王燕綜述，徐紅兵審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶400016）

孕產(chǎn)婦靜脈血栓栓塞癥的診治

王燕綜述，徐紅兵△審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶400016）

靜脈血栓栓塞；肺栓塞；女（雌）性；妊娠；抗凝治療；低分子肝素；綜述

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）指靜脈管腔內(nèi)血液異常凝聚，導(dǎo)致栓子形成阻塞靜脈，進(jìn)而血液循環(huán)障礙，威脅母嬰生命安全，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局［1］。VTE包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），孕產(chǎn)婦VTE發(fā)病率為1/1 000～2/1 000，而PE是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一［2］。由于妊娠期及產(chǎn)褥期女性體內(nèi)血流動力學(xué)、凝血-纖溶系統(tǒng)特殊的生理性改變，使得VTE的發(fā)病率較非孕產(chǎn)婦約高5倍［3］，剖宮產(chǎn)術(shù)后VTE的發(fā)生率更是陰道分娩的10倍［4］。由于解剖原因，與非孕產(chǎn)婦比較，孕產(chǎn)婦VTE多見于左下肢和髂靜脈近端［5］。

1　孕產(chǎn)婦VTE的病因

1.1靜脈淤滯妊娠期特殊的生理改變導(dǎo)致女性體內(nèi)血容量增加、血流變緩慢，在妊娠前20周該變化尤為明顯。另一方面，隨孕周增加不斷增大的子宮壓迫盆腔和腹腔靜脈血管，導(dǎo)致下肢靜脈和髂靜脈回流不暢，血液淤滯異常凝聚使下肢靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加［6］。此外，在人體解剖學(xué)特點(diǎn)上，由于左髂靜脈在跨越髂骨時(shí)更易受壓，故孕產(chǎn)婦中約85%的VTE發(fā)生于左下肢［5］。

1.2高凝狀態(tài)妊娠期女性體內(nèi)雌激素水平增高，血液處于高凝狀態(tài)［7］，在妊娠后期更為顯著。這是妊娠期正常的生理變化，是預(yù)防分娩后出血的生理性止血措施，但也是血栓形成的高危因素。妊娠期凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅻ增加明顯，血管性血友病因子（VWF）增高2～3倍，血漿纖維蛋白原濃度至少增高2倍。另一方面，抗凝系統(tǒng)活性降低，尤其是蛋白S活性明顯降低；此外，妊娠期纖溶系統(tǒng)活性在一定程度上受到抑制，如組織纖溶酶原激活物（tPA）和尿激酶（uPA）的減少，凝血酶激活纖溶抑制物（TAFI）、胎盤源性纖溶酶原激活劑抑制物（PAI-2）和內(nèi)皮源性纖溶酶原激活劑抑制物（PAI-1）的增加，導(dǎo)致女性體內(nèi)凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的平衡紊亂，血液處于高凝狀態(tài)［8-9］。

1.3其他因素分娩導(dǎo)致盆腔血管內(nèi)皮損傷、孕產(chǎn)婦長時(shí)間臥床、高齡（＞35歲）、妊娠劇吐、肥胖、急診剖宮產(chǎn)、口服避孕藥、吸煙、久坐不動、產(chǎn)后使用大劑量雌激素回奶、遺傳性血栓形成傾向（如缺乏抗凝血酶原和蛋白C）等，也是孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素［10］。

2　孕產(chǎn)婦VTE的診斷

2.1臨床表現(xiàn)孕產(chǎn)婦VTE的癥狀和體征表現(xiàn)多種多樣，通常無明顯全身癥狀。DVT患者常表現(xiàn)為一側(cè)肢體疼痛、腫脹，常發(fā)病急劇，患肢發(fā)紫，可見淺靜脈曲張等［11］。PE患者因栓子大小不同導(dǎo)致肺動脈受阻程度不一，可有呼吸困難、胸痛、憋喘、心動過速、咯血、心臟雜音等不同臨床表現(xiàn)。但孕產(chǎn)婦DVT或PE的臨床表現(xiàn)均缺乏特異性，診斷十分困難。正常孕婦也可出現(xiàn)生理性下肢水腫、呼吸困難、心動過速等癥狀，因體位因素孕晚期也可能出現(xiàn)雙下肢非對稱性水腫。有數(shù)據(jù)表明，根據(jù)臨床表現(xiàn)高度可疑VTE的孕產(chǎn)婦最終的確診率不到10%［12］。因PE是致死性疾病，對有高危因素或臨床表現(xiàn)高度可疑VTE的孕產(chǎn)婦必須進(jìn)行下一步的影像學(xué)檢查以明確或排除診斷。

2.2DVT孕產(chǎn)婦靜脈血栓形成常見于腓腸肌靜脈和髂靜脈。因DVT患者的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，對下肢靜脈DVT可疑孕產(chǎn)婦首選下肢靜脈壓迫超聲檢查，其敏感性為95%，特異性為98%，陽性預(yù)測值為94%，陰性預(yù)測值達(dá)99.5%［13］。對未檢測到異常的DVT可疑孕產(chǎn)婦，可在3～7 d后復(fù)查下肢靜脈壓迫超聲［14］。有研究指出，下肢靜脈壓迫超聲未檢測到異常的可疑DVT孕產(chǎn)婦，在其后的隨訪過程中，DVT發(fā)生率為1.1%［15］。解剖上髂靜脈從子宮后方經(jīng)過，給靜脈超聲檢查增添了困難。對可疑髂靜脈血栓的孕產(chǎn)婦，若下肢靜脈壓迫超聲未檢測到異常，下一步應(yīng)考慮行磁共振血管成像或靜脈造影。雖然目前沒有關(guān)于磁共振成像造成不良妊娠結(jié)局的報(bào)道，但仍建議孕早期不行或少行磁共振成像檢查。

2.3PE對可疑PE孕產(chǎn)婦行胸部X射線檢查時(shí)，一次射線暴露量對胎兒是比較安全的，但大多數(shù)PE患者胸部X線片檢查結(jié)果不會發(fā)現(xiàn)明顯異常，或發(fā)現(xiàn)一些缺乏PE特異性的表現(xiàn)如肺不張。胸部X線片未能發(fā)現(xiàn)異常的可疑PE孕產(chǎn)婦，推薦行肺通氣-灌注顯像檢查，顯像正?；蚋叨瓤梢煽勺鳛榕懦蛟\斷PE的依據(jù)。先行肺灌注顯像，如果結(jié)果正常則可避免行肺通氣顯像檢查，從而減少肺通氣引起的胎兒放射性核素的暴露量［13］。若肺通氣-灌注顯像不能診斷或排除PE，則進(jìn)行靜脈造影。若檢查發(fā)現(xiàn)DVT，便不需要進(jìn)一步的肺部影像學(xué)檢查［16］；若未能檢測到DVT，又不能排除PE時(shí)，需行肺動脈血管造影（CTPA）。

CTPA對PE的診斷具有高靈敏性、高特異性，是PE患者診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但由于其輻射大、射線量多，很少用于妊娠期女性。并且肺通氣-灌注顯像在檢查可疑PE孕產(chǎn)婦時(shí)，陰性預(yù)測值與CTPA相似，分別為100%和99%［17］。

其他檢查方法如D-二聚體（D-dimer）值監(jiān)測，對非妊娠VTE的診斷其陰性預(yù)測值可達(dá)98%，該指標(biāo)常用于非妊娠VTE的排除診斷。但在妊娠期其值隨孕周增加，且其他妊娠并發(fā)癥也會導(dǎo)致該指標(biāo)異常，因此，D-dimer對妊娠期VTE診斷的實(shí)用價(jià)值不大［9］。不過當(dāng)D-dimer濃度在0.5 mg/L以上時(shí)，結(jié)合靜脈彩超檢查可大大提高靜脈血栓診出率。

3　孕產(chǎn)婦VTE的治療

3.1抗凝治療妊娠期VTE首選抗凝治療，雖然維生素K拮抗劑華法林是治療VTE最常用的抗凝藥物，但因其可通過胎盤，導(dǎo)致胎兒畸形、出血、流產(chǎn)、胎兒發(fā)育不全、死胎等不良妊娠結(jié)局，因此，妊娠期禁用華法林進(jìn)行抗凝治療。不過華法林很少分泌進(jìn)乳汁，因此，可用于哺乳期婦女［10］。

抗凝藥普通肝素或低分子肝素（LMWH）均不能通過胎盤，也不分泌進(jìn)入乳汁，因此，無論妊娠期還是哺乳期，普通肝素或LMWH對胎兒均是安全的。有薈萃分析表明，LMWH治療孕產(chǎn)婦VTE時(shí)，其安全性和有效性優(yōu)于普通肝素［18］。LMWH的優(yōu)勢包括生物利用度良好、半衰期長、劑量反應(yīng)可預(yù)測、骨質(zhì)疏松癥和血小板減少癥較少等。此外，LMWH給藥比普通肝素更方便，且不需要監(jiān)測凝血功能，因此，LMWH在臨床上應(yīng)用更廣泛。

使用LMWH治療妊娠期VTE時(shí)，需根據(jù)孕產(chǎn)婦體質(zhì)量計(jì)算使用劑量，同時(shí)，根據(jù)臨床表現(xiàn)、腎臟濾過率等調(diào)整劑量方案。因孕婦血容量較非孕時(shí)增加40%～50%，且腎小球?yàn)V過率的增高，同時(shí)，肝素與蛋白的結(jié)合增加，理論上孕婦血漿LMWH濃度有所降低，故劑量應(yīng)隨妊娠月份的增加而作相應(yīng)調(diào)整。有研究表明，需要逐漸增加LMWH劑量才能維持治療性抗Xa的濃度［19］，不過也有研究提出，妊娠患者治療性使用LMWH時(shí)幾乎不需要調(diào)整用藥劑量［20］。目前尚缺乏關(guān)于LMWH劑量調(diào)整相關(guān)安全性和有效性研究，以及缺乏不同LMWH劑量與出血和再發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)的研究，故不建議常規(guī)監(jiān)測抗Ⅹa濃度［10，21］。對孤立性小腿DVT的孕產(chǎn)婦是否進(jìn)行抗凝治療仍存在爭議，但因小腿DVT可延展為部分髖骨DVT，故建議對無抗凝禁忌的孕產(chǎn)婦使用LMWH治療［22］。

選用普通肝素進(jìn)行抗凝治療需根據(jù)部分激活促凝血酶原激酶時(shí)間進(jìn)行劑量調(diào)整，以該值延長1.5～2.0倍為目標(biāo)，若該指標(biāo)顯著延長，應(yīng)使用魚精蛋白中和，以減少出血風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，孕產(chǎn)婦使用普通肝素治療VTE與非妊娠人群相比，其嚴(yán)重出血事件發(fā)生率無顯著差異［23］。

目前對于孕產(chǎn)婦VTE患者抗凝治療的持續(xù)時(shí)間尚無定論。不過為避免VTE孕產(chǎn)婦分娩時(shí)因抗凝藥物所致出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在宮縮開始、引產(chǎn)或剖宮產(chǎn)前24 h停止抗凝治療，且產(chǎn)后12 h以上才能恢復(fù)用藥。因孕產(chǎn)婦VTE再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，故推薦抗凝治療持續(xù)到產(chǎn)后6周，整個(gè)妊娠和圍生期抗凝治療總時(shí)間不小于3個(gè)月［10］。

近年來，一些新型的口服抗凝藥物在臨床上的應(yīng)用不斷增加，如直接抗凝血酶藥物達(dá)比加群、抗Ⅹa藥物利伐沙班等。大量的非孕人群研究表明，新型口服抗凝藥物療效穩(wěn)定，且不需要凝血功能監(jiān)測。但關(guān)于孕產(chǎn)婦的相關(guān)研究幾乎沒有，不過新型口服抗凝藥物可以通過胎盤，可能會對胎兒造成潛在的不良妊娠結(jié)局，故不推薦孕產(chǎn)婦常規(guī)使用新型口服抗凝藥物進(jìn)行抗凝治療［10］。

3.2其他約有1/3的DVT孕產(chǎn)婦會發(fā)生血栓后綜合征，使用加壓彈力襪雖然在一定程度上可減輕DVT導(dǎo)致的患者疼痛和腫脹等，但并不會減少血栓后綜合征風(fēng)險(xiǎn)［24］。

tPA等促纖溶藥物有很強(qiáng)的溶栓作用，但出血風(fēng)險(xiǎn)高，雖導(dǎo)管插入進(jìn)行局部溶栓可在一定程度上減少嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，但目前對VTE孕產(chǎn)婦實(shí)施溶栓治療或?qū)Ч芟ㄖ委煹慕?jīng)驗(yàn)非常有效，不過當(dāng)對威脅到生命的大面積PE、血流動力學(xué)不穩(wěn)定、行走功能受到嚴(yán)重影響的危重患者，該治療方式很可能起到挽救生命的作用。剖宮產(chǎn)和陰道分娩后10 d內(nèi)被認(rèn)為是溶栓治療的相對禁忌，但也有陰道分娩后1 h和剖宮產(chǎn)術(shù)后12 h溶栓治療成功的案例［25］。有報(bào)道指出對孕婦進(jìn)行溶栓治療，其出血風(fēng)險(xiǎn)與非孕婦女相似［26］。

安置下腔靜脈濾網(wǎng)主要用于復(fù)發(fā)PE孕產(chǎn)婦，或在分娩期時(shí)間節(jié)點(diǎn)附近突發(fā)急性DVT［27］。臨床實(shí)踐表明，安置下腔靜脈濾網(wǎng)可有效減少PE，但會提高DVT的復(fù)發(fā)率，且濾網(wǎng)移位（20%）、靜脈阻塞（5%）、穿孔（5%）等風(fēng)險(xiǎn)較高［23］，故該方法應(yīng)僅用于有抗凝治療禁忌或經(jīng)充分抗凝治療但仍再發(fā)PE的孕產(chǎn)婦或抗凝過程中仍多次發(fā)生DVT的孕產(chǎn)婦［28］。

4　小結(jié)

VTE是嚴(yán)重威脅孕產(chǎn)婦生命安全的疾病，尤其是PE更是孕產(chǎn)婦致死原因之一。臨床上對高?；蚩梢蒝TE孕產(chǎn)婦應(yīng)行下肢靜脈壓迫超聲檢查，對疑有PE但下肢靜脈壓迫超聲檢查陰性的患者應(yīng)進(jìn)一步行肺通氣-灌氣顯像或靜脈造影或CTPA。診斷明確的VTE孕產(chǎn)婦應(yīng)及早進(jìn)行抗凝治療，對既往有VTE或高危血栓形成傾向的孕產(chǎn)婦可進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，進(jìn)而改善妊娠結(jié)局，降低孕產(chǎn)婦VTE發(fā)病率和死亡率。

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（2015-12-13）