劉琴綜述，王輝審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，重慶400016）

納米炭在宮頸癌及其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移治療中的應(yīng)用進(jìn)展

劉琴綜述，王輝△審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，重慶400016）

宮頸腫瘤/藥物療法；淋巴轉(zhuǎn)移；納米結(jié)構(gòu)；炭；靶向化療；綜述

宮頸癌是婦科最常見的惡性腫瘤，在發(fā)展中國(guó)家是女性癌癥死亡的第三位主導(dǎo)原因，嚴(yán)重影響女性健康［1］。宮頸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況是影響患者預(yù)后的重要因素，也是指導(dǎo)術(shù)后輔助治療的重要依據(jù)。納米炭作為一種新型的淋巴結(jié)顯影劑，具有淋巴結(jié)趨向性，能準(zhǔn)確示蹤淋巴結(jié)，指導(dǎo)術(shù)中淋巴結(jié)清掃；同時(shí)具有強(qiáng)大的吸附性，可用于腫瘤的載藥靶向化療。本文就納米炭在宮頸癌及其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移治療中的應(yīng)用前景及可能存在的毒性反應(yīng)作一綜述。

1　宮頸癌治療現(xiàn)狀

宮頸癌轉(zhuǎn)移方式以直接蔓延及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecologyand Obstetrics，F(xiàn)IGO）制定的宮頸癌腫瘤分期是臨床分期，而淋巴轉(zhuǎn)移不影響其分期，但卻是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。早期宮頸癌（FIGO宮頸癌分期ⅠA1～ⅡA1期，2014年）以手術(shù)治療為主，對(duì)于腫瘤局部病灶大于或等于4 cm的早期患者，同期放射治療（放療）與化學(xué)治療（化療）是最恰當(dāng)?shù)倪x擇。晚期患者則以綜合治療為主。傳統(tǒng)的宮頸癌根治術(shù)式為廣泛全子宮切除術(shù)聯(lián)合雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)加或不加腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣［2］。因其手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后并發(fā)癥多而嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。關(guān)于淋巴結(jié)清掃范圍及方式，臨床實(shí)踐中仍存在很大爭(zhēng)論。有文獻(xiàn)報(bào)道，早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率并不高，ⅠA2：0%，ⅠB1：17%，ⅠB2：22%，ⅡA1：33%［3］。這就意味著早期患者承擔(dān)著手術(shù)所帶來的并發(fā)癥，卻只有少部分患者從手術(shù)中獲益。如何在術(shù)前及術(shù)中正確判斷盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，避免不必要的淋巴結(jié)清掃術(shù)，對(duì)于減輕手術(shù)并發(fā)癥，改善患者生存質(zhì)量及預(yù)后仍是目前宮頸癌治療中的難點(diǎn)。傳統(tǒng)的宮頸癌根治術(shù)中對(duì)于盆腔淋巴結(jié)的清掃主要參考術(shù)前影像學(xué)檢查及術(shù)中術(shù)者經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行，為淋巴結(jié)清掃帶來一定難度。淋巴結(jié)造影劑利于術(shù)中肉眼辨別和清除區(qū)域引流淋巴結(jié)，減少組織損傷，縮短手術(shù)時(shí)間，增加淋巴結(jié)清掃數(shù)量，減少?gòu)?fù)發(fā)，在婦科腫瘤中已有用于外陰癌及子宮內(nèi)膜癌治療的相關(guān)報(bào)道［4-5］。納米炭作為新型淋巴結(jié)顯影劑，具有高淋巴結(jié)趨向性、染色迅速、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、不進(jìn)入血管等特點(diǎn)，對(duì)于宮頸癌術(shù)中前哨淋巴結(jié)（sentinel lymphnode，SLN）顯影及指導(dǎo)術(shù)中盆腔淋巴結(jié)清掃具有重要意義。

宮頸癌的化療以靜脈化療為主，適用于轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、不適合手術(shù)及放射治療的患者。然而傳統(tǒng)的靜脈化療，局部淋巴組織藥物濃度較低，藥物脂溶性差，不易透過細(xì)胞膜作用于腫瘤細(xì)胞。全身用藥有嚴(yán)重化療不良反應(yīng)，如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷等。而納米炭因其具有強(qiáng)大的吸附性，可吸附化療藥物，將化療藥物靶向帶入引流區(qū)域淋巴組織，實(shí)現(xiàn)淋巴結(jié)靶向治療，減輕化療的全身毒性反應(yīng)，已應(yīng)用于晚期胃癌、乳腺癌、直腸癌等的靶向化療中［6-8］，為宮頸癌的化療提供了新思路及新方向。

2　納米炭的特性及作用機(jī)制

納米炭是碳原子經(jīng)納米技術(shù)處理后制成直徑約100 nm的炭顆粒，具有大比表面積、強(qiáng)吸附性的特點(diǎn)，可作為載體運(yùn)轉(zhuǎn)多肽、蛋白質(zhì)、核酸及藥物至哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)，具有診斷及治療價(jià)值。但納米炭在大多數(shù)溶劑中可溶性較低，限制了其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，通過靜電吸附、共價(jià)鏈接不同的分子及化學(xué)基團(tuán)，或者由聚乙烯吡咯烷酮作為助懸劑制成納米炭混懸制劑更具親水性，更易于在生物基質(zhì)中溶解［9］。同時(shí)其具有淋巴系統(tǒng)趨向性，作為多種藥物（如兩性霉素B、阿霉素、卡鉑及紫杉醇等）的載體，可將藥物靶向運(yùn)載至淋巴組織，提高其在血液中的溶解性，減輕其聚集反應(yīng)，進(jìn)而減少其毒性反應(yīng)［10］。局部注射納米炭后，納米炭被巨噬細(xì)胞吞噬，并被帶至淋巴引流區(qū)域。由于毛細(xì)血管具有完整的基底膜，在內(nèi)皮細(xì)胞間有緊密連接；而毛細(xì)淋巴管基底膜不完整，內(nèi)皮連接松散，在癌癥及炎癥情況下其間隙甚至進(jìn)一步擴(kuò)大。納米炭更容易進(jìn)入淋巴管而不進(jìn)入血管，可隨淋巴管引流至上級(jí)淋巴結(jié)，使引流區(qū)域淋巴結(jié)藍(lán)染，與周圍組織形成明顯區(qū)別，利于術(shù)中淋巴結(jié)的辨識(shí)及清掃。同時(shí)，攜帶化療藥物的納米炭停留于淋巴結(jié)內(nèi)，緩慢釋放化療藥物，維持恒定藥物濃度，對(duì)淋巴結(jié)進(jìn)行靶向化療［11］。

3　納米炭在宮頸癌手術(shù)中的應(yīng)用前景

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是宮頸癌的主要轉(zhuǎn)移方式。SLN是腫瘤原發(fā)區(qū)域發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移必須經(jīng)過的首站淋巴結(jié)。如果SLN活檢未見惡性腫瘤累及，則可以推斷該引流區(qū)域的淋巴結(jié)未發(fā)生轉(zhuǎn)移，可避免大范圍的淋巴結(jié)清掃，縮小手術(shù)范圍并縮短手術(shù)時(shí)間，顯著降低淋巴囊腫、神經(jīng)損傷、下肢水腫等由大范圍清掃所帶來的術(shù)后并發(fā)癥，在不影響治療效果的同時(shí)，提高患者的生活質(zhì)量。淋巴結(jié)造影及活檢最早于1977年被報(bào)道用于陰莖癌的治療中［12］。亞甲藍(lán)被最早用于惡性腫瘤SLN造影，但因其顯影時(shí)間短，造影劑迅速進(jìn)入下站淋巴結(jié)，影響SLN的鑒別，顯影缺乏特異度，陽性淋巴結(jié)檢出率低且易過敏等缺點(diǎn)，目前已較少應(yīng)用。吲哚菁綠及放射性核素锝作為第二代淋巴結(jié)示蹤劑，具有較高的特異度及淋巴結(jié)檢出率。吲哚菁綠通過熒光免疫檢測(cè)顯影，具有靈敏度高、無輻射，價(jià)格較低、可動(dòng)態(tài)成像等優(yōu)點(diǎn)，但因量子點(diǎn)的生物毒性大，限制了其在人體中的應(yīng)用。放射性核素锝具有淋巴結(jié)停留時(shí)間長(zhǎng)、無須解剖即可記錄、顯像靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)，但有接觸放射性物質(zhì)、操作復(fù)雜等缺點(diǎn)［5，13-15］。納米炭作為第三代淋巴結(jié)示蹤劑，與傳統(tǒng)示蹤劑相比，具有極高的淋巴系統(tǒng)趨向性、示蹤清晰準(zhǔn)確、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)［16］，現(xiàn)已廣泛用于直腸癌、胃癌、乳腺癌及甲狀腺癌等的治療中［7-8，16-17］。納米炭用于宮頸癌SLN活檢，僅將淋巴管和淋巴結(jié)黑染，染色時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)于判斷宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有更高靈敏度及準(zhǔn)確性。黑染的淋巴結(jié)與周圍組織界限清楚，便于尋找，有助于提高淋巴結(jié)清掃率，是理想的宮頸癌手術(shù)淋巴示蹤劑。于春霞等［18］對(duì)100例早期宮頸癌患者（ⅠA2～ⅡB期）進(jìn)行了SLN檢測(cè)，試驗(yàn)組運(yùn)用納米炭進(jìn)行淋巴結(jié)示蹤，對(duì)照組運(yùn)用亞甲藍(lán)加放射性核素示蹤。結(jié)果試驗(yàn)組SLN檢出率為100%，假陰性率為0%；對(duì)照組均為70%。兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明納米炭與其他造影劑相比具有更高的淋巴結(jié)顯影率，而且具有顯影快而持久、無放射性、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，可替代其作為新型淋巴結(jié)示蹤劑。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，以下因素可能會(huì)對(duì)宮頸癌SLN的顯影造成影響［19-20］：（1）腫瘤局部病灶直徑大于2 cm的患者，因局部病灶較大可能導(dǎo)致引流區(qū)域淋巴管被癌栓阻塞；（2）術(shù)前已進(jìn)行輔助放化療的患者，射線及化療藥物可能對(duì)引流淋巴管造成損傷；（3）術(shù)前已行宮頸錐形切除的患者，因?qū)m頸結(jié)構(gòu)破壞，對(duì)造影劑的注射造成干擾。以上因素均可能導(dǎo)致造影劑呈跳躍式分布，避開SLN顯影，對(duì)SLN的顯影造成一定影響。位于宮旁的SLN不易被檢出，因其離宮頸造影劑注射部位較近，容易受其干擾。以上因素均可能影響SLN的檢出。為了盡可能減低假陰性率及漏檢所造成的影響，凡是具有以上影響因素的早期宮頸癌患者，無論盆腔淋巴結(jié)是否被顯影，均應(yīng)行徹底的盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。同時(shí)，由于宮頸癌的淋巴引流是雙側(cè)性，因此雙側(cè)均應(yīng)進(jìn)行淋巴結(jié)造影，一側(cè)陰性并不能代表對(duì)側(cè)陰性，一側(cè)陽性也不能代表檢出率為100%。故如果只有一側(cè)顯影，則對(duì)側(cè)淋巴結(jié)也應(yīng)一同清掃［20］。為了提高宮頸癌SLN的檢出率，降低假陰性率，Cormier等［21］提出了以下觀點(diǎn)：（1）所有顯影的淋巴結(jié)均應(yīng)切除并送術(shù)后病理檢查；（2）所有可疑淋巴結(jié)均應(yīng)切除，不管是否被顯影。對(duì)于造影失敗的病例及不適合SLN活檢的早期宮頸癌患者，廣泛全子宮切除術(shù)加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)仍是早期宮頸癌管理中的可選措施。在宮頸癌根治術(shù)中，納米炭能清楚、準(zhǔn)確地顯影盆腔淋巴結(jié)，利于術(shù)中肉眼辨識(shí)和清除引流淋巴結(jié)，減少組織損傷，縮短手術(shù)時(shí)間，增加淋巴結(jié)清掃數(shù)量，減少?gòu)?fù)發(fā)?？傊?，通過個(gè)體化治療改善患者預(yù)后，并減少不必要的治療相關(guān)不良反應(yīng)依然是未來宮頸癌臨床研究的主旨。

4　納米炭吸附藥物在宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移化療中的應(yīng)用前景

宮頸癌的化療以靜脈化療為主，適用于轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)患者，不適用于手術(shù)及放療的患者，可以提高大部分患者的預(yù)后生存期。然而傳統(tǒng)的靜脈化療局部淋巴組織藥物濃度較低、藥物脂溶性差，不易透過細(xì)胞膜作用于腫瘤細(xì)胞，全身用藥有嚴(yán)重化療不良反應(yīng)。為解決上述問題，提出了淋巴結(jié)的靶向化療。納米炭具有高比表面積，超強(qiáng)吸附性。納米炭可作為載體運(yùn)載多肽、蛋白質(zhì)、核酸及藥物至哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)。納米炭對(duì)化療藥物以物理吸附為主，對(duì)化療藥物的理化性質(zhì)影響較小。楊錢等［22］研究表明，表阿霉素-納米炭混懸溶液經(jīng)過脫吸附后提取的表阿霉素經(jīng)過超高效液相色譜-質(zhì)譜檢測(cè)提示，脫吸附后提取的表阿霉素樣品液與表阿霉素標(biāo)準(zhǔn)液的高效液相色譜-質(zhì)譜圖基本一致，表明被納米炭吸附的表阿霉素，經(jīng)脫吸附后其結(jié)構(gòu)并未發(fā)生改變。納米炭只進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，不進(jìn)入血管，使化療藥物在局部淋巴結(jié)中有較高的藥物濃度，而吸收入血的量極低，最大限度地降低了化療藥物的全身毒性反應(yīng)，且在病灶局部緩慢、持續(xù)釋放，穩(wěn)定維持較高藥物濃度。李偉等［7］將160例乳腺癌患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比觀察，試驗(yàn)組運(yùn)用多西紫杉醇加納米炭進(jìn)行局部化療，對(duì)照組運(yùn)用多西紫杉醇行靜脈化療，所有患者均行乳腺癌根治術(shù)，術(shù)后對(duì)切除淋巴結(jié)進(jìn)行藥物濃度檢測(cè)及細(xì)胞凋亡率及凋亡指數(shù)檢測(cè)。試驗(yàn)組淋巴細(xì)胞多西紫杉醇含量、細(xì)胞凋亡指數(shù)及凋亡率均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。說明納米炭載藥可提高淋巴細(xì)胞凋亡率，抑制腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移，降低局部短期復(fù)發(fā)率，進(jìn)而提高化療效果［7］。Bhirde等［23］研究發(fā)現(xiàn)，納米炭順鉑復(fù)合物與表皮生長(zhǎng)因子配體結(jié)合，可以通過表皮生長(zhǎng)因子受體靶向特異性識(shí)別鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞，特異性殺傷腫瘤細(xì)胞。納米炭在宮頸癌靶向化療中的應(yīng)用尚少見報(bào)道。納米炭以其淋巴趨向性、超強(qiáng)吸附性、生物學(xué)穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)已應(yīng)用于胃癌、乳腺癌等的靶向化療中［6-7］，為其在宮頸癌靶向化療中的應(yīng)用提供了一定理論基礎(chǔ)及應(yīng)用前景。

對(duì)于一些已行宮頸癌根治術(shù)的早期宮頸癌患者，術(shù)后病理檢查并未提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但術(shù)后仍有少部分患者復(fù)發(fā)。有學(xué)者提出盆腔淋巴結(jié)微小轉(zhuǎn)移灶的殘留可導(dǎo)致宮頸癌復(fù)發(fā)［24］。美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)分期系統(tǒng)將常規(guī)HE染色難以發(fā)現(xiàn)、直徑小于0.2mm的微小癌細(xì)胞灶定義為微小轉(zhuǎn)移灶［24］。吸附了化療藥物的納米炭在示蹤淋巴結(jié)的同時(shí)，可將化療藥物靶向運(yùn)至淋巴結(jié)，并緩慢釋放化療藥物，不僅利于術(shù)中淋巴結(jié)的清掃，而且對(duì)于一些可能殘留的淋巴結(jié)微小轉(zhuǎn)移灶也能發(fā)揮其靶向化療作用，減低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。為宮頸癌的治療提供了新思路。

5　納米炭的生物毒性

關(guān)于納米炭的生物毒性，目前文獻(xiàn)報(bào)道不一。有文獻(xiàn)報(bào)道，直徑小于100 nm的納米炭材料，可能會(huì)對(duì)肺組織存在一定毒性，因?yàn)槠淇梢詮淖⑸洳课恢匦路植?，躲避巨噬?xì)胞的吞噬，改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，引起炎性反應(yīng)，激活免疫系統(tǒng)［9］。Jie等［25］發(fā)現(xiàn)，皮下注射納米炭后，在注射早期會(huì)激活補(bǔ)體，誘發(fā)炎性反應(yīng)，然而這些反應(yīng)會(huì)慢慢恢復(fù)正常，并不會(huì)對(duì)器官造成損傷。Campagnolo等［26］報(bào)道，94%納米炭經(jīng)腎臟排泄，6%經(jīng)糞便排泄，沒有發(fā)現(xiàn)相應(yīng)器官損傷，其生物分布不受給藥途徑影響。而Yang等［27］研究表明，納米炭的不良反應(yīng)與給藥途徑相關(guān)，經(jīng)皮下給藥途徑較為安全，并未發(fā)現(xiàn)重要臟器如肝、腎、脾等器官納米炭的沉積。另有文獻(xiàn)報(bào)道，納米炭的毒性與其特性，如結(jié)構(gòu)、長(zhǎng)寬比、表面積、聚合程度、氧化程度、表面拓?fù)鋵W(xué)、所連接的化學(xué)集團(tuán)及其純度相關(guān)，同時(shí)也與器官、組織、細(xì)胞暴露的時(shí)間及劑量相關(guān)，原始納米炭材料因其純度及生物相容性差，易誘發(fā)細(xì)胞氧化應(yīng)激，導(dǎo)致自由基的消耗，引起其凋亡甚至死亡溶解，而經(jīng)過處理的功能化的納米炭可以提高其水溶性及其在生物基質(zhì)中的溶解度，提高其生物兼容性而減輕其毒性反應(yīng)，而直徑越小，比表面積越大，毒性越大［28］。Periasamy等［29］研究表明，納米炭通過上調(diào)TNF3、NFKBIA及BCL2L1等基因而降低細(xì)胞活性，導(dǎo)致染色質(zhì)聚集及DNA斷裂，誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡及損傷，納米炭的這些毒性與直徑、劑量及時(shí)間相關(guān)。納米炭作為一種新型制劑，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用前景巨大，其潛在的毒性反應(yīng)及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，納米炭作為新型淋巴結(jié)示蹤劑，具有極高的淋巴結(jié)趨向性，淋巴結(jié)顯影迅速、清楚，維持時(shí)間長(zhǎng)，在宮頸癌SLN顯影中具有較高的檢出率及較低的假陰性率；在宮頸癌淋巴結(jié)清掃中有助于術(shù)者辨識(shí)淋巴結(jié)，指導(dǎo)淋巴結(jié)清掃，縮短手術(shù)時(shí)間，實(shí)現(xiàn)更徹底、更安全的淋巴結(jié)清掃，降低復(fù)發(fā)。納米炭具有強(qiáng)大的吸附性，在吸附化療藥物的同時(shí)不影響化療藥物結(jié)構(gòu)，將化療藥物靶向運(yùn)輸至淋巴結(jié)，提高局部化療藥物濃度，在降低全身毒性反應(yīng)的同時(shí)提高化療效果。攜帶化療藥物的納米炭在示蹤淋巴結(jié)的同時(shí)將化療藥物運(yùn)至淋巴結(jié)，對(duì)于一些術(shù)中可能遺漏的微小轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行靶向化療，降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在宮頸癌的治療中具有重要的應(yīng)用前景。但目前對(duì)于如何配置含藥納米炭制劑尚沒有具體的規(guī)范及指導(dǎo)，市場(chǎng)上尚未出現(xiàn)含化療藥物的納米炭制劑。對(duì)于含藥納米炭制劑的用量、用藥周期，以及遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)，還需要進(jìn)一步大樣本研究分析。期望納米炭在今后宮頸癌的臨床應(yīng)用中具有更好的使用價(jià)值。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.20.025

A

1009-5519（2016）20-3170-04

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（2016-07-22）