姜曉利綜述，趙立志審校

（西南醫(yī)科大學(xué)，四川瀘州646000）

二氫吡啶類鈣通道阻滯劑在高血壓及其并發(fā)癥中的應(yīng)用進(jìn)展

姜曉利綜述，趙立志△審校

（西南醫(yī)科大學(xué)，四川瀘州646000）

二氫吡啶類；鈣通道阻滯藥；高血壓；并發(fā)癥；綜述

自20世紀(jì)70年代鈣通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCB）被廣泛用于治療心絞痛以來(lái)，CCB的應(yīng)用及作用機(jī)制得到不斷發(fā)展，新型藥物及劑型的研制成功被廣大醫(yī)生和患者認(rèn)可。盡管各種CCB理化性質(zhì)不同，但均能阻止鈣進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而發(fā)揮出負(fù)性肌力、負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)、血管舒張、改善組織血流、抗心肌缺血、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用。近年來(lái)，應(yīng)用最廣、發(fā)展最快的是二氫吡啶類CCB，常用的二氫吡啶類CCB包括硝苯地平、尼群地平、貝尼地平、硝苯地平緩釋片/控釋片、非洛地平緩釋片、拉西地平、氨氯地平、左旋氨氯地平等。本文主要從二氫吡啶類CCB在高血壓及其并發(fā)癥中的應(yīng)用作一綜述。

1　在心血管疾病患者中的應(yīng)用

1.1心力衰竭原發(fā)性高血壓是心力衰竭的主要危險(xiǎn)因素，大約2/3的心力衰竭患者有高血壓病史。研究表明，CCB與心力衰竭的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，對(duì)心力衰竭治療無(wú)益，可能不僅只是CCB的負(fù)性肌力這一作用機(jī)制［1］。慢性心力衰竭合并高血壓時(shí)CCB不作為首選，而是首選血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β受體阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑中一種或多種聯(lián)合；血壓仍高，加噻嗪類利尿劑；若血壓仍控制不佳，需要選用CCB時(shí)，可加用氨氯地平或非洛地平，避免使用具有心臟抑制作用的大多數(shù)CCB［2］。非洛地平對(duì)血管和心肌作用強(qiáng)度比約為100∶1，因此，對(duì)心肌作用極小，不影響心肌的收縮和傳導(dǎo)。Packer等［3］和Mohler等［4］的研究表明，氨氯地平可能通過(guò)減少白介素水平達(dá)到保護(hù)心肌的作用，從而延長(zhǎng)心力衰竭患者的生存期。高血壓合并心力衰竭時(shí)使用硝苯地平可增大脈壓，并影響心臟的舒張功能［5］。維拉帕米、地爾硫卓主要作用于心臟，不用于心功能不全的患者。

1.2冠狀動(dòng)脈痙攣綜合征（coronary artery spasm syndrome，CASS）CASS包括由冠狀動(dòng)脈痙攣（coronary artery spasm，CAS）引起的典型變異性心絞痛、非典型性CAS、急性心肌梗死、猝死、各類心律失常、心力衰竭和無(wú)癥狀性心肌缺血等，在我國(guó)并非少見。CASS合并或不合并高血壓均可選擇CCB治療。CAS患者首選地爾硫、貝尼地平，硝苯地平或氨氯地平可作為效果欠佳或不能耐受時(shí)的替換。CCB治療CAS誘發(fā)的心力衰竭效果較一般心力衰竭更優(yōu)，因?yàn)樵诟纳瓢Y狀的同時(shí)能顯著逆轉(zhuǎn)心功能及室壁運(yùn)動(dòng)［6］。

1.3冠心病ST段抬高型心肌梗死（STEMI）合并難以控制的高血壓患者，可在ACEI/ARB和β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上應(yīng)用長(zhǎng)效二氫吡啶類CCB。ACTION研究中發(fā)現(xiàn)，硝苯地平控釋片治療冠心病合并高血壓時(shí)可使新發(fā)心力衰竭、致殘性卒中、任何卒中和短暫腦缺血發(fā)作等主要終點(diǎn)事件顯著減少［7］。在VALUE研究中，纈沙坦與氨氯地平在減少心血管事件中作用相當(dāng)［8］，不過(guò)在早期階段治療中氨氯地平的優(yōu)勢(shì)更為突出，但纈沙坦對(duì)高血壓合并新發(fā)房顫高風(fēng)險(xiǎn)和糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)患者更有益［9-10］。Koyanagi等［11］HIJ-CREATE實(shí)驗(yàn)亞組分析顯示，與坎地沙坦聯(lián)合其他非氨氯地平的CCB治療高血壓合并冠心病相比，氨氯地平聯(lián)合坎地沙坦能使主要不良心血管事件減少38%。這一結(jié)果支持早前的CAMELOT研究［12］，即氨氯地平治療使心血管病死亡、非致死性心肌梗死、因心絞痛或心力衰竭住院、冠脈血運(yùn)重建、心臟驟停復(fù)蘇、各類卒中、新診斷的外周血管疾病等主要心血管事件的發(fā)生率降低31%。CAFE的亞研究結(jié)果顯示，以氨氯地平為基礎(chǔ)的治療在降低外周血管壓力的同時(shí)能更好地降低中心動(dòng)脈壓［13］，而冠心病患者心臟病變程度與有創(chuàng)中心動(dòng)脈壓有明顯相關(guān)性［14］。

1.4老年高血壓老年高血壓以單純收縮期高血壓升高為主要特點(diǎn)，推薦使用利尿劑和長(zhǎng)效CCB，降壓療效好、不良反應(yīng)較少，并推薦用于無(wú)明顯并發(fā)癥的老年高血壓患者的初始治療。目前推薦長(zhǎng)效二氫吡啶類CCB作為老年高血壓患者降壓治療的基本藥物。硝苯地平和非洛地平均有臨床證據(jù)支持用于治療老年高血壓、降低心腦血管事件［15-16］。左旋氨氯地平是氨氯地平通過(guò)手性拆分技術(shù)獲得，無(wú)毒且有降壓作用，右旋氨氯地平毒性大而無(wú)降壓作用。因此，左旋氨氯地平可能比氨氯地平更有效，安全性更高。非杓型老年高血壓患者，左旋氨氯地平在晚上服用時(shí)可以較好地糾正夜間的高負(fù)荷血壓，提高夜間血壓達(dá)標(biāo)率［17］。

1.5清晨高血壓清晨是心腦血管事件的高發(fā)時(shí)段，猝死、心肌梗死和卒中等發(fā)病高峰均在覺醒前后4～6h。清晨血壓升高是促發(fā)心腦血管事件的重要因素。因此，有效控制清晨血壓具有重要的臨床意義。治療建議使用半衰期24 h及以上、真正長(zhǎng)效、每天1次服藥能夠控制24 h血壓的藥物，使用心腦獲益臨床試驗(yàn)證據(jù)充分并可真正降低長(zhǎng)期心腦血管事件的藥物，減少心腦血管事件，改善高血壓患者的生存質(zhì)量及依從性好的藥物［18］。半衰期達(dá)24 h及以上的CCB主要包括：硝苯地平控釋片（24 h內(nèi)近似恒速釋放硝苯地平），氨氯地平［半衰期（t1/2）為35～50 h］，左旋氨氯地平（t1/2為36～50 h），非洛地平（t1/2為17～24 h）。而硝苯地平緩釋片t1/2約為7 h，拉西地平穩(wěn)態(tài)時(shí)終末t1/2為12～15 h。對(duì)于單純清晨高血壓者，也可調(diào)整服藥時(shí)間。

2　在原發(fā)性高血壓合并慢性腎病患者中的應(yīng)用

在慢性腎病患者中，蛋白尿是終末期腎病和心血管疾病的危險(xiǎn)因素，減少蛋白尿與減少腎臟病相關(guān)死亡及心血管事件有關(guān)。根據(jù)臨床指南推薦，能減少蛋白尿的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑包括ACEI和ARB，建議作為治療高血壓合并慢性腎臟?。–KD）患者的首選藥物。然而，單藥治療不足以控制血壓，特別是對(duì)于CKD患者，因此強(qiáng)調(diào)聯(lián)合藥物治療。慢性腎病中聯(lián)合治療（ACEI/ARB與CCB）比單獨(dú)用藥效果更優(yōu)，嚴(yán)格的血壓控制被認(rèn)為是減少腎臟惡化的基礎(chǔ)［19］。Kim-Mitsuyama等［20］研究表明，在老年高血壓合并慢性腎病患者中，ARB聯(lián)合CCB治療組降壓效果比單獨(dú)ARB加量治療組更優(yōu)，同時(shí)能更好地減少心腦血管事件的發(fā)生。Ishimitsu等［21］的研究顯示，與氯沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪組比較，氯沙坦與硝苯地平控釋片聯(lián)合治療的收縮壓和舒張壓均更低，GRF估算值（eGFR）改善明顯，尿酸和低密度脂蛋白較氫氯噻嗪組低，兩組尿蛋白排泄率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Ishii等［22］研究顯示，纈沙坦聯(lián)合硝苯地平控釋片治療高血壓合并慢性腎病未達(dá)到目標(biāo)血壓時(shí)，增加硝苯地平控釋片劑量后診室收縮壓和清晨收縮壓較纈沙坦加量組更低，達(dá)到目標(biāo)血壓患者的比例更高，尿蛋白排泄率顯著降低，而在纈沙坦加量組沒有發(fā)現(xiàn)尿蛋白排泄率的顯著減少，兩組eGFR未見顯著差異。Yamada等［23］在回顧性對(duì)比研究中，使用了貝尼地平、氨氯地平和硝苯地平控釋片治療高血壓合并慢性腎病患者，并將血肌酐值升高1倍定義為腎事件，結(jié)果顯示，貝尼地平的腎事件率比氨氯地平（P＜0.05）和硝苯地平控釋片（P＜0.01）顯著降低。此外，RAS抑制劑在治療高血壓合并CKD而無(wú)蛋白尿患者的優(yōu)越性還沒有被證明。因此，對(duì)于這種患者，貝尼地平（L、N和T三亞型CCB）應(yīng)該被視為一種一線抗高血壓藥物，主要通過(guò)阻斷T型通道達(dá)到保護(hù)腎臟的作用。

肌酐大于265 μmol/L時(shí)不能使用ACEI/ARB（透析除外），而腎衰竭對(duì)CCB的藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響很小，故終末期腎病仍可使用CCB。終末期腎病常伴高血壓，再者透析患者血壓變化相對(duì)較大。有研究發(fā)現(xiàn)，20例高血壓終末期腎透析患者，均服用單一降壓藥物：ARB或CCB，結(jié)果兩組平均收縮壓和舒張壓相似，而ARB組收縮壓變化較CCB組大，白天最大收縮壓變化分別為ARB［（19±7）mmHg，1mmHg=0.133kPa］，CCB［（14±6）mm Hg，P＜0.01］。每天舒張壓變化兩組無(wú)顯著差異。表明在終末期腎病患者中，CCB較ARB能更平穩(wěn)地降壓，防止血壓的大幅度下降［24］。

3　在原發(fā)性高血壓合并糖尿病患者中的應(yīng)用

腎素-血管緊張素醛固系統(tǒng)（RAAS）阻滯劑被國(guó)內(nèi)外指南推薦為高血壓合并糖尿病的首選藥物，CCB和利尿劑為高血壓糖尿病患者的二線用藥，主張起始劑量單藥治療，無(wú)效采取聯(lián)合治療［25］。一項(xiàng)meta分析表明，ARB聯(lián)合CCB較ARB聯(lián)合氫氯噻嗪在女性、年輕、肥胖、糖尿病患者中有更好的降壓作用［26］。在合并2型糖尿病的高血壓患者中，氨氯地平/貝那普利復(fù)方制劑降低蛋白尿作用評(píng)估（GUARD）研究、ASCOT及ACCOMPLISH研究等大量循證證據(jù)表明，糖尿病患者中長(zhǎng)效二氫吡啶類CCB與RAAS阻滯劑聯(lián)合治療的效果顯著優(yōu)于其他聯(lián)合方案。INSIGHT研究糖尿病亞組及ACTION糖尿病亞組的相關(guān)分析均顯示，硝苯地平控釋片治療可顯著降低糖尿病患者的終點(diǎn)事件［27］。Rafiq等［28］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)支持CCB能增強(qiáng)2型糖尿病患者ARB的腦血管-腎保護(hù)作用。

4　在腦血管病患者中的應(yīng)用

卒中導(dǎo)致世界每年約670萬(wàn)人死亡，其為死亡的第二大原因。高血壓為卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有效的降壓能顯著減少卒中的發(fā)生。一項(xiàng)meta分析表明，在不同類型的降壓藥物中，CCB能最有效地減少卒中的發(fā)生，而β受體阻滯劑則可顯著增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)［29］。其他薈萃研究也顯示，在卒中的二級(jí)預(yù)防方面，CCB較ARB、利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI能更好地減少卒中事件［30］。

5　小結(jié)

CCB可廣泛用于治療心絞痛、高血壓等疾病，在擴(kuò)張血管、降低血壓的同時(shí)不影響糖脂代謝、尿酸及電解質(zhì)水平，不受高鹽的影響，對(duì)心腦腎等器官具有保護(hù)作用，沒有絕對(duì)禁忌證。大部分高血壓患者需采用聯(lián)合方案才能降壓達(dá)標(biāo)，循證研究證實(shí)，以長(zhǎng)效CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，是一種由現(xiàn)代降壓策略優(yōu)化的、最具優(yōu)勢(shì)的降壓方案。在高血壓及其并發(fā)癥中長(zhǎng)期應(yīng)用CCB能夠明顯降低終點(diǎn)事件，且安全有效。

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（2015-12-19）