況建華　綜述，余更生審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心內(nèi)科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400014）

心內(nèi)膜彈力纖維增生癥研究進(jìn)展

況建華綜述，余更生審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心內(nèi)科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400014）

心內(nèi)膜彈力纖維增生癥；心肌疾病；心力衰竭；嬰幼兒；綜述

心內(nèi)膜彈力纖維增生癥（endomyocardial fibroelastosis，EFE）又稱心內(nèi)膜硬化癥、嬰兒心內(nèi)膜心肌病等，最早在1941年由Gross命名，是一種較為常見(jiàn)的嬰幼兒心肌病，心泵功能衰竭是主要死亡原因，病因尚未完全明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與宮內(nèi)病毒感染密切相關(guān)，此外還與心內(nèi)膜供血不足、免疫及遺傳等因素有關(guān)。該病發(fā)病率占先天性心臟病的1%～2%［1］，約80%的患者在1歲內(nèi)發(fā)病，青春期及成人僅有個(gè)案報(bào)道［2-3］。慢性心功能不全是EFE的突出臨床表現(xiàn)，如不及時(shí)治療最終因心力衰竭而死亡。目前尚無(wú)特異性治療，多以強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)管等聯(lián)合抗心力衰竭治療為主，療程長(zhǎng)、病死率高。彩色多普勒超聲心動(dòng)圖是目前診斷EFE最重要的輔助檢查手段，病理改變?yōu)橐宰笮氖沂芾蹏?yán)重的心內(nèi)膜下彈力纖維及膠原纖維彌散性增厚，心室順應(yīng)性減低，收縮和舒張功能均下降。本文就EFE的病因、病理、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療及預(yù)后等作一綜述。

1　病因

EFE病因不明，可能與病毒感染、遺傳、先天發(fā)育障礙、缺氧、心內(nèi)膜供血不足和自體免疫等有關(guān)。

1.1病毒感染國(guó)外學(xué)者最早在29例經(jīng)尸檢證實(shí)為EFE的患者心肌標(biāo)本中檢測(cè)出病毒，其中腮腺炎病毒占70%以上，腺病毒占28%；而在65例對(duì)照組中僅有1例檢測(cè)出腸道病毒陽(yáng)性，由此得出EFE的發(fā)生與病毒感染密切相關(guān)的結(jié)論。目前國(guó)內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者支持這一結(jié)論，特別是腮腺炎病毒、柯薩奇B組病毒、ECHO病毒等。對(duì)于病毒感染致EFE的途徑目前存在2種爭(zhēng)議：一是病毒在胎兒期經(jīng)母體胎盤(pán)感染胎兒后致心內(nèi)膜發(fā)育異常，二是患兒生后感染病毒致病毒性心肌炎發(fā)展而來(lái)。

1.2遺傳因素Hanukoglu最早于1986年對(duì)一有多個(gè)EFE患者的家系進(jìn)行遺傳圖譜分析發(fā)現(xiàn)EFE的遺傳方式符合性連鎖隱性遺傳特點(diǎn)［4］。崔鵬浩等［5］研究表明Nebulette基因突變與EFE的發(fā)生密切相關(guān)，另有研究證明位于Xq28的TAZ基因突變可引起X連鎖胎兒擴(kuò)張型心肌?。?］，編碼心肌肌球蛋白G重鏈基因突變可引起EFE和心力衰竭［7］。2016年Aherrahrou等［8］通過(guò)敲除編碼NEXN蛋白的基因成功誘導(dǎo)EFE小鼠模型，從而驗(yàn)證了EFE與遺傳因素密切相關(guān)。此外，國(guó)外還有EFE的發(fā)生與糖原累積病Ⅱ型，黏多糖?、瘛ⅱ粜?，肉堿缺乏等有關(guān)的個(gè)案報(bào)道［9-10］。

1.3免疫因素國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，母親抗Ro（SSA）自身抗體或抗La（即SSB）自身抗體陽(yáng)性可能導(dǎo)致嚴(yán)重EFE的發(fā)生［11］。Fernandes等［12］于2011年研究發(fā)現(xiàn)EFE患兒心肌細(xì)胞中B淋巴細(xì)胞、L淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯少于正常心肌細(xì)胞。國(guó)外學(xué)者Nield等［13］曾對(duì)EFE患者的心肌進(jìn)行活檢，結(jié)果提示心肌彌漫性IgG浸潤(rùn)，IgM、CIM3、粒酶B陽(yáng)性，TUNEL染色陰性。上述研究均表明EFE的發(fā)生與免疫因素明確相關(guān)，其中國(guó)內(nèi)已有研究表明Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡程序與EFE相關(guān)性不大。

1.4繼發(fā)于血流動(dòng)力學(xué)的改變部分EFE患者繼發(fā)于先天性心血管畸形，如主動(dòng)脈縮窄、二尖瓣或主動(dòng)脈瓣狹窄或重度反流、先天性冠狀動(dòng)脈異位等。當(dāng)某些畸形致血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變時(shí)，心室承受壓力明顯增加時(shí)可刺激心內(nèi)膜代償性增厚，造成彈力纖維增生［14］。

1.5其他國(guó)外學(xué)者Lurie認(rèn)為，EFE是多種不同病因作用于存在先天缺陷的心肌，導(dǎo)致心肌負(fù)荷增加，使心內(nèi)膜、平滑肌細(xì)胞向彈力纖維轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致膠原蛋白和纖維蛋白增生，從而發(fā)生EFE。因此，EFE是一類由多種病因共同導(dǎo)致的具有相似臨床癥狀、體征及病理表現(xiàn)的綜合征。

2　病　理

對(duì)因EFE死亡的患兒心臟進(jìn)行病檢可見(jiàn)：（1）肉眼觀全心擴(kuò)大，可成球形，其質(zhì)量及體積均明顯增加，四心腔中以左心室受累嚴(yán)重，其次為左心房及右心室，但有極少數(shù)表現(xiàn)為縮窄型，即左心室腔發(fā)育差、心腔小，以右心房及右心室擴(kuò)大為主；心腔內(nèi)有附壁血栓形成；心內(nèi)膜彌漫性增厚呈現(xiàn)乳白色或灰白色，表面光亮平滑，厚度1 mm至數(shù)毫米不等；乳頭肌、腱索、二尖瓣及主動(dòng)脈瓣可同時(shí)或部分受累，肌小梁增粗增厚。（2）光鏡下可見(jiàn)病變主要局限于心內(nèi)膜，心肌及心外膜多無(wú)變化。心肌細(xì)胞肥大，間質(zhì)有單核細(xì)胞浸潤(rùn)及局灶纖維化；彈力纖維染色后見(jiàn)增生的彈力纖維有序平行排列于心腔表面，其間血管稀少；心內(nèi)膜層與肌層分界清楚，少數(shù)病例彈力纖維可伸入肌層，并部分包裹肌小梁。（3）電鏡下見(jiàn)彈力纖維核心粗大，直徑可達(dá)10 μm左右。心肌細(xì)胞膜斷裂，細(xì)胞間隙消失，膠原纖維斷裂呈束狀，排列紊亂，Z帶模糊，肌帶消失，線粒體大小不等，嵴斷裂消失；胞質(zhì)內(nèi)糖原顆粒豐富或胞質(zhì)內(nèi)容物消失、空泡化［15］。

3　臨床表現(xiàn)

EFE患兒多于出生后3～6個(gè)月內(nèi)起病，常由呼吸道感染誘發(fā)不同程度的心力衰竭。臨床上可根據(jù)心力衰竭進(jìn)展程度的速度分為暴發(fā)型、急性型及慢性型。暴發(fā)型患兒病情進(jìn)展迅速，可突然出現(xiàn)呼吸困難、面唇發(fā)紺、煩躁不安、心律失常等，此型患兒快速進(jìn)展為心力衰竭、病情重、療效差。急性型及慢性型多以呼吸急促、咳嗽、食欲減退、多汗等癥狀起病，后逐漸進(jìn)展為心力衰竭。心室顫動(dòng)成為EFE患兒猝死的重要原因，部分則是由于附壁血栓脫落而引起體循環(huán)或肺循環(huán)栓塞，導(dǎo)致心肌梗死、腦血管意外及肺梗死，危及生命。查體有心前區(qū)隆起，心尖搏動(dòng)弱，心界擴(kuò)大，心音低鈍，偶可聞及奔馬律，無(wú)雜音或僅有輕度收縮期雜音等發(fā)現(xiàn)，部分患兒可聞及肺部干濕啰音。

4　輔助檢查

EFE的診斷需結(jié)合發(fā)病年齡及臨床表現(xiàn)，但彩色多普勒超聲心動(dòng)圖、心電圖、X射線、心臟核磁共振成像（MRI）等檢查也具有重要價(jià)值，尤其是彩色多普勒超聲心動(dòng)圖是目前診斷EFE最重要的輔助檢查。心內(nèi)膜活檢雖然是診斷EFE的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于標(biāo)本的獲得有一定的困難，故暫不適用于臨床。

4.1心臟超聲EFE在超聲心動(dòng)圖下可見(jiàn)：（1）心臟明顯擴(kuò)大，以左心室擴(kuò)大為主，其他心腔也有不同程度擴(kuò)張。（2）心腔內(nèi)內(nèi)膜增厚且回聲增強(qiáng)，以左心室后壁最為顯著。國(guó)內(nèi)程建中［16］對(duì)47例EFE患兒及47例健康體檢兒童進(jìn)行彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)EFE患兒的心內(nèi)膜增厚程度均超過(guò)2 mm以上。（3）瓣膜可出現(xiàn)增厚、攣縮、狹窄、關(guān)閉不全或反流等，部分繼發(fā)性EFE可見(jiàn)主動(dòng)脈縮窄、冠狀動(dòng)脈異位起源等畸形。（4）左心收縮及舒張功能下降，其中收縮功能減低表現(xiàn)為左心室舒張期內(nèi)徑增大，射血分?jǐn)?shù)、內(nèi)徑縮短率、心室收縮間期、脈搏指數(shù)、心臟指數(shù)明顯減低；舒張功能障礙表現(xiàn)為二尖瓣舒張?jiān)缙诳焖俪溆逯盗魉伲‥）降低、二尖瓣舒張晚期快速充盈峰值流速（A）升高、E/A比值明顯降低、等容舒張時(shí)間（IVRT）明顯延長(zhǎng)［17］。另外，杜建俠等［18］指出IVRT延長(zhǎng)可提示左室主動(dòng)舒張功能障礙，但當(dāng)心肌僵硬度增加、順應(yīng)性嚴(yán)重降低時(shí)，IVRT可逐漸縮短達(dá)正常范圍（即左室松弛性損傷時(shí)，IVRT延長(zhǎng)、E減低，E/A＜1：左室順應(yīng)性異常時(shí)，IVRT縮短、E增高，E/A＞1）。這種看似正常的指標(biāo)實(shí)質(zhì)提示了疾病的進(jìn)一步惡化。因此，IVRT需結(jié)合其他參數(shù)共同評(píng)估左室舒張功能狀態(tài)。（5）部分患兒在胎兒時(shí)期行心臟彩色多普勒超聲檢查時(shí)在胎心結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常前即可發(fā)現(xiàn)E/A明顯降低［19］。（6）縮窄型EFE較少見(jiàn)，但超聲心動(dòng)圖仍可見(jiàn)心內(nèi)膜明顯增厚，心肌也可增厚，左心室腔縮小。

4.2心電圖心電圖檢查對(duì)EFE的診斷無(wú)特異性，但可從心電生理改變側(cè)面反映出心臟受累程度。對(duì)EFE患兒進(jìn)行心電圖檢查大多提示左心室高電壓或肥厚，少數(shù)表現(xiàn)右心室肥大，繼發(fā)性ST-T改變、竇性心動(dòng)過(guò)速，部分患兒偶可見(jiàn)房室傳導(dǎo)阻滯或心律失常。國(guó)內(nèi)學(xué)者經(jīng)過(guò)對(duì)照研究表明QT離散度（QTd）及心室晚電位（VLP）也可作為評(píng)估EFE患兒預(yù)后的指標(biāo)：EFE患兒QTd明顯增大，QTd延長(zhǎng)伴VLP陽(yáng)性者預(yù)后較單純QTd延長(zhǎng)者心律失常發(fā)生比例明顯升高［20-21］。

4.3心臟MRIStranzinger等［22］認(rèn)為心肌灌注和心肌延遲增強(qiáng)MRI對(duì)EFE診斷意義較超聲更有價(jià)值，心內(nèi)膜表面在灌注序列為低信號(hào)，在心肌延遲增強(qiáng)序列為高信號(hào)。但MRI檢查時(shí)間長(zhǎng)，且費(fèi)用昂貴，目前應(yīng)用遠(yuǎn)小于超聲檢查在EFE中的運(yùn)用。

4.4X射線檢查X射線檢查可提示心影普遍增大，其中左心室增大明顯，透視下可見(jiàn)左心緣搏動(dòng)減弱。由于心泵功能減弱致肺淤血明顯，X射線檢查時(shí)可見(jiàn)肺紋理增、肺野透亮度減低，部分左心房明顯擴(kuò)張的患兒偶可見(jiàn)左下肺不張。

4.5心導(dǎo)管檢查和心血管造影心導(dǎo)管檢查可見(jiàn)左室舒張壓增高，左側(cè)房室梗阻波形具有診斷意義；選擇性造影可見(jiàn)左心室增大，室壁增厚及造影劑排空延遲。由于心導(dǎo)管造影檢查為有創(chuàng)性操作，需承擔(dān)一定的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，所以臨床應(yīng)用并不多。

5　治　療

EFE的治療主要包括內(nèi)科抗心力衰竭治療、支持治療及外科心臟置換治療。

5.1內(nèi)科治療控制心力衰竭是主要目的，防止病情進(jìn)一步發(fā)展。目前有研究表明，對(duì)于改善EFE預(yù)后相關(guān)的藥物主要有洋地黃類、小劑量激素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及利尿劑［23］。其中長(zhǎng)療程的ACEI，可提高本病療效及治愈率［24-25］。國(guó)內(nèi)有運(yùn)用丙種球蛋白及環(huán)磷酰胺治療EFE的報(bào)道［26］，有一定的療效，但尚缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。2015年最新研究表明骨形態(tài)發(fā)生蛋白7（BMP7）與EFE的發(fā)生密切相關(guān)，通過(guò)補(bǔ)充外源性BMP7有可能是治療EFE的一種有效手段［27］。

5.2心肺聯(lián)合治療韓國(guó)強(qiáng)等［28］在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上給予EFE伴心力衰竭、呼吸衰竭患兒經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓（NCPAP）或機(jī)械通氣（間歇正壓通氣+呼氣末正壓IMV+ PEEP）治療，取得了良好療效。心肺聯(lián)合支持治療在患兒心肺功能衰竭期可顯著改善心肺功能從而度過(guò)危險(xiǎn)期，且操作安全、療效確切，故目前已廣泛應(yīng)用于EFE危重患兒的治療中。

5.3外科治療對(duì)于藥物治療效果不佳，合并先天性畸形的繼發(fā)性EFE或因重度瓣膜反流或縮窄等器質(zhì)性病變導(dǎo)致的心力衰竭，應(yīng)盡早行瓣膜置換或球囊擴(kuò)張術(shù)聯(lián)合部分內(nèi)膜切除術(shù)。國(guó)內(nèi)已有研究證明對(duì)于繼發(fā)于冠狀動(dòng)脈起源異常的EFE早期行矯正手術(shù)可達(dá)到完全逆轉(zhuǎn)EFE的效果，而對(duì)于繼發(fā)于其他心血管畸形的EFE外科手術(shù)僅能達(dá)到促進(jìn)心功能恢復(fù)的效果［29］。EFE終末期可行心臟移植術(shù)。

6　預(yù)　后

EFE的預(yù)后與患者的依從性呈正相關(guān)，堅(jiān)持長(zhǎng)期治療并定期隨訪者存活率可達(dá)70%左右，其中約50%的可以臨床治愈，心臟大小恢復(fù)正常，心電圖無(wú)異常；少部分臨床癥狀消失，但可遺留心電圖異?；蛐呐K稍肥大。未經(jīng)治療或治療不當(dāng)者多在2歲前死亡，心力衰竭反復(fù)發(fā)作超過(guò)6個(gè)月或心臟持續(xù)增大并合并嚴(yán)重心律失常提示預(yù)后不良。

［1］楊作成.心內(nèi)膜彈力纖維增生癥的診斷與治療［J］.實(shí)用兒科臨床雜志，2009，24（13）：971-973.

［2］張勇，孫靈麗，李濤.小兒心內(nèi)膜彈力纖維增生癥60例臨床特點(diǎn)分析及結(jié)局［J］.中國(guó)婦幼健康研究，2014，25（5）：790-792.

［3］焦萌，韓玲，金梅，等.大劑量丙種球蛋白治療嬰幼兒特發(fā)性心內(nèi)膜彈力纖維增生癥臨床分析［J］.心肺血管病雜志，2013，32（3）：283-285.

［4］Sjoherg G，Chow CW，Cooper S，et al.X-linked cardiomyopathy presenting as contracted endocardial fibroelastosis［J］.J Heart Lung Transplant，2007，26（3）：293-295.

［5］崔鵬浩，丁傳剛.心內(nèi)膜彈力纖維增生癥的診治進(jìn)展［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2013，29（23）：3573-3575.

［6］Brady AN，Shehata BM，F(xiàn)ernhoff PM.X-linked fatal cardiomyopathy caused by a novel mutation in the TAZ gene［J］.Prenat Diagn，2006，26（5）：462-465.

［7］Kamisago M，Schmitt JP，McNatmta D，et al.Sarcomere protein gene mutations and inherited heart disease：a beta-cardiac myosin heavy chain mutation causing endocardial fibroelastosis and heart failure［J］.Novartis Found Symp，2006，274：176-189.

［8］Aherrahrou Z，Schlossarek S，Stoelting S，et al.Knock-out of nexilin in mice leads to dilated cardiomyopathy and endocardial fibroelastosis［J］.Basic Res Cardiol，2016，111（1）：6.

［9］Bennett MJ，Hale DE，Pollitt RJ，et al.Endocardial fibroelastosis and primary carnitine ddficiency due to a defect in the plasma membrane carnitine transporter［J］.Clin Cardiol，1996，19（3）：243-246.

［10］Ito T，Sasaki T，Ono I.Secondary endocardial fibroelastosis associated with Pompe disease and muhicyctic dysplastic kidney［J］.Heart Vessels，2000，15（5）：240-242.

［11］Aoki H，Inamura N，Kawazu Y，et al.Fetal echocardiographic assessment of endocardial fibroelastosis in maternal anti-SSA antibody·associated complete heart block［J］.Cir J，2011，75（5）：1215-1221.

［12］Fernandes NM，Taylor GP，Manlhiot C，et al.The myocardium of fetuses with endocardial fibroelastosis contains fewer B and T lym.phocytes thannormalcontrolmyocardium［J］.Pediatr Cardiol，2011，32（8）：1088-1095.

［13］Nield LE，Silverman ED，Smallhom JF，et al.Endocardial fibroclaatosis associated with maternal anti-Ro and anti-La antibodies in the absence of atrioventricular block［J］.J Am Coll Cardiol，2002，40（4）：796-802.

［14］叢曉輝，石琳，李曉惠.心內(nèi)膜彈力纖維增生癥的病因及治療進(jìn)展［J］.北京醫(yī)學(xué)，2008，30（11）：679-681.

［15］廖悅?cè)A，陸嶺，周偉，等.心內(nèi)膜彈力纖維增生癥1例尸檢病理學(xué)觀察［J］.臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2013，29（6）：682-684.

［16］程建中.超聲心動(dòng)圖對(duì)心內(nèi)膜彈力纖維增生癥診斷臨床意義［J］.中外醫(yī)療，2013，32（24）：186-188.

［17］谷慧慧，霍亞玲，王丹，等.小兒心內(nèi)膜彈力纖維增生癥的超聲診斷和臨床分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合心血管病雜志，2015，3（10）：37-38.

［18］杜建俠，安新江，季強(qiáng).原發(fā)性心內(nèi)膜彈力纖維增生癥心臟舒張功能障礙及其與收縮功能障礙的關(guān)系［J］.東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2006，25 （4）：284-286.

［19］Weiner Z，Shalev E.Doppler fetal echocardiograhpy in endoeardial fibroelastosis［J］.Obstet Gynecol，2001，98（5 Pt 2）：933-935.

［20］向海兵，魏永康，劉積平，等.小兒心內(nèi)膜彈力纖維增生癥QT離散度的變化［J］.武警醫(yī)學(xué)，2005，16（7）：520-521.

［21］王健.心內(nèi)膜彈力纖維增生癥患者QT離散度與心室晚電位的關(guān)系［J］.中國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2012，9（7）：103.

［22］Stranzinger E，Ensing GJ，Hernandez RJ.MR findings of endocardial fibroelastosis in children［J］.Pediatr Radiol，2008，38（3）：292-296.

［23］Arya SO，Kapawich PP，Gupta P，et al.Primary endocardial fibroelastosis presenting in a young child：as incessant ventricular tachycardia and dilated cardiomyopathy［J］.Tex Heart Inst J，2012，39（5）：714-718.

［24］Czosek RJ，Atallah J，Emani S，et al.Electrical dyssynchrony and endocardial fobroelastosis resection in the rehabilitation of hypoplastic left cardiac syndrome［J］.Cardiol Young，2010，20（5）：521-526.

［25］Miller AJ.Primary endocardial fibroelatosis of the left ventricle［J］.Tex Heart Inst J，2012，39（6）：913-914.

［26］Maisch B，Hufnagel G，K觟lsch，et al.Treatment of inflammatory dilated esrdiomyopathy an（peri）myoearditis with immunosuppression and i.v. immunoglobulins［J］.Herz，2004，29（6）：624-636.

［27］Xu X，F(xiàn)riehs I，Zhong Hu T，et al.Endocardial fibroelastosis is caused by aberrrant endothelial to mesenchymal transition［J］.Circ Res，2015，116（5）：857-866.

［28］韓國(guó)強(qiáng)，潘國(guó)權(quán).心肺聯(lián)合支持治療心內(nèi)膜彈力纖維增生癥32例臨床分析［J］.臨床兒科雜志，2006，24（11）：904-906.

［29］王國(guó)華，蘇偉，王思樺，等.繼發(fā)性心內(nèi)膜彈力纖維增生癥的外科治療［J］.中華胸心血管外科雜志，2013，29（11）：656-659.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.11.026

A

1009-5519（2016）11-1676-04

（2015-12-08

2016-01-08）