李曉慶 綜述，趙曉龍，李益明 審校（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海200040）

胰高血糖素樣肽1中樞食欲調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展

李曉慶 綜述，趙曉龍，李益明 審校
（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海200040）

胰高血糖素樣肽1；食欲；下丘腦；腦干；中腦邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)；綜述

以胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide1，GLP-1）為基礎(chǔ)的新型降糖藥物已在2型糖尿病患者的臨床治療中取得了良好的療效。除了人們所熟知的GLP-1作用于胰腺引起葡萄糖依賴的胰島素釋放效應(yīng)外，GLP-1還可作用于中樞引起食欲抑制效應(yīng)，在維持機(jī)體能量平衡中發(fā)揮重要作用。GLP-1抑制食欲的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究，本文試圖根據(jù)GLP-1在中樞的不同作用部位總結(jié)其對(duì)食欲相關(guān)神經(jīng)核團(tuán)的作用及可能機(jī)制，為GLP-1相關(guān)藥物抑制食欲、減輕體質(zhì)量效應(yīng)提供新的思路，并對(duì)其在臨床應(yīng)用領(lǐng)域的擴(kuò)展提出展望。

1　GLP-1　及其受體

GLP-1為胰高血糖素原的裂解產(chǎn)物，是一種主要由遠(yuǎn)端回腸、直腸和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌的多肽激素，腸腔內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)如葡萄糖、脂肪等能直接刺激GLP-1的釋放。在大腦中，GLP-1可以由孤束核尾部一些不含兒茶酚胺的神經(jīng)元產(chǎn)生，這些神經(jīng)元是大腦中唯一可以合成GLP-1的區(qū)域［1］。Kastin等［2］用放射性核素標(biāo)記的GLP-1類似物證實(shí)了外周應(yīng)用GLP-1可透過血腦屏障進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)的事實(shí)。

GLP-1通過與其受體結(jié)合而發(fā)揮其生理效應(yīng)。GLP-1受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體B家族（分泌素家族）中的胰高血糖素受體亞家族。其除表達(dá)于胰腺外，還表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、心血管、肺、腎臟、淋巴細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等組織［3］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，GLP-1受體主要表達(dá)于腦干、穹隆下器官、下丘腦、中腦邊緣系統(tǒng)、顳葉皮層和海馬等區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞上［4-5］。

2　中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)攝食的調(diào)節(jié)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)機(jī)體攝食行為的調(diào)節(jié)分為2種，一種是根據(jù)維持機(jī)體能量存儲(chǔ)的穩(wěn)態(tài)所需來調(diào)節(jié)機(jī)體的適當(dāng)進(jìn)食，另一種則是超出機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)需求范圍之外的，即為獲得飲食的快感而進(jìn)行的攝食［6］，也稱食物獎(jiǎng)賞行為。前者主要受下丘腦和腦干的調(diào)節(jié)，后者則主要受中腦邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。

腦干的孤束核（NTS）和最后區(qū)（AP）可以接收來自循環(huán)中的營養(yǎng)、上行神經(jīng)纖維和激素（瘦素、胰島素、CCK、胃饑餓素、GLP-1等）的信號(hào)，將其傳導(dǎo)至下丘腦及中腦邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)。下丘腦弓狀核（ARC）含2種不同的神經(jīng)元群：一種共表達(dá)促進(jìn)食欲的神經(jīng)肽（NPY）和刺鼠相關(guān)肽（AgRP），另一種則共表達(dá)抑制食欲的前阿黑皮素（POMC）和可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽（CART），其中POMC可通過裂解生成α-黑色素細(xì)胞刺激素（α-MSH），其受體MC3/4-R在下丘腦室旁核（PVN）、外側(cè)下丘腦（LH）等諸多核團(tuán)及下丘腦外區(qū)域廣泛表達(dá)，并共同組成中樞黑皮質(zhì)素系統(tǒng)。α-MSH與MC3/4-R結(jié)合可產(chǎn)生抑制攝食，增加能量消耗作用，AgRP與MC3/4-R結(jié)合、NPY與NPY1/5R結(jié)合則可拮抗α-MSH的作用［6］。下丘腦攝食調(diào)節(jié)相關(guān)其他區(qū)域如腹內(nèi)側(cè)核（VMN）、背內(nèi)側(cè)核（DMN）等同樣接受來自孤束核及弓狀核的信息，共同調(diào)節(jié)機(jī)體的攝食量，維持機(jī)體的能量穩(wěn)態(tài)。中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）及其向伏隔核（NAc）的多巴胺能神經(jīng)投射則介導(dǎo)了穩(wěn)態(tài)需求之外的過量攝食。而過量飲食是導(dǎo)致肥胖形成及減肥困難的關(guān)鍵原因。本文將分別對(duì)GLP-1及其受體在下丘腦、腦干及中腦邊緣系統(tǒng)的作用相關(guān)研究進(jìn)行闡述。

3　GLP-1　及其受體在下丘腦的作用

中樞產(chǎn)GLP-1的孤束核的神經(jīng)纖維投射遍及整個(gè)下丘腦，以下丘腦室旁核和背內(nèi)側(cè)核密度最高，弓狀核密度最低［1］，而下丘腦中GLP-1R分布卻與此不同，以下丘腦視上核、弓狀核、室旁核和背內(nèi)側(cè)核密度較高［7］。既往利用c-Fos蛋白的免疫反應(yīng)性來標(biāo)記中樞各核團(tuán)神經(jīng)元對(duì)GLP-1反應(yīng)性的研究結(jié)果不盡相同，但均顯示腦室內(nèi)注射GLP-1類似物Exendin-4（Ex-4）后，大鼠PVN和ARC中c-Fos表達(dá)增加［8-10］。另有研究表明，腹腔內(nèi)注射EX-4能引起小鼠PVNc-Fos表達(dá)增加［11］，提示GLP-1可激活下丘腦食欲相關(guān)神經(jīng)元。

弓狀核的NPY/AgRP和POMC/CART神經(jīng)元共同調(diào)節(jié)機(jī)體的進(jìn)食量，維持機(jī)體的能量平衡，很多研究表明，GLP-1可以作用于這些神經(jīng)元。將大鼠禁食48 h后可見NPY/AgRP mRNA明顯增加，POMC/CART mRNA明顯減少，腦室內(nèi)應(yīng)用GLP-1則會(huì)使該變化明顯減弱［10］。Sandoval等［12］發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可使肥胖大鼠攝食減少，體質(zhì)量減輕，并應(yīng)用免疫組化和原位雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)外周應(yīng)用的利拉魯肽可特異地結(jié)合于大鼠弓狀核CART神經(jīng)元，使CART mRNA表達(dá)增加，NPY和AgRP mRNA表達(dá)減少，POMC mRNA未受影響。與其他研究相一致，該研究還發(fā)現(xiàn)，在NPY/AgRP神經(jīng)元表面并未見GLP-1R的表達(dá)。進(jìn)一步電生理學(xué)研究表明，應(yīng)用GLP-1刺激大鼠腦切片NPY細(xì)胞，可產(chǎn)生內(nèi)向電流，而阻斷GABA-A受體后該電流消失。由此推斷，GLP-1可直接作用于弓狀核POMC/CART神經(jīng)元，并通過GABA能神經(jīng)纖維間接作用于NPY/AgRP神經(jīng)元［13］。將GLP-1R拮抗劑EX-9注入弓狀核可使GLP-1減體質(zhì)量作用減弱［13］。用谷氨酸鈉破壞大鼠弓狀核后，GLP-1的抑制攝食作用完全消失［14］。因此作者推斷，弓狀核參與了GLP-1在下丘腦的食欲調(diào)節(jié)作用，且該作用是通過POMC/CART神經(jīng)元直接介導(dǎo)的，NPY/AgRP神經(jīng)元可能間接參與了該作用。

綜上所述，室旁核內(nèi)有GLP-1R表達(dá)及GLP-1神經(jīng)元的纖維投射分布，中樞或外周應(yīng)用GLP-1后可見室旁核c-Fos表達(dá)增加。進(jìn)一步研究表明，將Ex-4直接注入大鼠室旁核內(nèi)，可見顯著的攝食抑制作用［15］。Katsurada等［16］將GLP-1R拮抗劑Ex-9注入室旁核后見實(shí)驗(yàn)大鼠攝食量明顯增加，并應(yīng)用逆向追蹤和免疫組織化學(xué)技術(shù)證實(shí)了孤束核GLP-1能神經(jīng)纖維至室旁核的直接投射。由此可見，內(nèi)源性GLP-1在室旁核的食欲調(diào)節(jié)作用。

4　GLP-1　及其受體在腦干的作用

孤束核位于延髓界溝的外側(cè)，是大腦內(nèi)唯一可產(chǎn)生GLP-1的核團(tuán)。雖然循環(huán)中的GLP-1可以通過血腦屏障，但是由腸道L細(xì)胞產(chǎn)生的GLP-1進(jìn)入血循環(huán)后便很快會(huì)被二肽基肽酶降解為無活性的片段。內(nèi)源性GLP-1的半衰期不足3 min，腸道來源的GLP-1究竟有多少能夠到達(dá)中樞神經(jīng)尚未可知［17］。因此推斷中樞產(chǎn)生的GLP-1對(duì)其生理效應(yīng)的發(fā)揮是必不可少的。Barrera等［18］應(yīng)用RNA干擾技術(shù)敲除實(shí)驗(yàn)大鼠孤束核胰高血糖素原基因后，其較對(duì)照組大鼠會(huì)表現(xiàn)出明顯的貪食和體質(zhì)量增加，也證實(shí)了中樞來源GLP-1的重要性。

孤束核是一般內(nèi)臟感覺神經(jīng)纖維和味覺纖維的終止核，可以接收從胃腸道傳入的迷走神經(jīng)纖維和從舌傳入的味覺纖維。可以說腦干是整合迷走神經(jīng)傳入的胃腸道信號(hào)的第一站。迷走神經(jīng)-腦干通路的完整性對(duì)于外周或中樞GLP-1調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)作用的發(fā)揮都是必不可少的。離斷迷走纖維后會(huì)使中樞或外周應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑后引起大鼠胃排空延緩的作用消失［19］。橫膈下離斷雙側(cè)迷走神經(jīng)干或用辣椒素破壞迷走纖維后可使外周應(yīng)用GLP-1介導(dǎo)的抑制攝食作用消失［20-21］。

孤束核局部注入Ex-4可引起大鼠攝食量顯著降低，體質(zhì)量明顯下降［22］。四腦室或孤束核內(nèi)注入GLP-1受體拮抗劑可使大鼠攝食量明顯增加，均提示孤束核正常的GLP-1受體信號(hào)在攝食終止中起到一定作用［23］。

孤束核的神經(jīng)纖維可以廣泛投射到前腦、下丘腦和中腦邊緣系統(tǒng)的很多區(qū)域［24］。研究表明，離斷孤束核含GLP-1神經(jīng)纖維到下丘腦背內(nèi)側(cè)核的上行通路會(huì)減少飽食后小鼠背內(nèi)側(cè)核c-Fos的表達(dá)，也證實(shí)了含有飽食信號(hào)的GLP-1神經(jīng)纖維從孤束核投射到下丘腦并激活該部位的GLP-1受體的神經(jīng)通路的存在［25］。既往認(rèn)為腦干至下丘腦/前腦的神經(jīng)投射及下丘腦/前腦對(duì)其的整合處理對(duì)GLP-1生理作用的發(fā)揮是必需的。但Hayes等［26］研究發(fā)現(xiàn)，腹膜下或四腦室注射GLP-1受體激動(dòng)劑后所引起的如攝食減少、胃排空延緩、心率加快等一系列生理反應(yīng)在去大腦小鼠中同樣存在，提示后腦本身足以介導(dǎo)外周或中樞GLP-1生理作用的發(fā)揮。另外，近年來腦干對(duì)中腦邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)投射及其在食物獎(jiǎng)賞行為中發(fā)揮的重要作用也引起了研究的熱潮。研究證實(shí)，孤束核產(chǎn)GLP-1神經(jīng)元對(duì)VTA及NAc的直接纖維投射［27］，并應(yīng)用累進(jìn)比率模型和條件位置性偏愛模型證實(shí)，孤束核或臂旁外側(cè)核局部應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑可以減弱食欲和對(duì)美食的動(dòng)機(jī)行為，并且該作用與GLP-1引起的胃部不適或可能導(dǎo)致的活動(dòng)減少作用無關(guān)［22，28］。

5　GLP-1　及其受體在中腦邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)中的作用

由中腦邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)介導(dǎo)的食物獎(jiǎng)賞行為近來引起了學(xué)者的廣泛關(guān)注。很多與攝食調(diào)節(jié)相關(guān)的激素都對(duì)位于VTA及NAc的神經(jīng)元有直接作用，GLP-1也是其中重要的一員。

早在1999年Merchenthaler等［4］就發(fā)現(xiàn)了GLP-1R mRNA在VTA和NAc的表達(dá)。既往研究表明，將腦室內(nèi)應(yīng)用不能引起厭食效應(yīng)的低劑量Ex-4注入VTA內(nèi)可使試驗(yàn)大鼠攝食量顯著減少，體質(zhì)量減輕，將其應(yīng)用于NAc的核（NAcC）可見攝食減少，但體質(zhì)量未見明顯變化。部分研究發(fā)現(xiàn)，在NAc的殼（NAcSh）局部應(yīng)用Ex4也可使大鼠攝食減少，但所需Ex-4劑量較VTA高［29］。與之相反，將低劑量Ex-9應(yīng)用于VTA或NAcC可見攝食量明顯增加。上述效應(yīng)均不伴實(shí)驗(yàn)大鼠條件味覺厭惡的產(chǎn)生［27，29-30］。但有趣的是，若同時(shí)以高脂食物和正常食物飼養(yǎng)實(shí)驗(yàn)大鼠則可見應(yīng)用Ex-4后，實(shí)驗(yàn)大鼠高脂食物攝入明顯減少而正常食物的攝入量則明顯增加［27］。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，VTA局部應(yīng)用Ex-9可減弱外周應(yīng)用Ex-4引起的厭食作用［31］，可見VTA還部分參與了循環(huán)中Ex-4的生理效應(yīng)的發(fā)揮。研究者還應(yīng)用常用于研究藥物成癮行為的2種動(dòng)物模型對(duì)食物獎(jiǎng)賞行為進(jìn)行了研究，在條件位置性偏愛模型中，VTA或NAc內(nèi)注射Ex-4后發(fā)現(xiàn)食物獎(jiǎng)賞作用被破壞，小鼠不再偏愛有巧克力的位置。在累進(jìn)比率自身給藥模型中，VTA或NAc內(nèi)注射Ex-4后同樣發(fā)現(xiàn)小鼠獲取糖的動(dòng)機(jī)行為明顯減少。該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)上述效應(yīng)可被相應(yīng)部位應(yīng)用Ex-9所廢除［29］。由此可以認(rèn)為，GLP-1可以作用于中腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，抑制食物獎(jiǎng)賞行為而引起攝食減少和體質(zhì)量減輕。進(jìn)一步的研究表明，GLP-1作用于VTA和NAcC所產(chǎn)生的厭食效應(yīng)主要表現(xiàn)為每餐進(jìn)食量的減少，而對(duì)進(jìn)餐頻率的影響較小，且VTA GLP-1受體激動(dòng)后該效應(yīng)的發(fā)揮至少部分是通過AMPA受體介導(dǎo)的［31-32］。

6　GLP-1　在肥胖治療中的應(yīng)用

目前，GLP-1應(yīng)用于肥胖患者的臨床研究已有了初步的進(jìn)展。Vilsboll等［33］對(duì)25項(xiàng)有關(guān)GLP-1R激動(dòng)劑用于合并或不合并2型糖尿病患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行meta分析結(jié)果顯示，GLP-1R激動(dòng)劑可使受試者體質(zhì)量顯著下降。艾塞那肽用于非2型糖尿病肥胖患者的RCT研究也取得了相似的結(jié)果［34］。Astrup等［35-36］將不同劑量利拉魯肽治療組、安慰劑組和奧利司他治療組進(jìn)行了為期20周的RCT研究及為期2年的延長試驗(yàn)均證實(shí)了利拉魯肽為安全有效地減輕體質(zhì)量藥物，并且能夠顯著改善受試者血壓及糖脂代謝等心血管危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步的臨床研究證明，利拉魯肽可以顯著增加受試者飽腹感，減少能量攝入量［37］。van Bloemendaal等［38］應(yīng)用功能磁共振成像（fMRI）技術(shù)將肥胖者及對(duì)照組患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)食物視覺刺激后肥胖組患者中樞食欲及獎(jiǎng)賞系統(tǒng)區(qū)域神經(jīng)元活性增強(qiáng)，進(jìn)一步研究表明，艾塞那肽可抑制相應(yīng)區(qū)域神經(jīng)元的活性，且該抑制效應(yīng)可被GLP-1R拮抗劑所阻斷，證實(shí)了相應(yīng)部位神經(jīng)元參與了GLP-1抑制攝食作用。

總之，GLP-1受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的許多核團(tuán)均有表達(dá)，其在抑制食欲、減少獎(jiǎng)賞作用引起的攝食方面發(fā)揮著重要作用。對(duì)GLP-1及其受體在食欲調(diào)節(jié)及能量平衡方面作用機(jī)制的進(jìn)一步研究將有望擴(kuò)大其臨床應(yīng)用范圍，并為肥胖患者提供新的希望。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.07.025

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1009-5519（2016）07-1031-04

（2015-11-18）