王云兵綜述，楊朝暉審校（天府礦務(wù)局職工總醫(yī)院內(nèi)科，重慶400704）

間質(zhì)性肺疾病的診治新進(jìn)展

王云兵綜述，楊朝暉審校（天府礦務(wù)局職工總醫(yī)院內(nèi)科，重慶400704）

肺疾病，間質(zhì)性；診斷；治療；綜述

間質(zhì)性肺疾?。↖LD）常累及肺間質(zhì)、肺泡上皮細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、間胚葉細(xì)胞及其周圍組織。該疾病常由多種原因引起，其發(fā)病率和病死率呈逐年增高趨勢(shì)，是嚴(yán)重危害人類健康的疾病。目前，ILD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，缺乏理想的治療方法。本文對(duì)近幾年發(fā)表的關(guān)于ILD的文獻(xiàn)進(jìn)行了整理和分析，以期為ILD的診治提供參考，開拓新的臨床研究思路。

1　ILD診斷、分類及機(jī)制

ILD是以彌漫性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎癥和肺纖維化為基本病理?yè)p傷，以漸進(jìn)性活動(dòng)性呼吸困難、Velcro濕啰音、胸部X線片提示為彌漫性浸潤(rùn)性網(wǎng)格狀陰影、通氣限制性障礙、一氧化碳彌散量（DLCO）降低和杵狀指為主要臨床表現(xiàn)的不同類型疾病群組成的臨床與病理實(shí)體的總稱。ILD表現(xiàn)不典型，診斷相對(duì)困難，常被誤診為氣管炎、肺炎等其他疾病，從而延誤了患者病情，最終導(dǎo)致疾病進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)兩肺纖維化蜂窩肺，呼吸功能衰竭，甚至死亡。

1.1ILD診斷進(jìn)展ILD診斷特異性差，需要結(jié)合病因、發(fā)病機(jī)制、病理情況等綜合因素做出診斷，但是不同疾病和病理類型的治療反應(yīng)和預(yù)后差異非常大，有時(shí)從臨床上很難進(jìn)行判斷。就目前的診療方法而言，應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像特征和病理特點(diǎn)等做出綜合判斷。在臨床上要求呼吸內(nèi)科醫(yī)生除了對(duì)患者癥狀、體征清楚外，還需要掌握患者的年齡、職業(yè)、系統(tǒng)疾病、藥物應(yīng)用等情況；同時(shí)，要求醫(yī)生能夠熟悉ILD的影像學(xué)和病理學(xué)的表現(xiàn)，并識(shí)別和報(bào)告ILD的具體特點(diǎn)。

在無惡性血液疾病、腫瘤及病原微生物感染的情況下，且對(duì)于免疫功能健全的患者，診斷為彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾?。―PLD）的基本條件有以下4點(diǎn)：（1）出現(xiàn)活動(dòng)性呼吸困難；（2）肺功能檢查臨床表現(xiàn)為通氣功能限制性障礙，即肺功能的流速正常，但肺容量降低，同時(shí)伴肺彌散功能下降和肺泡靜息或運(yùn)動(dòng)后動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）下降；（3）胸部影像學(xué)檢查提示兩肺彌散浸潤(rùn)性陰影；（4）肺的組織病理學(xué)呈現(xiàn)肺泡炎與肺間質(zhì)纖維化，伴或不伴肉芽腫或血管炎?；谏鲜鎏攸c(diǎn)及臨床表現(xiàn)，給予ILD病因和特異性發(fā)病因素的診斷。

ILD全面臨床評(píng)估和診斷內(nèi)容包括：采集病史、胸部的高分辨率CT及其他影像學(xué)檢查、肺功能檢查、支氣管肺泡灌洗和肺組織活檢等檢查措施。同時(shí)呼吸內(nèi)科醫(yī)生還要注意如下5點(diǎn)：（1）患者的起病方式、臨床表現(xiàn)、伴隨癥狀、診療經(jīng)過和流行病學(xué)（包括患者的性別、年齡、家族史及是否吸煙）等；（2）評(píng)估免疫缺陷性機(jī)會(huì)病原微生物感染、宿主的免疫狀態(tài)及其并發(fā)癥；（3）評(píng)價(jià)其基礎(chǔ)疾病病史、既往疾病史，以及與ILD表現(xiàn)相似的全身性疾病肺部表現(xiàn)的用藥史；（4）職業(yè)或環(huán)境暴露史（部分患者在10～20年職業(yè)粉塵接觸史后才出現(xiàn)ILD癥狀）；（5）對(duì)單器官、器官或系統(tǒng)性病變進(jìn)行評(píng)估，即評(píng)估器官受累情況（如皮膚、肌肉、淋巴結(jié)和腎等）。

1.2ILD的分類2002年歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）將ILD分為四大類：（1）已知原因的ILD；（2）特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）；（3）肉芽腫性ILD；（4）其他罕見ILD［1］。其中，IIP又可以分為普通型［包括特發(fā)性肺纖維化（IPF）］和非普通型［包括脫屑型間質(zhì)性肺炎（DIP）、呼吸性細(xì)支氣管性間質(zhì)性肺?。≧B-ILP）、急性間質(zhì)性肺炎（AIP）、隱源性激化性肺炎（COP）、淋巴細(xì)胞型間質(zhì)性肺炎（LIP）、非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）］。

為了便于對(duì)IIP患者開展前瞻性的隊(duì)列研究，ATS 和ERS成立了結(jié)締組織?。–TD）相關(guān)性ITD特別工作組提出了“自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎（IPAF）”這個(gè)名稱，并制訂了相應(yīng)的分類標(biāo)準(zhǔn)［2］。

ILD的病因較多，迄今為止，已有200多種。傳統(tǒng)上ILD按其病因可分為已明確病因和未明確病因兩大類，前者約占35%，后者約占65%。已明確病因包括藥物原因引起損傷、吸入性原因引起損傷、微生物感染及放射性原因引起損傷等；未明確病因包括結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、組織細(xì)胞增多癥和膠原血管疾病的肺部損害等［3］。

由于ILD的發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制、異質(zhì)性較大，更缺乏診斷的特異性。臨床評(píng)估應(yīng)該是全面的，包括既往疾病史、全身系統(tǒng)的檢查、胸部X射線檢查、高分辨率CT檢查、支氣管肺泡灌洗液檢查、肺功能檢查、肺穿刺活檢和臨床實(shí)驗(yàn)室檢查等。

1.3ILD發(fā)生機(jī)制近年來，在ITF與IIP的發(fā)病原因中，有關(guān)細(xì)胞因子與化學(xué)趨化因子的作用及上皮細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化方面的研究取得一些進(jìn)展，希望在未來的基因和蛋白質(zhì)組學(xué)的研究方向上有所突破。

1.3.1肌成纖維細(xì)胞在ILD發(fā)生中的作用有研究表明，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）通過c-Jun氨基末端激酶依賴的途徑，使人肺成纖維細(xì)胞α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）表達(dá)的時(shí)間-劑量依賴性明顯增強(qiáng)［4］。體外實(shí)驗(yàn)顯示，人肺成纖維細(xì)胞α-SMA可被TGF-β1誘導(dǎo)表達(dá)，且這種感應(yīng)可被TGF-β1Ⅰ型特定受體激酶抑制劑所抑制。通過建立博萊霉素（bleomycin，BLM）誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠模型發(fā)現(xiàn)，TGF-β1Ⅰ型受體減少了肺組織內(nèi)羥脯氨酸的含量及陽(yáng)性α-SMA細(xì)胞的數(shù)量。這些研究提示在TGF-β1刺激下肺成纖維細(xì)胞可轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞，并解釋了該過程相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制。

1.3.2成纖維細(xì)胞灶在ILD發(fā)生中的作用成纖維細(xì)胞灶主要由肌成纖維細(xì)胞和成纖維細(xì)胞構(gòu)成，前者為其主要的效應(yīng)細(xì)胞。成纖維細(xì)胞主要分布于肺組織的末梢血管和支氣管外膜。該細(xì)胞的分化、增殖與凋亡直接影響肺組織纖維化的發(fā)生與發(fā)展。通常情況下，這些細(xì)胞是靜止?fàn)顟B(tài)的，損傷一旦發(fā)生，該細(xì)胞可增殖、遷移、分化成肌成纖維細(xì)胞，并以肌成纖維細(xì)胞表型進(jìn)行表達(dá)（即α-SMA），產(chǎn)生膠原纖維［5］。TGF-β1在此過程中發(fā)揮了重要作用。

1.3.3金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP）與基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）在ILD發(fā)生中的作用MMP是鋅依賴型調(diào)節(jié)肽家族成員之一，具有高度的同源性，通過TIMP來調(diào)節(jié)MMP蛋白的水解活性。在一定程度上，MMP與TIMP失去平衡將導(dǎo)致異常的細(xì)胞外基質(zhì)沉淀在ILD患者在肺組織中。肺泡上皮基質(zhì)膜主要由Ⅳ型膠原所組成。MMP-2和MMP-9是Ⅳ型膠原的主基板，近年來，其在肺纖維化發(fā)病中的作用已經(jīng)受到越來越多的關(guān)注。MMP-2與MMP-9的過度表達(dá)可損害ILD患者的基底膜，從而使成纖維細(xì)胞侵襲進(jìn)入肺泡腔內(nèi)導(dǎo)致肺纖維化。進(jìn)展迅速的ILD患者肺組織中中性粒細(xì)胞來源的MMP-9活性明顯增高，其快速進(jìn)展主要是由MMP-9的過度表達(dá)所致。最近研究顯示，肺間質(zhì)纖維化的形成是由于MMP、TIMP之間的平衡在早期肺損傷時(shí)遭到破壞，膠原降解下降，加速了膠原在肺間質(zhì)沉積所致［6］。肺的膠原纖維微環(huán)境不退化可以從ILD患者中TIMP在間質(zhì)比MMP更高的表達(dá)量得到證實(shí)。

1.3.4生長(zhǎng)因子在ILD發(fā)生中的作用近年研究已經(jīng)表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞的小鼠肺纖維化內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，能促進(jìn)巨噬細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)。因此，可推斷在肺組織中，肺纖維化的形成過程中VEGF的高度表達(dá)，可誘發(fā)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，增加肺毛細(xì)血管的通透性，導(dǎo)致肺水腫和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。同時(shí)，還伴隨著纖維蛋白原的大量滲出，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的形成，從而加速膠原蛋白的合成和分泌，最終形成肺組織纖維化。近年研究發(fā)現(xiàn)，VEGF可以特異地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞。通過對(duì)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）表達(dá)的下調(diào)，可以起到對(duì)肺組織纖維化部分的保護(hù)作用。Fehrenbach等［7］的研究顯示，VEGF的含量與表達(dá)在BLM誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠中明顯升高，而且用抗因子Ⅷ抗體免疫組織化學(xué)研究肺組織纖維化范圍內(nèi)微血管的數(shù)量發(fā)現(xiàn)，毛細(xì)管的數(shù)量在肺泡炎癥階段明顯升高，提示在肺纖維化形成過程中，VEGF可以通過肺泡毛細(xì)血管增生顯著修復(fù)，其也可能是一種肺泡炎和肺纖維化形成的促進(jìn)因子。

有研究證明，在IIP患者的肺中，上皮細(xì)胞能夠表達(dá)多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子（包括TGF-β，VEGF、CTGF等）［8］。在ILD的發(fā)病過程中，這些因子可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞的遷移與增殖，增加細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，起到非常重要的調(diào)節(jié)作用。TGF-β是對(duì)肺纖維化發(fā)生影響最直接的細(xì)胞因子，可以參與細(xì)胞的增殖、分化及細(xì)胞外基質(zhì)分泌的調(diào)節(jié)，是一種多功能的細(xì)胞因子。

研究證實(shí)，通過基因敲除小鼠TGF-β各亞型缺乏基因均會(huì)導(dǎo)致肺組織異常改變，表明TGF-β在正常肺組織生長(zhǎng)過程中起著重要的作用；CTGF可以有效地促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、趨化及細(xì)胞外基質(zhì)沉淀。近來一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的CTGF與纖維增生性疾病包括IPF相關(guān)［9］。

2　ILD治療

迄今為止，ILD尚無完全統(tǒng)一的治療方案。ILD的治療目標(biāo)為阻止疾病的發(fā)展，延長(zhǎng)患者生存率，預(yù)防急性加重，減輕患者癥狀［10］。對(duì)于已明確病因的ILD患者，首先應(yīng)去除其病因及誘因，并且根據(jù)其不同的原發(fā)病給予相應(yīng)的治療，然后再視患者情況進(jìn)行綜合性治療。目前，ILD的治療方式有藥物治療和非藥物治療，藥物可聯(lián)合使用或單獨(dú)應(yīng)用，具體劑量和療程應(yīng)根據(jù)患者情況決定。目前還無任何治療手段可以確切逆轉(zhuǎn)或改變炎癥及損傷的過程。

2.1藥物治療

2.1.1糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素通過抑制、減輕肺組織炎癥細(xì)胞和介質(zhì)，保護(hù)毛細(xì)血管內(nèi)皮，穩(wěn)定溶酶體膜，促進(jìn)肺液吸收，其作為治療肺纖維化的傳統(tǒng)藥物，最早用于治療各種類型的ILD。臨床上應(yīng)用最多的用于治療ILD的糖皮質(zhì)激素是潑尼松。雖然糖皮質(zhì)激素廣泛應(yīng)用于ILD的治療，但效果并不明確。目前尚缺乏有力的證據(jù)表明糖皮質(zhì)激素可以有效治療ILD。ILD指南強(qiáng)烈反對(duì)單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素治療ILD，但其建議糖皮質(zhì)激素可用于多數(shù)ILD患者的急性加重期。如果確實(shí)需要單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素，建議口服潑尼松，前4周0.500 mg/（kg·d），后8周0.250 mg/（kg·d），然后減量至0.125 mg/（kg·d），或0.250 mg/kg，隔天1次。當(dāng)然，也可以選擇與上述相同效果劑量的其他糖皮質(zhì)激素。

2.1.2免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物單獨(dú)使用或激素與免疫抑制劑聯(lián)合使用2011年版IPF的治療指南強(qiáng)烈反對(duì)免疫抑制劑單獨(dú)使用或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素用于IPF的治療。因臨床試驗(yàn)證明未經(jīng)治療患者與激素聯(lián)合免疫抑制劑者相比，生存質(zhì)量和生存期無明顯差異［11］。最近一項(xiàng)關(guān)于IPF治療的隨機(jī)對(duì)照研究探討了三聯(lián)療法和安慰劑對(duì)照的療效，結(jié)果表明，使用三聯(lián)療法的IPF患者住院率和病死率明顯升高［12］。因此，2015年ATS/ERS/日本呼吸學(xué)會(huì) （JRS）/拉丁美洲胸科學(xué)會(huì)（ALAT）發(fā)布的IPF治療指南對(duì)2011年版的指南進(jìn)行了修改，強(qiáng)烈反對(duì)使用潑尼松、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、硫唑嘌呤三聯(lián)療法治療IPF［13］。

2.1.3免疫調(diào)節(jié)劑干擾素-γ-1b和干擾素-β為主要的免疫調(diào)節(jié)劑。目前新指南不推薦應(yīng)用前者，因大部分患者不能受益，對(duì)輕、中度肺功能損害患者的療效比重度肺功能損害患者的效果更好，推薦用法每次200 mg，每周3次，療程12個(gè)月；后者尚未應(yīng)用于臨床，其原理是通過抑制成纖維細(xì)胞的膠原合成，減少的肺成纖維細(xì)胞的增殖，增加膠原酶mRNA和膠原酶的活性。

2.1.4抗纖維化肺實(shí)質(zhì)炎癥與肺纖維化是ILD患者的最終結(jié)果。秋水仙堿能夠抑制中性粒細(xì)胞趨化及纖維粘連蛋白和膠原的合成，促進(jìn)各種酶逐漸恢復(fù)正常，具有抗肺纖維化和消炎的作用。常用藥物如下：（1）秋水仙堿。雖然患者長(zhǎng)期口服秋水仙堿0.6 mg/d表現(xiàn)出良好的耐受性，除輕度腹瀉外幾乎沒有其他不良反應(yīng)，但是秋水仙堿對(duì)ILD的療效仍不確切。目前新指南不推薦，認(rèn)為大部分人不能受益，少部分可能受益。（2）吡啡尼酮。2015版指南中將吡啡尼酮?dú)w為在一定條件下推薦藥物。一項(xiàng)關(guān)于吡啡尼酮治療IPF的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)研究表明，對(duì)于出現(xiàn)病情進(jìn)展的治療初期患者，繼續(xù)應(yīng)用吡啡尼酮仍可延緩其病情進(jìn)展［14］。因?yàn)檫练饶嵬獙?duì)于早期和進(jìn)展期的IPF患者有類似的治療效果，所以一旦確診為IPF，無論病情輕重，均需及早應(yīng)用吡啡尼酮治療。大量的研究表明，吡啡尼酮能夠緩解IPF患者肺功能下降率并降低病情惡化風(fēng)險(xiǎn)［15］，新指南建議可以使用吡啡尼酮治療IPF患者。

2.1.5抗氧化治療多種ILD發(fā)生過程均有氧自由基的參與，其在肺間質(zhì)纖維化過程中起著重要作用。抗氧化劑有NAC、鋅、超氧化物歧化酶、維生素等。NAC聯(lián)合潑尼松能減緩肺功能惡化病程，是治療肺間質(zhì)纖維化藥物之一。有研究提示，使用NAC治療對(duì)IPF病情有改善，但最近2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究證明，NAC單藥治療不改善用力肺活量（FVC）變化值及生活質(zhì)量，也不降低IPF患者病死率，新指南不推薦單獨(dú)使用NAC［16］，因此還需要進(jìn)一步研究NAC單獨(dú)使用在臨床實(shí)踐中的效果。

2.1.6抗凝治療Kubo等［17］發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗凝，既可提高ILD患者生存率，又能降低激素導(dǎo)致的纖溶狀態(tài)的不良反應(yīng)。研究表明，ILD的發(fā)病機(jī)制與異常的肺臟凝血功能有關(guān)，通過抗凝治療可減少細(xì)胞外纖維素沉淀，并促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，提高肺泡的上皮細(xì)胞的修復(fù)速度，減少和肺纖維化的發(fā)生相關(guān)因子的生成［18-19］。但針對(duì)IPF患者進(jìn)行的華法林和安慰劑隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果表明，兩組患者的FVC變化值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而華法林組患者的死亡人數(shù)明顯高于安慰劑組［20］。因此，新指南強(qiáng)烈不建議臨床醫(yī)生應(yīng)用抗凝劑治療無明確指征的IPF患者。

2.1.7酪氨酸激酶抑制劑近年來，抗纖維化藥物的研發(fā)已經(jīng)有了很大進(jìn)展，2014年ATS宣布尼達(dá)尼布研制成功，其屬于酪氨酸激酶抑制劑。應(yīng)用尼達(dá)尼布治療IPF患者，劑量150 mg，每天2次，至少可以維持76 h的療效，并且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)其安全性不下降［21］。24個(gè)國(guó)家的205個(gè)中心共1 066例IPF患者參與該項(xiàng)研究，結(jié)果提示，與對(duì)照組比較，尼達(dá)尼布組患者肺功能下降速度明顯延遲，并減少了急性加重的發(fā)生率，生活質(zhì)量評(píng)分有所提高。此項(xiàng)研究的結(jié)果可為目前還無特效藥物治療的IPF患者提供新的選擇方案；吡啡尼酮是另一種酪氨酸激酶抑制劑，一項(xiàng)關(guān)于吡啡尼酮治療的 IPF國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)顯示，在3～6個(gè)月FVC下降率大于10%的患者中，治療組（24例）繼續(xù)吡啡尼酮治療6個(gè)月，安慰劑組（60例）繼續(xù)治療6個(gè)月，吡啡尼酮組病情進(jìn)展率顯著低于安慰劑組。2015年新指南將尼達(dá)尼布、吡啡尼酮列為在一定條件下推薦應(yīng)用的藥物之一。

2.1.8中醫(yī)中藥治療目前，ILD的中醫(yī)藥物治療逐漸成為研究熱點(diǎn)，采用中醫(yī)藥物治療是目前該病無特效藥物情況下，為研究者提供新的研究方向。

2.2非藥物治療

2.2.1分子靶向治療分子靶向治療是近幾年一種新興的療法，是醫(yī)學(xué)生物技術(shù)和臨床診斷治療技術(shù)相結(jié)合，直接在基因或分子水平發(fā)揮作用。據(jù)平寶紅等［22］報(bào)道，ILD患者采用藥物利妥昔單治療后，間質(zhì)肺炎的病灶基本消失，原發(fā)病的后續(xù)治療順利。

2.2.2肺移植治療對(duì)于年輕，預(yù)期壽命長(zhǎng)，其他軀體疾病少，病情進(jìn)展迅速，肺纖維化更嚴(yán)重，藥物治療不好，低氧血癥無法糾正及肺活量持續(xù)下降的患者可以采取肺移植手術(shù)治療，一般行一側(cè)肺移植術(shù)。近幾年，免疫抑制劑研究的進(jìn)展及肺移植手術(shù)逐漸成熟為肺移植創(chuàng)造了更好的條件，明顯提高了ILD患者的生存率，并改善了其生活質(zhì)量。

2.2.3其他非藥物治療ILD的其他非藥物治療包括肺功能康復(fù)訓(xùn)練、氧氣治療、機(jī)械通氣治療、健康教育、行為及心理干預(yù)治療。新指南推薦大部分ILD患者可以進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，對(duì)于少數(shù)嚴(yán)重呼吸功能差者，可進(jìn)行機(jī)械通氣。近年來，據(jù)國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道，對(duì)ILD患者進(jìn)行康復(fù)治療時(shí)，加強(qiáng)護(hù)理干預(yù)可改善此類患者呼吸困難的程度，顯著改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間，從而提高了臨床療效；康復(fù)治療和護(hù)理干預(yù)為治療ILD提供了新思路，值得臨床推廣［23-27］。

目前，較為理想的ILD治療方法有限，臨床上常單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和（或）聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺等具有細(xì)胞毒性的藥物，但治療效果不佳，而不良反應(yīng)較多。目前，仍然有很多問題需要解決，如ILD的發(fā)病機(jī)制和病因尚不清楚，隨機(jī)對(duì)照、多中心、雙盲臨床試驗(yàn)較少及藥物的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)尚不一致等。因此，需要針對(duì)ILD患者進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究以探索更加有效的治療方法。

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1009-5519（2016）15-2370-04

（2016-04-25）