冷林蔓綜述，陳曉品審校

（重慶醫(yī)科大學，重慶400016）

人類乳頭狀瘤病毒與頭頸部腫瘤放療的關(guān)系

冷林蔓1綜述，陳曉品2△審校

（重慶醫(yī)科大學，重慶400016）

乳頭狀瘤病毒科；頭頸部腫瘤/放射療法；輻射耐受性；綜述

隨著近年來對頭頸部鱗癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC），尤其是口咽鱗癌（oropharyngeal squamous cell carcinoma，OPSCC）發(fā)病機制的不斷研究發(fā)現(xiàn)，人類乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）陽性HNSCC患者在生存率及病死率方面明顯優(yōu)于HPV陰性者（多因吸煙等傳統(tǒng)因素所致）［1］。有研究表明，這與HPV陽性患者吸煙率低，從而減少吸煙帶來的相關(guān)合并疾病及繼發(fā)的頭頸部惡性腫瘤而致死的可能有關(guān)［2］。HPV陽性是提示HNSCC預后良好的指標，這與HPV陽性HNSCC細胞的放療敏感性增加有關(guān)，但該類研究尚存在局限性。而如何增加放療敏感性、提高放療療效是目前HNSCC放療的熱門話題［3］。本文主要介紹國外目前關(guān)于HPV陽性HNSCC放療敏感性是否增加及其生物學機制的研究，以期為臨床治療提供更多的論據(jù)支持。

1　HPV感染狀態(tài)

已有大量臨床試驗針對HPV陽性、陰性HNSCC對放療反應性問題展開研究。從目前收集的數(shù)據(jù)看，該問題尚存在爭議，一些數(shù)據(jù)顯示，腫瘤細胞對放療的敏感性增強，而有的則表明，放療敏感性會減弱，甚至無效。Kimple等［4］隨訪了HPV陽性、陰性HNSCC患者同時給予2 Gy照射后的平均存活分數(shù)，HPV陽性患者存活分數(shù)（22.0%）低于HPV陰性者（59.0%），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000 1），表明HPV陽性患者癌細胞對放療敏感性沒有增加。Spanos等［5］利用克隆存活實驗評價逐漸遞加放射劑量后HPV陽性、陰性HNSCC細胞系發(fā)現(xiàn)，與HPV陰性細胞系比較，HPV陽性細胞系隨放射劑量遞增放療抵抗性增強；該研究又采用梯度放射劑量對HPV陽性、陰性小鼠扁桃體上皮細胞（MTEC）進行觀察，HPV陽性MTEC體外存活率高于HPV陰性細胞，從側(cè)面證明了上述在人體細胞系中的結(jié)論。而Nagel等［6］對4種HPV陽性細胞和14種HPV陰性細胞的放療敏感性進行了比較發(fā)現(xiàn)，HPV感染對各細胞的放療反應性并無顯著影響。

關(guān)于上述這些差異，可從以下幾個方面進行解釋：（1）各研究本身存在方法偏倚，且缺乏公認的比較標準，致使得出的研究結(jié)果不一致；（2）腫瘤細胞中是否存在HPV感染未明確提及檢測方法，只有個別研究提供了在HNSCC患者中檢測到HPV DNA和E6/E7 mRNA存在的證據(jù)；（3）一些研究提到HPV陽性、陰性HNSCC細胞的放療敏感性范圍較大，導致細胞的生存率存在交叉重疊。放療敏感性差的HPV陽性細胞與放療敏感性最強的HPV陰性細胞之間的這種交叉重疊或許可在一定程度上解釋結(jié)果的矛盾性。

2　HPV陽性HNSCC放療敏感性增加的生物學機制

2.1DNA的自我修復能力電離輻射（ionizing radiation，IR）主要是通過損傷腫瘤細胞DNA，導致基因組雙鏈斷裂（double-strand breaks，DSB）、誘導細胞凋亡而發(fā)揮生物學效應。而IR導致細胞死亡又主要通過p53介導產(chǎn)生。盡管體內(nèi)p53受HPV E6癌蛋白的作用部分失活，但與HPV陰性腫瘤比較，HPV陽性腫瘤仍可表達較低活性的野生型p53。Kimple等［4］認為，放療后TP53誘導細胞凋亡的增多在增強HPV陽性O(shè)PSCC放療敏感性方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。該研究通過caspase活性測定及流式細胞術(shù)檢測細胞膜的改變對細胞凋亡進行了評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單次4 Gy劑量照射后HPV陰性細胞caspase活性未增加，而HPV陽性細胞caspase活性增加了85.0%，二者比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.002 0）。HPV陽性細胞凋亡顯著增加可通過流式細胞術(shù)得以確定。此外Kimple等［4］還在放療后24 h使用全基因組基因芯片對HPV陽性、陰性細胞基因表達進行了比較，結(jié)果提示，HPV陽性細胞p53通路的多種基因發(fā)生上調(diào)。因此可認為，盡管HPV E6癌蛋白可下調(diào)p53，但殘余的野生型p53仍可在放療后誘導細胞凋亡。Rieckmann等［7］認為，損傷DNA的修復能力是HPV陽性細胞對IR反應性增強的原因。其用抗c-H2AX和抗53BP1抗體（細胞對DSB反應的早期信號）進行免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)，HPV陽性組放療后DSB較HPV陰性組多，而未修復的DSB可通過細胞有絲分裂障礙導致細胞死亡，從而認為，HPV陽性HNSCC細胞中殘余DSB與細胞放療敏感性呈正相關(guān)。但關(guān)于改變DNA修復能力的潛在機制仍有待于進一步研究。而Applebaum等［8］認為，XRCC1（一種與DSB修復有關(guān)的主要蛋白）與HPV相關(guān)的HNSCC并無關(guān)。Moon等［9］在人體HPV陽性頭頸部癌細胞中發(fā)現(xiàn)，E7癌蛋白減少了DNA損傷的修復，故認為HPV E7癌蛋白在DNA修復方面具有直接或間接作用。Dok等［10］的研究則很有意思，其提到了HPV介導的OPSCC中的一項特征，即p16高表達可破壞RAD51向DNA損傷部位聚集，從而減少同源重組介導的DNA修復途徑；p16對放療敏感性的影響不是通過p16對CDK4/6的抑制，而是由p16的其他功能所誘導。事實上，p16可通過下調(diào)cyclinD1抑制RAD51向DNA損傷部位聚集。而RAD51又是同源重組介導的DNA修復途徑所必需的因子。因此，Dok等［10］指出，p16過表達可導致非同源末端連接途徑（non homologous end joining pathway，NHEJ）增加，從而引起DNA DSB錯修復。為支持該假設(shè)，其還與p16陰性細胞進行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，p16陽性細胞在放療后微小有核細胞的頻率增加，這也是NHEJ錯修復的一項特征。該發(fā)現(xiàn)如果得到證實，或許可部分說明p16高表達對OPSCC預后的積極影響，且這種積極影響并不受HPV感染狀態(tài)的影響。盡管相關(guān)文獻較為有限，且觀點上存在沖突，但上述研究表明，即使是在非口咽部癌中HPV陽性/p16陽性癌的預后優(yōu)于HPV陰性/ p16陰性癌。

2.2細胞再增殖-信號通路的激活表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）通路是HNSCC最常發(fā)生上調(diào)的信號通路，與治療抵抗性和不良預后相關(guān)。有研究證實，OPSCC患者HPV感染與EGFR表達呈負相關(guān)，即在OPSCC中EGFR較少表達［11］。Gupta等［12］對3種細胞系（2種為HPV陽性，1種為HPV陰性）進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HPV陰性細胞系放療抵抗性最強，其中EGFR高表達。此外EGFR通過蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）活化信號傳導激活，可能會激活mTOR癌基因。另外該研究還發(fā)現(xiàn)2種HPV陽性、EGFR陰性HNSCC細胞中PTEN狀態(tài)不同，Akt表達水平存在差異。與HPV陰性HNSCC比較，PTEN表達在HPV陽性扁桃體癌中更為常見。通過利用新一代測序技術(shù)對252個HNSCC樣本進行分析發(fā)現(xiàn)，HPV陽性腫瘤中發(fā)生遺傳改變的最常見基因為PIK3CA和PTEN（通過HPV DNA測序證實）［13］。當然遺傳改變也存在于HPV陰性患者中，在吸煙患者中甚至更為常見。Seiwert等［14］對120對腫瘤/健康樣本（42.5%HPV陽性）中的617種癌癥相關(guān)基因進行了平行測序，在HPV陰性HNSCC樣本中發(fā)現(xiàn)大量TP53、CDKN2A、MLL2、CUL3、NSD1、PIK3CA和NOTCH基因突變。其他特殊突變（DDX3X、FGFR2/3）和畸變（KRAS、MLL2/3和NOTCH1）在HPV陽性腫瘤中較為常見。Sewell等［15］收集了29份HPV陽性和13份HPV陰性O(shè)PSCC樣本并用反相蛋白芯片分析發(fā)現(xiàn)，HPV陽性腫瘤中所有PIK3CA激活突變，但其活化Akt及Akt靶點磷酸化平均水平均較低。此外HPVE6/E7癌蛋白過表達也同時抑制了HPV陰性細胞中Akt磷酸化。HPV陽性腫瘤中再增殖信號通路的減少或許可解釋放療敏感性的增強。

2.3細胞周期調(diào)控機制目前一致認為，細胞有絲分裂對IR尤為敏感，而處于S期晚期細胞的抗性最強。在IR誘導的DNA損傷發(fā)生后Chk1/2激酶家族被激活，通過ATM和ATR阻滯細胞周期，并修復DNA［16］。在感染HPV細胞中E6和E7分別使p53和pRb下調(diào)。正常情況下為評估DNA損傷，p53和pRb通過點激酶使細胞周期阻滯在G1/G2期，并在細胞進入有絲分裂期（M期）前修復DNA損傷。細胞應激反應機制誘導p16INK4a表達增多，并通過CDK4/6-cyclinD1-pRb通路使細胞周期阻滯。但在HPV導致的腫瘤中E7可同時滅活pRb，妨礙p16INK4a介導的細胞周期阻滯［17］。如沒有這些調(diào)控機制放射線誘導的DNA損傷將不斷累積，從而因有絲分裂障礙而導致細胞死亡。Arenz等［18］對4種HPV陽性和4種HPV陰性細胞系的細胞周期再分配比較發(fā)現(xiàn)，放療后HPV陽性細胞通過S期在G2/M期聚集、阻滯。Kimple等［4］也發(fā)現(xiàn)，HPV陽性細胞存在廣泛G期阻滯。磷酸ATM和磷酸ATR在HPV陽性細胞中并未發(fā)生修飾，但細胞周期檢測點激酶Chk1在照射后的作用得到證實［19］。在通過逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)染HPV16 E6/E7癌基因的骨髓源性間充質(zhì)干細胞中，照射后的細胞Chk1和Chk2磷酸化水平均高于未照射細胞，但只有Chk1可消除對細胞系產(chǎn)生放射增敏作用［20］。選擇性抑制劑——PF-00477736可消除與放射增敏同時發(fā)生由放射誘導的G2期阻滯［21］。盡管Chk1抑制的作用取決于p53狀態(tài)，一項近期研究表明，使用選擇性Chk1抑制劑——Chir-124抑制Chk1所產(chǎn)生的增敏作用與p53（-/-）和缺乏p53的野生型腫瘤細胞較為相似［22］。Chk1和（或）Chk2抑制在HPV陽性HNSCC中對野生型p53水平下降的作用仍需進一步研究。

3　腫瘤微環(huán)境的影響

3.1組織乏氧乏氧是包括HNSCC在內(nèi)的局部晚期實體瘤的一項常見特征。事實上，大多數(shù)實體腫瘤中新形成的微血管存在一系列嚴重結(jié)構(gòu)和功能異常，可破壞有效組織氧合，促進腫瘤對放療產(chǎn)生抵抗性。在DAHANCA5試驗的一項回顧性分析中Lassen等［23］回答了HPV陽性腫瘤放療敏感性的增強是否是因為腫瘤細胞氧合能力較好所導致這一問題。該研究采用測定p16蛋白表達作為確定HPV感染狀態(tài)的指標（p16陽性則視為HPV陽性）。結(jié)果顯示，尼莫拉唑（一種缺氧細胞放射增敏劑）治療組175例患者在局部控制方面顯著優(yōu)于安慰劑組156例患者（風險比為0.70，95%可信區(qū)間：0.52～0.93）。但這種改善僅在p16陰性腫瘤中具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。由于采用替代指標確定HPV感染狀態(tài)，且p16陽性O(shè)PSCC亞組的病例數(shù)和發(fā)生事件有限，所以需對結(jié)果進行謹慎的判斷。這也可能是這些患者在放療后預后良好的原因之一。為支持該假設(shè)，其進一步對252例患者血漿骨橋蛋白（一種缺氧標志物）水平和p16狀態(tài)進行了相關(guān)性研究，結(jié)果顯示，p16陰性腫瘤患者出現(xiàn)高水平血漿骨橋蛋白的可能性［41.1%（78/190）］顯著高于p16陽性腫瘤患者［16.1%（10/62）］，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.0001），因此，其缺氧程度也較高。但許多其他研究結(jié)果顯示，HPV陽性、陰性腫瘤在缺氧程度方面比較，差異并無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。Mortensen等［24］進行的一項前瞻性研究用缺氧特異性示蹤劑——F-硝基咪唑呋喃糖苷對40例接受放療的HNSCC患者進行正電子發(fā)射斷層掃描/CT檢查發(fā)現(xiàn)，HPV感染狀態(tài)與缺氧無關(guān)，因為缺氧在HPV陽性［75.0%（12/16）］、陰性［54.2%（13/ 24）］腫瘤中的分布比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。Toustrup等［25］根據(jù)腫瘤缺氧基因表達特征將323例HNSCC患者分為嚴重缺氧組和輕度缺氧組，其中包括84例p16陽性患者，結(jié)果顯示，p16陽性、陰性患者中缺氧的出現(xiàn)頻率相同。Kong等［26］研究了99例HNSCC患者中HPV與腫瘤氧合的相關(guān)性，其中包括33例HPV陽性O(shè)PSCC患者，結(jié)果顯示，無論采用氧分壓測定，還是對缺氧誘導蛋白碳酸酐酶-Ⅸ進行免疫組織化學染色，HPV感染狀態(tài)與腫瘤缺氧程度均無關(guān)。盡管目前并無標準的且經(jīng)過驗證的缺氧生物標志物，但上述研究具有較高的一致性，腫瘤氧合可能并不是HPV陽性O(shè)PSCC對放療反應性強的原因。

3.2抗腫瘤免疫反應越來越多的證據(jù)表明，放療可利用宿主免疫系統(tǒng)間接消滅腫瘤細胞，該過程稱為免疫原性細胞死亡，由死亡的腫瘤細胞發(fā)出信號，觸發(fā)免疫反應［27］。因此，HPV陽性O(shè)PSCC的放療敏感性較高至少在部分程度上可能是由放療后免疫反應增強所致。HPV導致的OPSCC可誘導適應性免疫，作用于腫瘤細胞的病毒抗原。事實上，這些腫瘤中的免疫反應相關(guān)基因高表達（尤其是與CD8+T淋巴細胞效應功能相關(guān)的基因），且腫瘤中浸潤的T淋巴細胞數(shù)量顯著多于HPV陰性腫瘤［28］。這些腫瘤浸潤淋巴細胞對HPV癌蛋白具有反應性，這些細胞在治療前樣本評估中如果數(shù)量較多則對良好的臨床結(jié)局具有預測價值［29］。其可在腫瘤清除中發(fā)揮積極作用。然而，盡管存在抗腫瘤免疫反應，大部分HPV導致的OPSCC仍能持續(xù)存在并發(fā)生進展，提示可能存在一定的耐受或免疫逃逸機制。放療及其產(chǎn)生的生理學影響可能使由免疫耐受向殺滅腫瘤方向轉(zhuǎn)變，并促進已有的免疫反應。Spanos等［5］利用小鼠模型進行的體內(nèi)研究結(jié)果顯示，與HPV陰性腫瘤比較，具有免疫能力的HPV陽性腫瘤小鼠對放療敏感性較強，20 Gy劑量照射可實現(xiàn)完全清除，而HPV陰性腫瘤則對放療反應性差。但動物模型體內(nèi)研究并不足以解釋人體免疫系統(tǒng)對這些腫瘤的影響。為進一步探究潛在的機制，Andersen等［30］通過放療誘導腫瘤細胞損傷和炎癥，導致腫瘤抗原及危險相關(guān)分子模式分子，如高遷移率族蛋白1（high mobility group protein 1，HMGB1）釋放。HMGB1可通過Toll樣受體4誘導樹突細胞的募集和成熟。因為病毒蛋白為外來物質(zhì)，擁有較高的免疫原性，一旦進入機體，活化的樹突細胞就攝取包括HPV蛋白在內(nèi)的腫瘤抗原，從而刺激初始T淋巴細胞的產(chǎn)生，誘導非常有效的抗腫瘤免疫反應。

綜上所述，HPV陽性O(shè)PSCC的放療敏感性更高?？赡芫c受損DNA的自我修復能力和射線誘發(fā)的細胞免疫反應、腫瘤乏氧等有關(guān)。根據(jù)所提及的相關(guān)機制，可為未來臨床治療研究提供新方向。

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A

1009-5519（2016）12-1844-04

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（2016-01-30）