，提高生存質(zhì)量，但應(yīng)注意各種干預(yù)手段的合理應(yīng)用及不良反應(yīng)，如果聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練可能更有效。對COPD營養(yǎng)不良的認(rèn)識，從最初的無知，到過多碳水化合物對通氣功能的不利影響，再到因營養(yǎng)支持對生活質(zhì)量的有利影響，將營養(yǎng)支持作為疾病管理的主要部分，在COPD營養(yǎng)治療方面已經(jīng)發(fā)生了巨大的轉(zhuǎn)變，但是，目前營養(yǎng)支持仍重視不足、尚無統(tǒng)一的共識，COPD營養(yǎng)不良發(fā)生的機(jī)制仍亟待進(jìn)一步完善。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.07.022

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（2016-01-02）