張茂山，王玉綜述，杜令△審校

（1.重鋼總醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400081；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管科，重慶400016）

腸道菌群與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系研究進(jìn)展

張茂山1，王玉2綜述，杜令1△審校

（1.重鋼總醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400081；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管科，重慶400016）

腸/微生物學(xué)；動(dòng)脈粥樣硬化；肥胖癥；糖尿病，2型；腸道菌群；冠狀動(dòng)脈疾??；綜述

2011年世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)告指出動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性心臟病的主要誘因之一，引起世界范圍內(nèi)的較高死亡率和社會(huì)壓力［1］。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，最新研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群組分的改變和功能失調(diào)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，已成為防治動(dòng)脈粥樣硬化的新靶點(diǎn)［2-3］。腸道菌群由上萬(wàn)億個(gè)共生微生物組成，以人體內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)成分維持生存和代謝，并與人體共同對(duì)外界的環(huán)境因素做出反應(yīng)，進(jìn)行代謝和免疫活動(dòng)維持人體健康［4］。然而，腸道菌群引起動(dòng)脈粥樣硬化的具體作用機(jī)制，目前尚未闡明。本文主要從2個(gè)方面對(duì)腸道菌群與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病之間的關(guān)系進(jìn)行綜述：（1）腸道菌群可能通過(guò)增加肥胖和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)間接影響動(dòng)脈粥樣硬化；（2）腸道菌群增加動(dòng)脈粥樣硬化病變的直接風(fēng)險(xiǎn)因素，旨在為心腦血管疾病的防治研究提供新的思路和參考。

1　腸道菌群間接影響動(dòng)脈粥樣硬化的作用

1.1腸道菌群與肥胖的關(guān)系肥胖、高脂血癥和糖尿病是冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）的3個(gè)重要可變危險(xiǎn)因子［5］。大量證據(jù)表明，腸道菌群與這3個(gè)危險(xiǎn)因子密切相關(guān)。研究顯示，腸道菌群可通過(guò)控制發(fā)酵短鏈脂肪酸，減輕內(nèi)毒素循環(huán)引起的炎癥［6-8］。厚壁菌與擬桿菌是人類和小鼠腸道中最豐富的菌群［9］，有學(xué)者指出腸道菌群與肥胖具有相關(guān)性［10-11］。ob/ob小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腸道擬桿菌的相對(duì)豐度比瘦小鼠少50%；而厚壁菌的相對(duì)豐度卻明顯高于瘦小鼠［12］。在肥胖人群試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象，厚壁菌數(shù)量高于對(duì)照人群，擬桿菌數(shù)量隨體質(zhì)量增加反而下降［10］。擬桿菌的減少會(huì)增加代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［13］。此外，研究表明，低熱量膳食可恢復(fù)菌群平衡，增加擬桿菌數(shù)量，減少厚壁菌數(shù)量。最近一項(xiàng)關(guān)于孕婦表觀遺傳的研究表明，腸道菌群的組成與表觀遺傳顯著相關(guān)［14］。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖和脂質(zhì)代謝異常的婦女體內(nèi)，腸道中的優(yōu)勢(shì)菌是厚壁菌，該菌擁有獨(dú)特的甲基化狀態(tài)基因。然而，也有學(xué)者否認(rèn)腸道內(nèi)有2種和肥胖有關(guān)的菌群［15］。腸道菌群的總數(shù)和（或）不同種類細(xì)菌的相對(duì)數(shù)比例受不同類型的膳食模式影響。不同類型的膳食干預(yù)也影響總膽固醇、極低密度脂蛋白（VLDL）、空腹血糖和胰島素水平［16］。以上研究結(jié)果提示，腸道菌群的結(jié)構(gòu)與功能、改變?cè)诜逝值陌l(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色。

1.2腸道菌群與2型糖尿病的關(guān)系2型糖尿病也與腸道菌群種類的改變有關(guān)［8］。2型糖尿病患者與非糖尿病患者相比，腸道菌群的組成有顯著差異，這些顯著差異引起葡萄糖的相關(guān)性差異。同時(shí)，擬桿菌和厚壁菌的比例與降低葡萄糖耐受性有關(guān)；另一方面，同為肥胖體質(zhì)，糖尿病患者的擬桿菌比例更高［17］。有趣的是，把正常小鼠的腸道菌群移植給無(wú)菌小鼠（增加缺乏的腸道菌群），無(wú)菌小鼠的總脂肪含量增加57%，但不增加食物消耗；同時(shí)增高空腹血糖和胰島素水平。相關(guān)試驗(yàn)表明，腸道菌群能促進(jìn)能量在脂肪細(xì)胞中以三酰甘油的形式儲(chǔ)存［18］。因此，腸道菌群也許能影響食物中能量的攝取。隨后的研究中也發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠的腸道菌群與瘦小鼠相比，能更有效地從食物中攝取能量［11］。另外一個(gè)相似的研究表明，Toll樣受體5缺陷（TLR5-/-）小鼠代謝綜合征的特點(diǎn)是血脂異常、高血壓、胰島素抵抗和增加總脂肪的腸道菌群發(fā)生顯著改變；將TLR5-/-小鼠的腸道菌群移植給野生型無(wú)菌鼠后，后者表現(xiàn)出相似的代謝綜合征特點(diǎn)［16］。

此外，許多研究表明腸道菌群與CAD發(fā)病危險(xiǎn)因素之間具有相關(guān)性。最近的研究還表明，腸道菌群的豐富性與心血管疾病的標(biāo)志物之間顯著相關(guān)，特別是腸道菌群不豐富的個(gè)體與腸道菌群豐富的個(gè)體相比，呈現(xiàn)高胰島素抵抗和血脂異常［19］。通過(guò)一系列的復(fù)雜關(guān)聯(lián)，肥胖、糖尿病和高血脂可能會(huì)引起腸道菌群的改變。然而，這些關(guān)聯(lián)也許同時(shí)也是可逆的。即在某種情況下，某些因素引起的腸道菌群改變也會(huì)反過(guò)來(lái)增加上述風(fēng)險(xiǎn)。因此，肥胖、糖尿病、高脂血癥與腸道菌群之間的具體作用關(guān)系還有待更深入的研究，以明確二者之間相互影響的潛在機(jī)制。

2　腸道菌群直接影響動(dòng)脈粥樣硬化的作用

2.1腸道菌群代謝產(chǎn)物氧化三甲胺（trimethylamine-N-oxide，TMAO）與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系最新研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可通過(guò)代謝膳食卵磷脂產(chǎn)生三甲胺（trimethylamine，TMA），而后TMA經(jīng)肝臟黃素單加氧酶（flavin monooxygenases，F(xiàn)MO）活化生成一種新的獨(dú)立的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因子TMAO，而誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。最近一項(xiàng)超過(guò)3 900例接受冠狀動(dòng)脈造影患者的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高血漿膽堿含量（1.9倍）或甜菜堿含量（1.4倍）提高心血管疾病發(fā)病率［20］。Wang等［21］發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)的磷脂酰膽堿攝入和TMAO生成之間通過(guò)腸道菌群相連，腸道菌群在膽堿/磷脂酰膽堿代謝生成TMAO中起關(guān)鍵作用。而且，在大型臨床試驗(yàn)中，血清膽堿、TMAO和甜菜堿水平可預(yù)測(cè)心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［21］。同樣，一項(xiàng)針對(duì)4 007例受試者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，心血管不良患者血清TMAO的基線水平顯著高于心血管健康的患者［22］。因此，TMAO的水平對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)有顯著的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。最近，Koeth等［23］發(fā)現(xiàn)，L-肉堿可顯著影響小鼠和人的心血管疾病。他們認(rèn)為，L-肉堿是一種可以通過(guò)腸道微生物代謝產(chǎn)生TMAO的食物成分，由L-肉堿產(chǎn)生的TMAO受膳食影響（素食主義者產(chǎn)生的L-肉堿少于雜食主義者）。其次，他們指出L-肉堿的攝入和CAD風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著相關(guān)性，原因可能是腸道菌群代謝L-肉堿產(chǎn)生TMAO。而在ApoE-/-小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)，富含L-肉堿的膳食可引起動(dòng)脈粥樣硬化的惡化，血漿中TMAO的水平顯著提高；給小鼠喂食抗生素后，發(fā)現(xiàn)TMAO水平顯著降低，同時(shí)，能有效預(yù)防心血管病變［23］。進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)，TMAO可抑制膽固醇逆向運(yùn)輸和減少Cyp7a1基因的表達(dá)，從而引起膽固醇代謝紊亂，進(jìn)而誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化［24］。以上研究結(jié)果提示，腸道菌群可通過(guò)代謝膳食中富含膽堿結(jié)構(gòu)的營(yíng)養(yǎng)素，生成TMAO，進(jìn)而直接影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。

此外，有證據(jù)表明，抑制TMAO的產(chǎn)生能降低動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。使用益生菌、抗生素或通過(guò)阻斷腸道菌群的代謝途徑，或降低膳食攝入膽堿和磷脂酰膽堿等方式可調(diào)控TMAO的產(chǎn)生［21-22，24］。一般而言，膳食是影響腸道菌群組成的重要因素［25］。有學(xué)者認(rèn)為，健康的膳食特別是地中海飲食結(jié)構(gòu)，同時(shí)結(jié)合有規(guī)律的體育鍛煉能維持腸道菌群平衡及促進(jìn)心血管健康［26］。2013年，Brugère等［27］指出archaebiotics（一種特定的腸道應(yīng)用古生菌）可以通過(guò)干預(yù)TMAO的產(chǎn)生治療心血管疾病。這些菌株能在腸道內(nèi)把TMA轉(zhuǎn)化為甲烷，減少肝臟中由TMA產(chǎn)生的TMAO。利用這些菌株產(chǎn)生的酶也是一種治療給藥的方式。FMO3是一種催化TMA轉(zhuǎn)變?yōu)門MAO的轉(zhuǎn)化酶，因此在肝臟中阻斷或降低產(chǎn)生TMAO的另一種潛在的方式是以某種方法改變FMO3的活性功能。甘藍(lán)中存在的膳食吲哚被認(rèn)為是一種FMO3的潛在抑制劑［28］。另外，無(wú)環(huán)核苷膦酸酯（例如阿德福韋和替諾福韋）是一種抗病毒劑，也可以抑制FMO3的活性［29］。在一般人群中，F(xiàn)MO3能部分解釋TMAO在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用，為心血管疾病新的治療靶點(diǎn)提供思路。

綜上所述，腸道菌群通過(guò)代謝膳食營(yíng)養(yǎng)成分產(chǎn)生TMAO，從而直接影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程；而通過(guò)改變腸道菌群結(jié)構(gòu)或抑制肝FMO3活性，進(jìn)而減少TMAO生成，可能成為防治心血管疾病新的有效途徑。

2.2腸道菌群的組成對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響2012年，一篇涉及動(dòng)脈粥樣硬化患者特定腸道菌群組成的文章指出，動(dòng)脈粥樣硬化患者腸道菌群中有一種特定的優(yōu)勢(shì)菌種——Collinsella，而菌種Roseburia和擬桿菌則在健康對(duì)照組的腸道菌群中更豐富［30］。Koren等［31］用焦磷酸測(cè)序比較人頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的細(xì)菌組成與口腔和腸道菌群組成，結(jié)果顯示，動(dòng)脈粥樣硬化患者或健康對(duì)照組的腸道菌群中并無(wú)特異性的一種菌群；然而，同一動(dòng)脈粥樣硬化患者的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和腸道菌群的微生物物種的分析卻表明有幾種細(xì)菌同時(shí)存在其中，表明斑塊中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌可能來(lái)源于腸道菌群。此外，腸道菌群中的某些微生物與心血管疾病標(biāo)志物如血漿膽固醇有關(guān)。以上研究結(jié)果提示，腸道菌群的組成與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生有直接關(guān)系，然而，引起動(dòng)脈粥樣硬化的核心菌群還有待進(jìn)一步的驗(yàn)證闡明。

3　小結(jié)與展望

近期研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群是膳食依賴的心血管疾病易感性的中心環(huán)節(jié)，該發(fā)現(xiàn)具有深遠(yuǎn)意義。腸道菌群一直在人類體內(nèi)發(fā)揮動(dòng)態(tài)且有彈性的內(nèi)分泌器官功能，其可產(chǎn)生大量代謝依賴性及非代謝依賴性的信號(hào)，直接或間接調(diào)控心血管疾病的發(fā)生。因此，腸道菌群被認(rèn)為是外界環(huán)境因素影響人體心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的中心環(huán)節(jié)，是心血管疾病防治的新靶點(diǎn)。既往有關(guān)藥物的研究都以宿主體內(nèi)的某種酶類作為靶點(diǎn)，在未來(lái)可開發(fā)針對(duì)某種腸道細(xì)菌或腸道細(xì)菌中的某種酶類為靶標(biāo)的藥物，這為心血管疾病的防治提供了新的視角。

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2016-04-19）