苗俊鳳綜述，石林艷，劉興德審校（.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州貴陽550004；.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州貴陽550004）

冠狀動(dòng)脈鈣化危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

苗俊鳳1綜述，石林艷2，劉興德2審校
（1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州貴陽550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州貴陽550004）

冠狀動(dòng)脈疾?。?鈣質(zhì)沉著癥； 危險(xiǎn)因素； 綜述

冠狀動(dòng)脈鈣化（CAC）是指鈣鹽沉積在冠狀動(dòng)脈壁的一種病理改變，是一種類似骨形成的主動(dòng)可調(diào)節(jié)過程。流行病學(xué)資料顯示，CAC隨年齡增加而增加，在40～49歲人群中的發(fā)生率為50%，60～69歲人群中的發(fā)生率為80%［1］。CAC積分越高，冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄概率就越大，且CAC增加臨床處理冠狀動(dòng)脈狹窄的難度和風(fēng)險(xiǎn)。故CAC的病理生理及原因?qū)χ笇?dǎo)臨床治療有重要價(jià)值，但目前其病因不確切，病理生理復(fù)雜，本文對(duì)其病理生理及相關(guān)危險(xiǎn)因素綜述如下。

1 CAC的病理生理

CAC的機(jī)制復(fù)雜，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其始于血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞或軟骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化［2］。成骨表型的細(xì)胞表現(xiàn)出的特征包括成骨相關(guān)蛋白及成骨相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)的增加，如骨形成蛋白、Max基因、轉(zhuǎn)錄因子Cbfal和Osterix及堿性磷酸酶等［3］。血管平滑肌細(xì)胞起源于一種類成骨細(xì)胞的間葉干細(xì)胞，后者存在RUNX2因子，其能上調(diào)Cbfal因子的轉(zhuǎn)錄。且RUNX2因子表達(dá)增加，骨基質(zhì)蛋白表達(dá)也增加。這些間葉干細(xì)胞與正常成骨細(xì)胞一樣，能分泌基質(zhì)蛋白。一旦基質(zhì)形成，這些細(xì)胞或分泌基質(zhì)小泡或凋亡使基質(zhì)鈣化，這類鈣化多與粥樣斑塊同時(shí)存在，并位于血管內(nèi)皮表面。磷和鈣增加這些基質(zhì)小泡鈣化的潛能［4］，這類鈣化多位于內(nèi)皮表面。冠狀動(dòng)脈中膜鈣化是基質(zhì)小泡調(diào)節(jié)的類似于膜內(nèi)成骨的過程，沒有軟骨細(xì)胞表型細(xì)胞的參與，這種類型常在糖尿病、慢性腎?。?］人群中出現(xiàn)，多伴有外周動(dòng)脈鈣化。鈣化是刺激血管平滑肌細(xì)胞分化的前礦化因子和鈣化抑制因子作用失衡的產(chǎn)物，其中鈣化抑制因子有羧基谷氨酸蛋白、焦磷酸鹽、骨橋蛋白、血液抑制因子如胎球蛋白A等。

2 CAC的危險(xiǎn)因素

2.1 高血壓 高血壓與血管重塑及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。臨床上，高血壓不是一個(gè)經(jīng)常被提及的冠狀動(dòng)脈鈣化的危險(xiǎn)因素，也許因?yàn)楦哐獕菏谴蠖鄶?shù)血管鈣化患者動(dòng)脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)。腎素-血管緊張素系統(tǒng)是血管平滑肌細(xì)胞凋亡、生長(zhǎng)、分化的主要調(diào)控因素，因此，在血管鈣化中扮演著重要角色［6］。Armstrong等［7］通過給予兔富含維生素D的高脂飲食來誘導(dǎo)內(nèi)彈力膜和中膜鈣化，結(jié)果顯示，骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）表達(dá)增加及α-平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)減少，提示血管平滑肌細(xì)胞表型去分化為類成骨細(xì)胞表型。此外，鈣化動(dòng)脈血管緊張素Ⅰ受體表達(dá)增加，而且給予血管緊張素受體阻滯劑治療能阻止鈣化的發(fā)展。在制作貓的動(dòng)脈鈣化模型中，通過肌內(nèi)注射維生素D加口服尼古丁來誘導(dǎo)動(dòng)脈鈣化，結(jié)果顯示，動(dòng)脈中鈣含量的增加與組織中血管緊張素Ⅱ和醛固酮含量增加有關(guān)，給予卡托普利和螺內(nèi)酯治療后動(dòng)脈鈣化減輕［8］。因此，腎素-血管緊張素、醛固酮路徑是動(dòng)脈鈣化形成的機(jī)制之一。然而，卡托普利和螺內(nèi)酯減輕鈣化的機(jī)制是抑制潛在的重塑（動(dòng)脈硬化）還是直接抑制血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化還有待進(jìn)一步研究。

2.2 糖尿病 糖尿病是影響冠狀動(dòng)脈鈣化常見的危險(xiǎn)因素，糖尿病患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈鈣化比非糖尿病患者顯著增加。體外研究顯示，高糖溶液培養(yǎng)的牛血管平滑肌細(xì)胞中，成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子RUNX2、BMP-2及骨鈣素表達(dá)增加并加強(qiáng)其鈣化形成能力［9］。另一項(xiàng)研究顯示，Ldlr基因缺陷小鼠高脂飲食后先后患有高糖血癥、血脂異常癥和主動(dòng)脈鈣化，且主動(dòng)脈中BMP2和Msx2基因表達(dá)增加。血糖越高，BMP-2/Msx2-Wnt通路的功能越活躍，肌成纖維細(xì)胞向成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)化作用越強(qiáng)，通過抑制BMP-2通路的功能抑制動(dòng)脈鈣化［10］。上述研究提示，糖尿病患者血管鈣化原因至少部分是由于高糖血癥通過多種機(jī)制促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化所致。

2.3 炎性反應(yīng) 炎性反應(yīng)是健康人群和慢性腎病患者動(dòng)脈粥樣硬化和血管疾病的危險(xiǎn)因素，增加其死亡率。C-反應(yīng)蛋白和炎性細(xì)胞因子［11］增加慢性腎臟病患者冠脈鈣化的發(fā)生。TNF-α體外能誘導(dǎo)鈣化血管細(xì)胞礦化，且將鈣化血管細(xì)胞與單核細(xì)胞（大多數(shù)炎癥因子的來源）共同培養(yǎng)，能加重前者的礦化［12］。細(xì)胞因子激活血管平滑肌細(xì)胞中的堿性磷酸酶，后者在冠狀動(dòng)脈鈣化的形成中起重要作用。有研究顯示，TNF-α抑制劑infliximab能減少血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，從而抑制中膜鈣化［13］。動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病的觀點(diǎn)越來越受到重視。目前，炎性反應(yīng)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈鈣化的機(jī)制還不完全清楚，需進(jìn)一步研究。

2.4 血脂異常 目前，血脂在血管鈣化形成中的作用還不清楚。張潤軍等［14］的研究表明，高脂血癥為冠心病最顯著的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素；而張劍等［15］認(rèn)為，疑診冠心病患者年齡和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平是冠狀動(dòng)脈鈣化積分（CACS）的顯著相關(guān)危險(xiǎn)因素，年齡越大，HDL-C水平越低，CACS越高。在體外，HDL可抑制血管鈣化細(xì)胞中骨向分化通路的活性，從而抑制血管鈣化的形成。與這些細(xì)胞所含其他種類的脂肪酸相比，硬脂酸脂促進(jìn)細(xì)胞礦化的作用更強(qiáng)，反之，乙酰輔酶a羧化酶和乙酰輔酶a合成酶抑制劑能減輕或逆轉(zhuǎn)其礦化作用的發(fā)生［16］。而n-3不飽和脂肪酸通過促分裂原活化蛋白激酶和過氧化物酶體增生物活化受體γ依賴的信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制血管細(xì)胞的礦化，氧化型脂類如氧化固醇和氧化磷脂在血管細(xì)胞鈣化中起促進(jìn)作用。因此，血脂異常不單是高低密度脂蛋白血癥而且是血管鈣化的高危因素。

2.5 氧化應(yīng)激 越來越多的證據(jù)表明，氧化應(yīng)激和血管鈣化之間有很高的相關(guān)性［16］。隨著氧化應(yīng)激程度增高，血管平滑肌細(xì)胞RUNX2及堿性磷酸酶表達(dá)增加，進(jìn)而增加或加重鈣化的發(fā)生。血管細(xì)胞中各種途徑來源的過氧化氫在動(dòng)脈粥樣硬化病變的氧化應(yīng)激中起到重要作用。抑制過氧化氫激活的蛋白激酶B信號(hào)傳導(dǎo)通路的活性能阻止RUNX2因子表達(dá)的增加，并逆轉(zhuǎn)血管平滑肌細(xì)胞鈣化。氧化型低密度脂蛋白（LDL）在直接抑制成骨細(xì)胞分化的同時(shí)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化。氧化脂質(zhì)也能通過成骨細(xì)胞調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞源性細(xì)胞因子的產(chǎn)生［17］。因此，氧化應(yīng)激可能是血管鈣化的病因，也許能解釋慢性腎臟?。–KD）患者及健康人冠狀動(dòng)脈鈣化及骨質(zhì)疏松發(fā)病率不斷增高的原因。

2.6 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF-23） FGF-23主要由成骨細(xì)胞分泌，其抑制體內(nèi)骨化三醇合成及甲狀旁腺素的分泌，并誘導(dǎo)高磷酸尿來參與維持體內(nèi)礦物質(zhì)代謝平衡。有研究證實(shí)，F(xiàn)GF與CKD透析患者冠狀動(dòng)脈及主動(dòng)脈鈣化有關(guān)［18］。去除FGF-23或klotho因子后，小鼠便患高磷酸血癥及血管鈣化。中等程度尿毒癥小鼠高磷飲食后，F(xiàn)GF-23及骨調(diào)素水平增高，從而引起廣泛血管中膜鈣化。雖然目前FGF-23導(dǎo)致血管鈣化的機(jī)制不明確，但上述資料提示磷導(dǎo)致血管鈣化的機(jī)制可能是磷介導(dǎo)的FGF-23因子表達(dá)增加所致。

2.7 高磷血癥 高磷血癥與透析患者血管鈣化的進(jìn)展及發(fā)病有關(guān)。在體外，磷引起血管平滑肌細(xì)胞鈣化有劑量依賴性。與非含磷溶液相比，用含磷溶液培養(yǎng)的牛類血管平滑肌細(xì)胞能生產(chǎn)富含鈣磷脂結(jié)合蛋白Ⅱ和Ⅳ的囊泡，這些囊泡具有礦化細(xì)胞外基質(zhì)的能力，與骨正常形成過程中成骨細(xì)胞和膨大軟骨細(xì)胞分泌的囊泡類似，是鈣化的場(chǎng)所。本研究組發(fā)現(xiàn)，用透析患者尿毒癥血清培養(yǎng)的牛類血管平滑肌細(xì)胞只有在有磷存在的情況下鈣化才會(huì)加重。在鼠主動(dòng)脈環(huán)模型中，高濃度的磷和華法林可增加基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的活性，進(jìn)而使主動(dòng)脈鈣化。Chen等［19］最近證實(shí)，進(jìn)展期的CKD患者M(jìn)MP-2和MMP-9表達(dá)及活性均增加，而阻斷MMP活性則能抑制動(dòng)脈鈣化。這些基質(zhì)的退化或退換可能是鈣化的起始步驟。

2.8 高鈣血癥 大多數(shù)研究顯示，含鈣的磷結(jié)合劑能誘導(dǎo)正鈣平衡，從而增加動(dòng)脈鈣化的發(fā)生。鈣本身在體外能增加人血管平滑肌細(xì)胞鈣化的發(fā)生。在主動(dòng)脈環(huán)培養(yǎng)模型中，提高血鈣濃度較血磷誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞鈣化的能力更強(qiáng)［20］。鈣能刺激血管平滑肌細(xì)胞釋放囊泡。已證實(shí)鈣化的血管平滑肌細(xì)胞釋放的囊泡富含鈣磷脂結(jié)合蛋白Ⅱ和Ⅳ，而含少量的胎球蛋白A。此外，用K201 或L型鈣通道阻滯劑維拉帕米阻斷鈣磷脂結(jié)合蛋白通道活性能顯著抑制囊泡活性及血管平滑肌細(xì)胞鈣化。Kapustin等［21］證實(shí)，阻止細(xì)胞內(nèi)鈣的增加能抑制囊泡鈣化。以上研究明確提示礦物質(zhì)代謝紊亂通過多種機(jī)制參與血管鈣化的發(fā)生及發(fā)展。

2.9 γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT） γ-GGT即是新近研究中被確認(rèn)的冠心病危險(xiǎn)因素之一［22］。李剛等［23］研究發(fā)現(xiàn)，在沒有心血管疾病癥狀的2型糖尿病患者中，GGT不僅與基線冠狀動(dòng)脈鈣化具有正相關(guān)性，而且可反映冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)展程度。其促進(jìn)冠狀動(dòng)脈鈣化的機(jī)制主要集中在2個(gè)方面：一是促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的進(jìn)展；二是對(duì)于氧化應(yīng)激系統(tǒng)的作用。Aldo等［24］在冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)證實(shí)了GGT的存在，這是其直接參與斑塊內(nèi)LDL氧化的病理學(xué)基礎(chǔ)。GGT可能作為氧化狀態(tài)的標(biāo)志物與其他炎癥因子一起參與到慢性炎癥過程中，進(jìn)而引起冠狀動(dòng)脈鈣化的發(fā)生。這些可能為冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)展的機(jī)制，但目前還需進(jìn)一步研究。

2.10 血尿酸水平 有研究表明，血尿酸水平的升高與CAC的存在獨(dú)立相關(guān)［25］；在一項(xiàng)442名懷疑有冠心病的受試者的研究中發(fā)現(xiàn)尿酸是CAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［26］。Neogi等［27］的研究未發(fā)現(xiàn)尿酸與CAC的獨(dú)立關(guān)系，值得注意的是，上述研究雖然未發(fā)現(xiàn)尿酸與CAC的關(guān)系，但均闡明了尿酸與頸動(dòng)脈粥樣硬化的聯(lián)系，暗示尿酸可能與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。目前，血尿酸水平與冠狀動(dòng)脈鈣化之間的確切關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

2.11 膽紅素 膽紅素是膽色素的一種，是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要代謝產(chǎn)物，是一種生理性強(qiáng)效抗氧化劑。2012年英國的一項(xiàng)研究顯示，膽紅素對(duì)冠心病有保護(hù)作用，且與心血管事件發(fā)生率呈反比［28］，膽綠素本身具有抗氧化作用，還可通過抑制蛋白激酶C、增強(qiáng)維生素C和維生素E的抗氧化效應(yīng)等機(jī)制，間接發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用［29］。此外，膽紅素對(duì)脂肪氧化、免疫反應(yīng)、炎癥過程也有抑制作用［30］。以上機(jī)制說明，膽紅素可直接或間接抑制冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成，進(jìn)而抑制冠狀動(dòng)脈鈣化。由于膽紅素合成過程中的底物及中間產(chǎn)物也參與抑制冠狀動(dòng)脈鈣化，所以究竟是膽紅素還是其他成分具有抑制冠狀動(dòng)脈鈣化還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，冠心病的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化、緩慢進(jìn)行的病理生理過程，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病的基本病變，CAC是動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志，在動(dòng)脈粥樣硬化早期的血管壁中就可以發(fā)現(xiàn)鈣化斑塊的沉積。近年來的研究表明，CAC是一個(gè)多病因、多途徑、多種機(jī)制參與的復(fù)雜過程，其具體機(jī)制及危險(xiǎn)因素有待進(jìn)一步研究，早期對(duì)傳統(tǒng)及非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)和控制具有重要的臨床意義，有可能開發(fā)出新的治療及預(yù)防CAC的方法。

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