吳鋼，周華，吳偉

1.澳門科技大學(xué)，澳門 999078； 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405

中醫(yī)藥影響血管新生的研究進(jìn)展

吳鋼1，周華1，吳偉2

1.澳門科技大學(xué)，澳門 999078； 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405

缺血性疾??；中醫(yī)療法；血管新生；腫瘤；綜述文獻(xiàn)

血管新生(angiogenesis)在機(jī)體多種病理、生理(如缺血性疾病、惡性腫瘤、創(chuàng)傷愈合等)過程中發(fā)揮了重要作用，其作為共同的機(jī)制，已經(jīng)引起生命科學(xué)領(lǐng)域的高度重視。中醫(yī)藥在血管相關(guān)性疾病的診治中有著豐富的經(jīng)驗(yàn)，許多中藥及其復(fù)方等具有調(diào)節(jié)血管新生的作用。其作用機(jī)制主要體現(xiàn)為對(duì)血管新生調(diào)控因子、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移等的雙向調(diào)節(jié)。

1 血管新生的概念

機(jī)體血管系統(tǒng)的生長(zhǎng)形式主要分為兩種：血管形成(vasculogenesis)和血管生成。前者見于發(fā)生初期，由血管內(nèi)皮祖細(xì)胞(Endothelial progenitor cells，EPCs)和造血干細(xì)胞(haemopoietic stem cell，HSC)的分化和相互作用形成新的血管。另一種是由組織中成熟的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、游走，以出芽的方式生長(zhǎng)出新的血管。既往認(rèn)為，胎兒后期及成人體內(nèi)血管的生成屬于血管新生的過程。1997年Asahara等[1]首次發(fā)現(xiàn)外周血中存在EPCs，參與了出生后血管的新生，其機(jī)制與胎兒期血管形成機(jī)制是一致的。所以，廣義的血管新生既包括內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的過程，也包括了EPCs分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞的過程。

2 血管新生調(diào)控因子及其調(diào)控機(jī)制

Folkman J等[2]首先提出，血管新生促進(jìn)因子和血管新生抑制因子調(diào)節(jié)著血管新生。當(dāng)促進(jìn)因子增加或抑制因子減少時(shí)，將啟動(dòng)血管新生。反之血管新生則受到抑制。血管新生不但在胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷修復(fù)和女性月經(jīng)周期等生理過程時(shí)發(fā)生，并且參與各種病理過程。心臟冠狀動(dòng)脈與外周動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)血管狹窄導(dǎo)致缺血，血管新生促進(jìn)因子增加，形成血管新生，建立有效的側(cè)支循環(huán)，改善局部的血液供應(yīng)與器官功能。腫瘤生長(zhǎng)依賴于新血管生成的理論[3]首次被Folkman提出后，與血管新生相關(guān)的各種生物因子陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。通過抑制血管新生，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)已成為目前抗腫瘤研究的焦點(diǎn)。此外，一些免疫性及炎性疾病，如血管性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等也與病理性的血管新生相關(guān)。

血管新生過程需要一系列調(diào)控因子統(tǒng)一協(xié)調(diào)地參與其中，如果機(jī)體內(nèi)這些因子表達(dá)不足或者過度表達(dá)將導(dǎo)致血管新生異常。因此，尋找以血管新生調(diào)節(jié)因子為靶標(biāo)的藥物有著很高的臨床實(shí)用價(jià)值。血管新生過程受血管新生誘導(dǎo)因子和抑制因子的調(diào)節(jié)，涉及基底膜的降解、內(nèi)皮細(xì)胞(EC)和內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)的趨化遷移以及增殖等過程。例如生長(zhǎng)因子中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、酸性及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血管生成素(Ang)-1等及其受體促進(jìn)血管EC有絲分裂，增加EC通透性形成血管新生，而Ang-2抑制血管新生，是Tie-2的抑制性配體[4]。胎盤生長(zhǎng)因子(PGF)及其受體Flt-1能誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生組織因子，促進(jìn)其聚集和活化，增強(qiáng)低濃度VEGF的生物活性[5]。在黏附分子中，間質(zhì)細(xì)胞衍生因子SDF-1及其受體CXCR4、整合素Integrinαvβ3等介導(dǎo)EC之間、細(xì)胞與細(xì)胞間質(zhì)之間的黏附，促進(jìn)EC的游走和遷移，參與血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移[6～7]；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1 (TGF-1)能誘導(dǎo)蛋白酶MMP、金屬蛋白酶組織抑制劑TIMP、纖溶酶原激活劑uPA等參與調(diào)控ECM和基底膜的降解，促進(jìn)細(xì)胞侵襲和浸潤(rùn)，調(diào)節(jié)血管新生[8]。低氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)誘導(dǎo)EC或者腫瘤細(xì)胞表達(dá)和分泌血管新生相關(guān)因子，上調(diào)CXCR4表達(dá)和增強(qiáng)CXCR4mRNA的穩(wěn)定性[9]。此外，炎癥也對(duì)血管新生起重要作用，多種炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的定向聚集也具有直接或間接調(diào)節(jié)血管新生的作用。缺血性心血管疾病或者癌癥，在分子水平體現(xiàn)為相關(guān)因子表達(dá)和分泌的紊亂失衡。血管新生過程需要一系列調(diào)控因子統(tǒng)一協(xié)調(diào)地參與其中，如果機(jī)體內(nèi)這些因子表達(dá)不足或者過度表達(dá)將導(dǎo)致血管新生異常。因此，尋找以血管新生調(diào)節(jié)因子為靶標(biāo)的藥物有著很高的臨床實(shí)用價(jià)值。

3 中醫(yī)藥與促血管新生

Isner等在1999年首次提出了治療性血管新生的概念[10]，即在缺血組織中轉(zhuǎn)入血管新生因子，促進(jìn)其血管新生改善供血。治療性血管新生可通過適當(dāng)途徑，給予外源性基因、蛋白或其他藥物來(lái)促進(jìn)血管生成。但血管新生機(jī)制復(fù)雜，其與細(xì)胞對(duì)局部缺血刺激及血管張力改變，多種生長(zhǎng)因子釋放、受體表達(dá)等因素產(chǎn)生的協(xié)同或拮抗作用相關(guān)。中醫(yī)學(xué)經(jīng)典理論中雖然沒有直接提出血管生成的概念，但有許多相關(guān)認(rèn)識(shí)。血管概念包括在脈、血絡(luò)含義中，其中脈包含解剖學(xué)中較大血管，血絡(luò)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的微血管最為相似，其為脈的細(xì)小分支。治療性血管新生與中醫(yī)學(xué)理論密切相關(guān)，中醫(yī)學(xué)有不少關(guān)于“氣血互根”“脈為血之府”“行氣通脈”“活血化瘀”“活血生肌”“補(bǔ)氣活血”等理論，為中藥促血管新生作用奠定了理論基礎(chǔ)。

3.1 中藥復(fù)方與促血管新生 有學(xué)者對(duì)麝香保心丸促血管新生作用進(jìn)行了一系列的研究，結(jié)果顯示，麝香保心丸能促進(jìn)雞胚CAM培養(yǎng)的微血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放VEGF、bFGF并表達(dá)其mRNA[11]。在大鼠和兔心肌梗死動(dòng)物模型中進(jìn)一步證實(shí)了麝香保心丸對(duì)整體動(dòng)物的血管新生作用[12]。熊輝等[13]對(duì)日本大耳白兔進(jìn)行骨折造模，觀察桃紅四物湯對(duì)骨痂組織中VEGF的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯可提高骨折后骨痂內(nèi)VEGF的表達(dá)，加速骨折斷端血管新生，促進(jìn)骨折愈合。在對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞ECV304及大鼠急性心肌缺血模型(rAMI)的研究中，血府逐瘀湯可升高VEGF，VEGFR2[14]；bFGF，Ang-1[15]的表達(dá)，促進(jìn)血管新生。研究顯示，用補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)大鼠腦缺血模型、兔外周血EPC進(jìn)行干預(yù)，可上調(diào)VEGF及受體Flk-1(VEGFR-2)的表達(dá)[16]，促進(jìn)EPC增殖、遷移、黏附以及分泌NO[17]。當(dāng)歸補(bǔ)血湯可以上調(diào)兔動(dòng)脈粥樣硬化模型及其外周血中內(nèi)皮祖細(xì)胞的VEGF、SDF-1[18]，提示黃芪與當(dāng)歸通過刺激VEGF表達(dá)而促血管新生。韓氏等[19]用益氣活血中藥作用于心肌梗死大鼠模型，觀察缺血心肌局部新生微血管數(shù)、微血管面密度，以較特異和敏感的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面標(biāo)志物CD34標(biāo)記微血管，用新生血管數(shù)(MVC)、微血管面密度(MVD)來(lái)反映血管新生強(qiáng)度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：益氣活血方能促進(jìn)大鼠心肌梗死邊緣區(qū)CD34的蛋白表達(dá)，其MVC、MVD亦較模型組顯著增加，并存在量效關(guān)系。

3.2 單味中藥及其有效成分與促血管新生 促進(jìn)血管新生的中藥復(fù)方中，大多包含益氣活血之品，如：人參、黃芪、三七、丹參、紅花、當(dāng)歸、川芎等。隨著對(duì)中藥有效成分促血管新生研究的不斷深入，研究者從細(xì)胞、分子水平尋找其促血管新生機(jī)制。

董氏利用雞胚絨毛尿囊膜實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?CAM)對(duì)當(dāng)歸、丹參、三七、黃芪單藥進(jìn)行研究，顯示黃芪、丹參對(duì)CAM有顯著的促血管新生作用，當(dāng)歸、三七作用不顯[20]。有學(xué)者研究中藥紅景天對(duì)血管新生過程中的關(guān)鍵受體Flt-1和Tie-2影響做了缺血心肌血管新生實(shí)驗(yàn)研究，并觀察到紅景天組大鼠心肌的Flt-1和Tie-2表達(dá)明顯增加[21]。另有學(xué)者用紅景天與絳香配伍，紅景天能降低血管抑素和內(nèi)皮抑素的表達(dá)，提示紅景天和絳香在一定程度上改變了缺血心肌中血管新生的平衡，通過直接或間接的方式，不但促進(jìn)促血管新生的因子表達(dá)，而且降低血管抑素和內(nèi)皮抑素的表達(dá)，從而使血管生長(zhǎng)各因子的平衡向促進(jìn)血管新生的方向發(fā)展[22]。王振濤等[23]研究顯示，川芎提取物、三七提取物、葛根提取物、丹參提取物均能促進(jìn)心肌梗死大鼠VEGF、bFGF、PDGF的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)缺血心肌血管新生。

中藥提取的有效成分中，人參皂苷Rg1被證實(shí)能促進(jìn)微血管形成，心肌梗死大鼠應(yīng)用人參皂苷Rg1治療24 h后，心肌梗死灶中可見CD34陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)考慮為干細(xì)胞，其可分化為內(nèi)皮細(xì)胞而生成血管[24]。有研究者用人參皂苷Rg1[25]、川芎嗪[23]、葛根素[26]作用于rAMI模型實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)通過上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF)-1α、VEGF、FGF促進(jìn)血管新生。另有文獻(xiàn)表示，川芎嗪對(duì)大鼠脊髓損傷的模型中，其對(duì)VEGF的上調(diào)呈“S”形，在第7天顯著增加，而HIF-1α則降低，其非HIF-1α依賴性可能與擴(kuò)張微血管有關(guān)。川芎嗪作用于CAM模型能上調(diào)VEGF，顯著增加微血管數(shù)量及密度。黃芪甲苷、三七總皂苷及阿魏酸能使缺氧損傷人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)增殖，其機(jī)制通過激活PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，上調(diào)HIF-1α及VEGF[27～28]。紅花黃色素作用于大鼠大腦中動(dòng)脈阻塞模型也有同樣結(jié)果[29]。

綜上總結(jié)，目前發(fā)現(xiàn)促血管新生的中藥多為益氣活血之品，其動(dòng)物研究模型常有rAMI，大鼠腦缺血、斑馬魚等體內(nèi)模型，細(xì)胞模型主要使用HUVEC和EPC這2種。有關(guān)調(diào)控血管新生的因子除了VEGF，還有HIF-1α。當(dāng)受到低氧缺血信號(hào)時(shí)，HIF-1α進(jìn)入核內(nèi)結(jié)合VEGF，增加VEGFmRNA的表達(dá)和下游生長(zhǎng)因子的分泌，共同調(diào)控血管新生。研究發(fā)現(xiàn)Ras/Raf-1/MEK/ERK和PI3K/Akt這2條信號(hào)通路也調(diào)控著VEGF、PDGF、FGF，并控制著血管新生過程中許多過程，如調(diào)控細(xì)胞周期、存活、凋亡、遷移、基底膜降解、EC的分化和形成等[30]。并且PI3K/Akt/eNOS/NO信號(hào)通路在血管新生中也起了非常重要的作用[31]。

4 中醫(yī)藥與抑制血管新生

在一些疾病發(fā)展過程中，快速的血管新生及其內(nèi)皮細(xì)胞增殖是不利的，如腫瘤、眼底病變、動(dòng)脈粥樣硬化等。已有的研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥對(duì)其有抑制作用，部分中藥存在雙向調(diào)節(jié)的作用。1971年，F(xiàn)olkman提出腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于血管新生過程。通過抑制腫瘤血管形成，可以減緩腫瘤生長(zhǎng)的速度，是目前抗腫瘤研究的重要方向。腫瘤的微血管形成，與中醫(yī)“久病入絡(luò)”的過程相關(guān)，其病機(jī)為正虛毒蘊(yùn)，因此中醫(yī)藥抗腫瘤也以扶正固本為法，其藥也以益氣活血為多，同時(shí)還有清熱散結(jié)之品。

4.1 中藥復(fù)方與抗血管新生 對(duì)參麥注射液對(duì)血管生成影響的研究表明，其能明顯抑制牛內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制血管生成。另有研究顯示參麥注射液可降低人胃癌細(xì)胞SGC-7901中MMP-2、TIMP-1的表達(dá)[32]及降低晚期非小細(xì)胞肺癌患者VEGF、bFGF的表達(dá)[33]。用鱉甲煎丸干預(yù)H22荷瘤小鼠、肝癌荷瘤小鼠，通過降低VEGF、Flt-1的表達(dá)抑制腫瘤血管生長(zhǎng)。西黃丸和六神丸分別在對(duì)人原發(fā)性肝癌細(xì)胞SMMC7721[34]和人乳腺癌細(xì)胞MCF-7[35]的實(shí)驗(yàn)干預(yù)中，被證實(shí)抗腫瘤作用是通過減少VEGF、MMP-9的表達(dá)。

4.2 單味中藥及其有效成分與抑制血管新生 人參皂苷Rg3是從中藥中提取的一個(gè)單體成分。倪磊等[36]采用人參皂苷Rg3對(duì)肺癌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、凋亡以及細(xì)胞周期的影響。結(jié)果顯示，高濃度的Rg3對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)有較強(qiáng)的抑制作用。Rg3導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡有可能是Rg3抑制腫瘤新生血管形成的機(jī)制之一。人參皂苷Rg3抑制腫瘤新生血管生成的機(jī)制是多方面的。陳明偉等[37]用人參皂苷Rg3干預(yù)人肺腺癌細(xì)胞株A549、人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞HUVEC304細(xì)胞株72H，其VEGF、Flt、KDT以及MMP2蛋白的表達(dá)顯著下降。而人參皂苷Rh2也具有抗血管新生的作用。丹參酮通過抑制人肝癌SMMC-7721細(xì)胞中Ang-2及其受體Tie-2表達(dá)抑制腫瘤血管新生[38]。有學(xué)者研究顯示，川芎嗪可以降低VEGF、FGF的表達(dá)，抑制腫瘤血管生成。川芎嗪還能減少血清VEGF含量，抑制氧誘導(dǎo)小鼠視網(wǎng)膜新生血管形成[39]。

5 結(jié)語(yǔ)

總體而言，諸多中藥在對(duì)血管新生的促進(jìn)與抑制有一定程度的影響，其作用靶點(diǎn)是有所不同的，許多中藥尤其是中藥復(fù)方對(duì)血管新生的影響，存在著多靶點(diǎn)、多途徑的調(diào)節(jié)作用，有些中藥甚至已經(jīng)被大量研究證實(shí)具有雙向調(diào)節(jié)作用。僅一味人參中，Rg1對(duì)血管新生有促進(jìn)作用，Rg2、Rg3分別從不同機(jī)制對(duì)血管新生有抑制作用，更有實(shí)驗(yàn)表明作為中藥單體的川芎嗪作用于不同病理機(jī)體及實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停憩F(xiàn)出對(duì)血管新生的作用也各不相同，這些或許與藥物濃度、實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒煌嘘P(guān)，仍需研究者深入論證。

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（責(zé)任編輯：劉淑婷）

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0256-7415（2016）02-0218-04

10.13457/j.cnki.jncm.2016.02.085

2015-10-20

吳鋼（1985-），男，博士研究生，研究方向：中醫(yī)心腦血管的研究。