唐映紅綜述，陳慶偉審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年病科，重慶400010）

高敏肌鈣蛋白升高在心房顫動(dòng)患者中的臨床意義

唐映紅綜述，陳慶偉△審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年病科，重慶400010）

心房顫動(dòng)；肌鈣蛋白；綜述

心房顫動(dòng)（簡(jiǎn)稱房顫）是臨床最常見(jiàn)的一類心律失常。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展及生活方式改變，近年來(lái)，房顫發(fā)病率具有上升趨勢(shì)，同時(shí)，房顫引起的血流動(dòng)力學(xué)改變進(jìn)而導(dǎo)致血栓栓塞等并發(fā)癥嚴(yán)重增加了致殘率及致死率［1］。因此，如何正確認(rèn)識(shí)房顫對(duì)心臟血流動(dòng)力學(xué)的影響及評(píng)估房顫患者預(yù)后和血栓風(fēng)險(xiǎn)成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)，臨床檢驗(yàn)廣泛應(yīng)用的高敏肌鈣蛋白（highsensitivity cardiac troponin，hs-cTn）能更敏感且更精確地反映心肌細(xì)胞受損，在急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的診斷及預(yù)后評(píng)估方面應(yīng)用極為廣泛［2］。新近研究發(fā)現(xiàn)，hs-cTn不僅實(shí)現(xiàn)了對(duì)AMI的極早期診斷，更與房顫的發(fā)生、發(fā)展及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估密切相關(guān)［3］。本文在介紹房顫與血清hs-cTn水平的關(guān)系、病理機(jī)制的基礎(chǔ)上著重探討hs-cTn與房顫患者預(yù)后的關(guān)系，以期為房顫患者的長(zhǎng)期管理提供依據(jù)。

1　hs-cTn的生物化學(xué)特性

心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin，cTn）為參與心肌收縮的關(guān)鍵蛋白，由cTnT、cTnI、cTnC 3個(gè)亞單位組成。其中cTnI、cTnT是反映心肌細(xì)胞受損的特異性標(biāo)志物，并廣泛用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑脑\治及預(yù)后評(píng)估［4］。理論上講，健康個(gè)體外周血中檢測(cè)不到cTn，當(dāng)心肌細(xì)胞受損時(shí)游離cTn通過(guò)通透性增高的細(xì)胞膜逐步釋放到鄰近的心肌間質(zhì)、淋巴管及微血管中，進(jìn)而逐漸進(jìn)入外周血循環(huán)中，當(dāng)心肌細(xì)胞損傷加重并產(chǎn)生肌絲崩解時(shí)大量cTn持續(xù)釋放并進(jìn)入血液中［5］。正是由于cTn的這種釋放方式，使得研究血循環(huán)中極低水平cTn與心血管疾病的相關(guān)性具有重要意義。

近年來(lái)出現(xiàn)的用更加靈敏、精確的方法檢測(cè)出cTn，即hs-cTn?！癶s-cTn”并非心肌cTn的新形式，而是對(duì)檢驗(yàn)特性的反映，即反映檢驗(yàn)靈敏度及準(zhǔn)確性的提高?！案呙簟币鬂M足2個(gè)條件：（1）表明健康參考人群中第99百分位值的變異系數(shù)值小于或等于10.0%；（2）在健康人群中低于第99百分位值的檢出率超過(guò)50.0%（最佳狀態(tài)大于95.0%）［6］。通過(guò)檢測(cè)技術(shù)的優(yōu)化改進(jìn)，hs-cTn能檢測(cè)到低于傳統(tǒng)cTn低限值10倍以上的水平。因此，hs-cTn更能反映血循環(huán)中極低水平cTn的變化，并能更好地研究微量心肌細(xì)胞受損。

2　房顫與血清hs-cTn水平的關(guān)系

Parwani等［7］在應(yīng)用cTnI的研究中就已發(fā)現(xiàn)，急診入院的房顫患者cTnI顯著升高，其中房顫引起的快速心室率和心絞痛樣癥狀與血清cTnI水平升高密切相關(guān)。隨著hs-cTn的廣泛應(yīng)用，Lippi等［8］對(duì)473例急性房顫（48 h內(nèi)出現(xiàn)癥狀）患者進(jìn)行了hs-cTnI檢測(cè)，結(jié)果顯示，房顫組患者h(yuǎn)s-cTnI水平明顯高于健康對(duì)照組，以該研究中健康對(duì)照人群的第99百分位值0.030 0 μg/L作為正常參考值上限，房顫組患者中hs-cTnI＞0.030 0 μg/L者（18.00%）明顯多于健康對(duì)照組（2.00%）。Anders等［9］在卒中患者中同樣發(fā)現(xiàn)，以0.045 ng/mL為正常參考值上限，20.62%（172/834）患者血清hs-cTnI升高，但hs-cTnI升高患者中僅有1/6患者最終診斷為急性冠脈綜合征。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，hs-cTnI升高組患者有更高的房顫患病率，hs-cTnI升高組房顫患病率為44.20%，hs-cTnI正常組為23.60%，由此證實(shí)，房顫的發(fā)生與hs-cTn升高密切相關(guān)。ARISTOTLE研究也顯示，14 897例進(jìn)行hscTnT檢測(cè)的房顫患者血清hs-cTnT水平明顯升高，其hs-cTnT（≥0.003 0 μg/L）的可檢測(cè)率為93.50%，平均值為0.0145μg/L，且有1/4患者h(yuǎn)s-cTnT＞0.016 7 μg/L［3］。因此，在hs-cTn實(shí)際應(yīng)用中房顫患者h(yuǎn)s-cTn輕度升高普遍存在。hs-cTn作為鑒別AMI的重要依據(jù)，應(yīng)綜合考慮房顫對(duì)其的影響，同時(shí)，目前的AMI管理指南建議，監(jiān)測(cè)hscTn動(dòng)態(tài)變化和注重hs-cTn陰性預(yù)測(cè)值有助于更好地判斷病情［10］。

目前的研究試圖通過(guò)多方面闡明房顫致血清cTn水平升高的機(jī)制，有研究證實(shí)，房顫會(huì)直接激活患者心臟交感神經(jīng)并使其興奮［11］；而心臟交感神經(jīng)興奮被認(rèn)為是引起心肌細(xì)胞受損的重要原因［12］。也有研究發(fā)現(xiàn)，血清細(xì)胞凋亡標(biāo)志物水平在房顫復(fù)律成功后顯著下降，進(jìn)而推斷房顫是引起心肌細(xì)胞損傷及凋亡的重要原因［13］。Goette等［14］利用體內(nèi)動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，房顫的快速心房率誘發(fā)了心室肌細(xì)胞血管緊張素Ⅱ1型受體調(diào)節(jié)的氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致了左心室微血管血流動(dòng)力學(xué)受損和cTn釋放。然而hs-cTn僅是實(shí)驗(yàn)室對(duì)心肌損傷/壞死的檢測(cè)指標(biāo)，以上研究均是間接性解釋了房顫與心肌細(xì)胞受損及血清cTn水平升高的關(guān)系，具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3　hs-cTn對(duì)房顫患者心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值

hs-cTn精確反映了心肌受損，持續(xù)心肌細(xì)胞受損會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化進(jìn)而引起心臟結(jié)構(gòu)改變和功能下降，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，升高的hs-cTn與患者預(yù)后密切相關(guān)［15］。隨著房顫與cTn相關(guān)性研究的增多，近年來(lái)，進(jìn)一步討論了cTn與房顫患者預(yù)后的關(guān)系。既往已有研究發(fā)現(xiàn)，血清cTn水平與房顫患者預(yù)后密切相關(guān)［16-17］，hs-cTn更能反映血循環(huán)中極低水平cTn的變化，通過(guò)精確檢測(cè)房顫患者血循環(huán)中cTn水平能更好地證實(shí)其對(duì)房顫患者心血管不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值。

Otaki等［18］隨訪了402例穩(wěn)定性心力衰竭患者，中位數(shù)隨訪時(shí)間為643 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭伴房顫患者血清hs-cTnT水平明顯升高，hs-cTnT為伴慢性心力衰竭房顫患者發(fā)生心血管事件（全因死亡、卒中、因心力衰竭加重住院）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且根據(jù)受試者工作特征曲線，hs-cTnT預(yù)測(cè)發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的臨床分界點(diǎn)在房顫組（0.030 0 ng/mL）也明顯高于竇性心律組（0.013 0 ng/mL）。在ARISTOTLE研究中對(duì)14 897例進(jìn)行hs-cTnT檢測(cè)的房顫患者中位數(shù)隨訪1.9年也發(fā)現(xiàn)，根據(jù)hs-cTnT的四分位數(shù)進(jìn)行分組，hs-cTnT最高四分位組（hs-cTnT＞16.700 0 ng/L）與最低四分位組（hs-cTnT≤7.500 0 ng/L）卒中發(fā)生率分別為每年2.13%、0.87%［危害比（hazard ratio，HR）：1.94，95%可信區(qū)間（95%confidence interval，95%CI）：1.35～2.78，P=0.001）］，心源性死亡率分別為每年 4.24%、0.46%（HR：4.31，95%CI：2.91～6.37，P=0.001），大出血事件率分別為每年4.21%、1.26% （HR：1.91，95%CI：1.43～2.56，P=0.001）［3］。Hijazi等［19］對(duì)ARISTOTLE研究中進(jìn)行hs-cTnI檢測(cè)的14 821例房顫患者進(jìn)行分析同樣證實(shí)，hs-cTnI水平與房顫患者發(fā)生卒中、心源性死亡等獨(dú)立相關(guān)，hs-cTnI最高四分位組（hs-cTnI＞10.100 0 ng/L）與最低四分位組（hs-cTnI≤3.300 0ng/L）卒中或外周動(dòng)靜脈血栓發(fā)生率分別為每年2.26%、0.76%，心源性死亡率分別為每年4.24%、0.40%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Hijazi等［20］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者血清cTn水平持續(xù)升高組（0、3個(gè)月均升高）較cTn短暫升高組（0個(gè)月或3個(gè)月升高）卒中率顯著升高，持續(xù)血清cTn水平升高能更好地預(yù)測(cè)房顫患者發(fā)生心血管事件及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。也有研究通過(guò)比較hscTnI與hs-cTnT對(duì)房顫患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值證實(shí)，在房顫患者中血清hs-cTnI與hs-cTnT中等強(qiáng)度相關(guān)，hs-cTnI與hs-cTnT均升高較單獨(dú)升高或不升高的房顫患者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［21］。

血栓栓塞是房顫患者最常見(jiàn)也是最重要的并發(fā)癥之一，目前，臨床常用的對(duì)非瓣膜病房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)有2個(gè)評(píng)分系統(tǒng)，即傳統(tǒng)的CHADS2評(píng)分［心力衰竭、高血壓、年齡大于或等于75歲以上、糖尿病各1分，既往卒中/一過(guò)性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）2分］［22］及歐洲心臟病學(xué)會(huì)從2010年起推薦使用的CHA2DS2-VASc評(píng)分（年齡大于或等于75歲以上及既往卒中/TIA各2分，心力衰竭、高血壓、糖尿病、65～＜75歲、血管性疾病及女性各1分）［23］。CHADS2評(píng)分的一個(gè)重要特點(diǎn)是找出血栓栓塞的高危患者，但CHADS2評(píng)分為低?；颊咧腥杂幸徊糠肿渲邪l(fā)生率實(shí)際還很高的患者不能被有效識(shí)別［22］。CHA2DS2-VASc評(píng)分的主要目的是找出真正的低?；颊?，但實(shí)際應(yīng)用中有部分卒中發(fā)生率低的患者被識(shí)別成高危險(xiǎn)并給予抗凝治療，增加了患者出血的風(fēng)險(xiǎn)［23］。基于目前臨床常用的3個(gè)卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)的上述特點(diǎn)，近年來(lái)，有研究試圖通過(guò)加入hs-cTn檢測(cè)改善其對(duì)房顫患者不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效力。

既往在RE-LY研究（納入6 189例非瓣膜性房顫，平均隨訪2年）中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用cTnI不僅能顯著增加CHADS2評(píng)分預(yù)測(cè)卒中或復(fù)合血栓栓塞事件（卒中、外周動(dòng)靜脈血栓、肺栓塞、心肌梗死、除外出血的血管源性死亡）風(fēng)險(xiǎn)的受試者工作特征曲線的曲線下面積（area under the curve，AUC），且能明顯改善CHA2DS2-VASc評(píng)分的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力［24］。隨后在應(yīng)用hs-cTnI的ARISTOTLE研究中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，將hs-cTnI與CHA2DS2-VASc評(píng)分聯(lián)合應(yīng)用能將該評(píng)分單獨(dú)應(yīng)用時(shí)預(yù)測(cè)卒中或外周動(dòng)靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的AUC從0.629升至0.653，也能將預(yù)測(cè)心源性死亡的AUC從0.591升至0.731［19］。hs-cTnT不僅能獨(dú)立預(yù)測(cè)房顫患者發(fā)生卒中、心源性死亡及大出血事件的危險(xiǎn)，且能將CHA2DS2-VASc評(píng)分預(yù)測(cè)卒中或外周動(dòng)靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的AUC從0.620升至0.635，將預(yù)測(cè)心源性死亡的AUC從0.592升至0.711，甚至能將預(yù)測(cè)大出血事件的AUC從0.591升至0.629，且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）［3］。結(jié)合以上研究，hs-cTn可能是獨(dú)立于CHADS2及CHA2DS2-VASc評(píng)分之外的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)因素，聯(lián)合應(yīng)用hs-cTn與CHADS2評(píng)分或CHA2DS2-VASc評(píng)分或許能更好地預(yù)測(cè)房顫患者預(yù)后并為臨床抗凝等治療提供依據(jù)。

然而hs-cTn作為反映心肌細(xì)胞受損的特異性標(biāo)志物受多種因素的影響，CHADS2評(píng)分及CHA2DS2-VASc評(píng)分中的心力衰竭、高血壓、糖尿病及年齡等均與血清hs-cTn水平密切相關(guān)［25-26］，hs-cTn提升CHADS2評(píng)分及CHA2DS2-VASc評(píng)分的預(yù)測(cè)效能尚需更多大樣本量的前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

綜上所述，隨著檢驗(yàn)技術(shù)的改進(jìn)，hs-cTn使低水平cTn的準(zhǔn)確檢測(cè)成為可能。房顫患者h(yuǎn)s-cTn輕度升高普遍存在，hs-cTn可作為評(píng)價(jià)房顫患者預(yù)后的重要檢測(cè)指標(biāo)并能為臨床抗凝等治療提供依據(jù)，聯(lián)合應(yīng)用hs-cTn與CHADS2評(píng)分或CHA2DS2-VASc評(píng)分或許能更好地預(yù)測(cè)房顫患者的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。將hs-cTn作為評(píng)估房顫患者治療及預(yù)后的指標(biāo)無(wú)疑會(huì)為房顫的治療及長(zhǎng)期管理指出新的方向。

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2016-03-21）