姜開妍　李海波　張可　郭曉葦　任路

摘要：目的 觀察電針“肝俞”“足三里”對(duì)抑郁型功能性消化不良大鼠抑郁狀態(tài)、胃腸動(dòng)力及腦內(nèi)相關(guān)蛋白表達(dá)的影響，探討電針治療抑郁型功能性消化不良的機(jī)制。方法 將48只雌性Wistar大鼠隨機(jī)分為空白組、模型組、電針組和非穴組，每組12只。應(yīng)用慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激法建立抑郁型功能性消化不良大鼠模型。于造模第15日開始，電針組每日予電針“肝俞”“足三里”干預(yù)，非穴組給予距尾尖1/3、2/3處電針刺激，干預(yù)14 d。于實(shí)驗(yàn)前1 d和實(shí)驗(yàn)第14、28日對(duì)各組大鼠進(jìn)行體質(zhì)量檢測(cè)、曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和蔗糖偏好實(shí)驗(yàn)；于取材前對(duì)各組大鼠進(jìn)行黑色糊狀物灌胃，40 min后檢測(cè)大鼠胃內(nèi)殘留率和小腸推進(jìn)率；Western blot檢測(cè)大鼠外側(cè)韁核βCaMKⅡ、海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）蛋白的表達(dá)。結(jié)果 與空白組比較，模型組和非穴組大鼠體質(zhì)量、蔗糖偏好率、行為學(xué)評(píng)分、小腸推進(jìn)率、海馬BDNF表達(dá)明顯下降（P<0.01），胃內(nèi)殘留率和外側(cè)韁核βCaMKⅡ表達(dá)明顯升高（P<0.01）；與模型組比較，電針組大鼠體質(zhì)量、蔗糖偏好率、行為學(xué)評(píng)分、小腸推進(jìn)率、海馬BDNF表達(dá)明顯升高（P<0.01），胃內(nèi)殘留率和外側(cè)韁核βCaMKⅡ表達(dá)明顯降低（P<0.01）；與非穴組比較，電針組大鼠外側(cè)韁核βCaMKⅡ表達(dá)量顯著降低、海馬組織BDNF表達(dá)量顯著增加（P<0.01）。結(jié)論 電針“肝俞”“足三里”可改善抑郁型功能性消化不良大鼠的抑郁狀態(tài)和胃腸動(dòng)力。

關(guān)鍵詞：抑郁型功能性消化不良；電針；肝俞；足三里；βCaMKⅡ；腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；大鼠

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.03.017

中圖分類號(hào)：R245 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2016）03-0062-05

Abstract： Objective To observe the effects of electroacupuncture at Ganshu （BL18） and Zusanli （ST36） on depression state and gastrointestinal motility and relevant protein expressions in brain of rats with stress-induced depressive functional dyspepsia. Methods Totally 48 Wistar rats were randomly divided into normal， model， electroacupuncture （EA） and sham-operation group， with 12 rats in each group. Depressive functional dyspepsia model was established by chronic unpredictable mild stress protocols. From day 15 to day 28， the EA group was given electroacupuncture at BL18 and ST36， and the sham-operation group was stimulated by electroacupuncture at 1/3 and 2/3 of the tail. Body weight test， open field test and sucrose preference test were measured on day 0， day 14 and day 28. After 14-day administration， gastric residual volume and intestinal propulsion rate of semisolid paste were detected. The expression of βCaMKⅡin lateral habenulas and BDNF in hippocampus were measured by Western blot. Results Compared with the normal group， the weight， the sucrose preference rate， the behavior score， the small intestinal propulsion rate of semisolid paste and the expression of BDNF in hippocampus decreased significantly both in the model group and sham-operation group （P<0.01）， and the gastric residual volume of semisolid paste and the expression of βCaMKⅡin lateral habenulas increased significantly （P<0.01）. Compared with the model group， the weight， the sucrose preference rate， the behavior score， the small intestinal propulsion rate of semisolid paste and the expression of BDNF in hippocampus increased significantly in EA group （P<0.01）， and the gastric residual volume of semisolid paste and the expression of βCaMKⅡin lateral habenulas decreased significantly （P<0.01）. Compared with the sham-operation group， the expression of βCaMKⅡ in lateral habenulas decreased significantly， the expression of BDNF in hippocampus increased significantly in EA group （P<0.01）. Conclusion Electroacupuncture at Ganshu （BL18） and Zusanli （ST36） can improve depression and gastrointestinal motility of rats with depressive functional dyspepsia， which may be related to the inhibition of βCaMKⅡin lateral habenulas and the activation of BDNF in hippocampus dyspepsia.

Key words： depressive functional dyspepsia； electroacupuncture； Ganshu （BL18）； Zusanli （ST36）； βCaMKⅡ； BDNF； rats

功能性消化不良是一種常見的慢性非器質(zhì)性胃腸功能紊亂性疾病，臨床表現(xiàn)主要為噯氣、厭食、腹脹、腹痛等。目前，西藥治療多采用促進(jìn)胃動(dòng)力藥物，雖然能有效緩解癥狀，但具有較高的復(fù)發(fā)率，并且有部分患者對(duì)藥物治療無效，給患者生活質(zhì)量帶來明顯的影響。本實(shí)驗(yàn)通過模擬人類每日應(yīng)激引起抑郁狀態(tài)和胃腸不適的方法，建立抑郁型功能性消化不良大鼠模型，觀察電針對(duì)模型大鼠的抑郁狀態(tài)及胃腸動(dòng)力的影響，檢測(cè)外側(cè)韁核βCaMKⅡ及海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）蛋白的表達(dá)，探討電針對(duì)抑郁型功能性消化不良的作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物

7～8周齡SPF級(jí)雌性Wistar大鼠48只，體質(zhì)量180～210 g，遼寧長(zhǎng)生生物技術(shù)有限公司，合格證號(hào)SCXK（遼）2010-0001。動(dòng)物飼養(yǎng)于遼寧中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心屏障環(huán)境。實(shí)驗(yàn)過程中對(duì)動(dòng)物的處置符合《關(guān)于善待實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的指導(dǎo)性意見》的規(guī)定。

1.2 主要試劑與儀器

羧甲基纖維素鈉（北京鼎國(guó)昌盛生物技術(shù)有限公司），βCaMKⅡ一抗（Santa，C-20），BDNF一抗（Santa，N-20），β-actin一抗（Santa，C-4），羊抗鼠二抗（Santa，sc-2005），羊抗兔二抗（Santa，sc-2004），兔抗羊二抗（Santa，sc-2768）。電針儀（6805D，廣州汕頭市醫(yī)用設(shè)備廠），華佗牌一次性無菌針灸針（0.25 mm×13 mm），自制曠場(chǎng)箱（100 cm×100 cm×40 cm），恒溫振蕩器（國(guó)華企業(yè)，SHA-C），高通量組織研磨儀（Thmorgan，CK1000D），臺(tái)式高速冷凍離心機(jī)（Heal Force，Neofuge 13R），酶標(biāo)儀（BIO-RAD，iMark），穩(wěn)壓穩(wěn)流電泳儀（Tanon，EPS300）。

1.3 分組及造模

大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)7 d后，經(jīng)曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定，48只成年大鼠曠場(chǎng)評(píng)分相近，將其隨機(jī)分為空白組、模型組、電針組和非穴組，每組12只。采用慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激（CUMS）法[1]建立抑郁型功能性消化不良大鼠模型。除空白組外，其余各組大鼠在4周內(nèi)每日以2～3次的頻率交替接受以下刺激：禁食24 h、禁水24 h、熱刺激5 min、冷刺激5 min、濕籠24 h、置于空籠24 h、傾斜籠45°24 h、噪音刺激2 min、明暗顛倒24 h、夾尾3 min。相鄰2 d不施以同種刺激。

1.4 干預(yù)措施

從造模第3周開始對(duì)各組施以相應(yīng)干預(yù)措施。模型組給予抓取固定刺激，電針組大鼠進(jìn)行電針治療。安靜環(huán)境中，將大鼠軀干固定于自制木板上，選擇6805D型電針儀，疏密波型，疏波4 Hz，密波20 Hz，強(qiáng)度以局部肌肉輕微顫動(dòng)為度，每次15 min，每日1次，連續(xù)干預(yù)14 d。穴位定位參照《實(shí)驗(yàn)針灸學(xué)》[1]，并參考比較解剖學(xué)和模擬人體經(jīng)穴定位法進(jìn)行大鼠穴位定位。“肝俞”位于大鼠第9胸椎下兩旁肋間，旁開約5 mm，左右兩側(cè)各1穴，直刺6 mm；“足三里”位于膝關(guān)節(jié)下方，腓骨小頭下緣約5 mm處，左右兩側(cè)各1穴，直刺5 mm。非穴位組大鼠進(jìn)行非穴位電針干預(yù)，在距離大鼠尾尖1/3、2/3處給予電針刺激[2]，其余條件同電針組。

1.5 檢測(cè)指標(biāo)

1.5.1 體質(zhì)量檢測(cè) 分別于實(shí)驗(yàn)前1 d和實(shí)驗(yàn)第14、28日測(cè)量大鼠體質(zhì)量，以此來衡量大鼠是否出現(xiàn)類似于人類的食欲不振、體質(zhì)量降低等抑郁型功能性消化不良的癥狀。

1.5.2 行為學(xué)檢測(cè) 分別于實(shí)驗(yàn)前1 d和實(shí)驗(yàn)第14、28日對(duì)大鼠進(jìn)行行為學(xué)檢測(cè)，包括曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)、蔗糖偏好實(shí)驗(yàn)，作為評(píng)價(jià)造模成功與否及干預(yù)效果的行為學(xué)參照。

1.5.2.1 曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn) 在安靜的實(shí)驗(yàn)室，對(duì)大鼠進(jìn)行單只觀察，將大鼠置于100 cm×100 cm×40 cm四周涂黑的無蓋木制方箱，方箱底面劃分成20 cm×20 cm的25個(gè)方格。每只大鼠被放置在場(chǎng)箱最中央的方格中，觀察記錄其3 min內(nèi)的活動(dòng)。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：大鼠水平穿越方格數(shù)以四肢全部跨入鄰格為1格，爬行1格記水平得1分；大鼠前肢全部離開水平地面，僅后爪著地為站立，自大鼠前肢全部離開地面至四肢著地為站立1次，站立1次記垂直得1分。

1.5.2.2 蔗糖偏好實(shí)驗(yàn) 參照文獻(xiàn)[3]，在該實(shí)驗(yàn)前訓(xùn)練大鼠適應(yīng)飲用蔗糖水，每籠同時(shí)放置2個(gè)水瓶，第1個(gè)24 h，2瓶均裝有1%蔗糖水，第2個(gè)24 h，1瓶為1%蔗糖水，1瓶為滅菌水。正式檢測(cè)時(shí)，大鼠禁食禁水24 h后同時(shí)給予每只大鼠事先稱好質(zhì)量的1%蔗糖水和滅菌水各1瓶。30 min更換位置，1 h后取走水瓶進(jìn)行稱量，計(jì)算每只大鼠蔗糖偏好率[糖水消耗量÷（糖水消耗量+滅菌水消耗量）×100%]。

1.5.3 小腸推進(jìn)率及胃內(nèi)殘留率檢測(cè) 半固體營(yíng)養(yǎng)糊的制備[4]：5 g羧甲基纖維素鈉溶于125 mL蒸餾水中，再分別加8 g奶粉、4 g白糖、4 g淀粉和2 g活性炭末，一邊攪拌一邊再加蒸餾水配制成150 mL黑色半固體糊狀物（約1 g/mL）。大鼠取材前給予半固體糊狀物2 mL灌胃，40 min后10%水合氯醛麻醉，打開腹腔，將胃賁門和幽門部結(jié)扎，取胃，稱量胃全重，然后沿胃大彎剪開胃體，洗去胃內(nèi)殘留物后將水擦干，稱量胃凈重。胃全重與胃凈重之差即為胃內(nèi)殘留物質(zhì)量，計(jì)算胃內(nèi)殘留率（胃內(nèi)殘留物質(zhì)量÷所灌胃黑色半固體糊狀物質(zhì)量×100%）。同時(shí)分離腸系膜，剪取幽門至回盲部的腸管，置于白紙上，輕輕拉成直線，測(cè)量腸管長(zhǎng)度為小腸總長(zhǎng)度，從幽門至黑色半固體糊狀物前沿的距離為其在小腸內(nèi)推進(jìn)的距離，計(jì)算小腸推進(jìn)率（糊狀物在小腸推進(jìn)的距離÷小腸總長(zhǎng)度×100%）[5]。

1.5.4 Western blot檢測(cè)外側(cè)韁核βCaMKⅡ及海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子蛋白表達(dá) 在冰上迅速剝離大鼠大腦，分離出海馬和外側(cè)韁核部位。提取大鼠海馬與外側(cè)韁核部位蛋白，BCA法進(jìn)行蛋白定量。各取50 μg蛋白，加上樣緩沖液后煮沸5 min，進(jìn)行SDS-PAGE電泳，然后將蛋白濕轉(zhuǎn)至NC膜，5%脫脂奶粉封閉2 h后，加一抗（稀釋比例均為1∶200），4 ℃過夜，用TBST洗膜5次，每次5 min。加相應(yīng)二抗（按1∶5000稀釋），室溫孵育2 h，TBST洗膜5次×5 min。經(jīng)ECL顯色，暗室曝光得到X光膠片。應(yīng)用Image J圖像分析軟件分析光密度值。采用目的蛋白與內(nèi)參蛋白條帶光密度值的比值作為結(jié)果進(jìn)行分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以—x±s表示，多組間比較采用方差分析。P<0.01表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 電針對(duì)大鼠體質(zhì)量的影響

實(shí)驗(yàn)第14日與空白組比較，其余各組大鼠體質(zhì)量下降（P<0.01）；實(shí)驗(yàn)第28日電針組大鼠體質(zhì)量顯著高于模型組（P<0.01），而非穴組大鼠體質(zhì)量與模型組相近（P>0.05）；電針組體質(zhì)量顯著高于非穴組（P<0.01）。結(jié)果見表1。

2.2 電針對(duì)大鼠曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)水平得分的影響

實(shí)驗(yàn)第14日與空白組比較，其余各組大鼠水平得分均顯著降低（P<0.01）；實(shí)驗(yàn)第28日與空白組比較，模型組大鼠水平得分顯著降低（P<0.01），電針組大鼠水平得分顯著高于模型組（P<0.01），電針組水平得分顯著高于非穴組（P<0.01）。結(jié)果見表2。

2.3 電針對(duì)大鼠曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)垂直得分的影響

實(shí)驗(yàn)第14日與空白組比較，其余各組大鼠垂直得分均顯著降低（P<0.01）；實(shí)驗(yàn)第28日與空白組比較，模型組和非穴組大鼠垂直得分顯著降低（P<0.01），電針組大鼠垂直得分顯著高于模型組（P<0.01），電針組垂直得分顯著高于非穴組（P<0.01）。結(jié)果見表3。

2.4 電針對(duì)大鼠蔗糖偏好率的影響

實(shí)驗(yàn)第14日與空白組比較，其余各組大鼠蔗糖偏好率均明顯下降（P<0.01）；實(shí)驗(yàn)第28日與空白組比較，模型組和非穴組大鼠蔗糖偏好率均明顯下降（P<0.01），電針組大鼠蔗糖偏好率顯著高于模型組（P<0.01），電針組蔗糖偏好率顯著高于非穴組（P<0.01）。結(jié)果見表4。

2.5 電針對(duì)大鼠胃內(nèi)殘留率及小腸推進(jìn)率的影響

模型組和非穴組大鼠胃內(nèi)殘留率明顯高于空白組（P<0.01）；電針組胃內(nèi)殘留率與模型組比較顯著降低（P<0.01）；電針組大鼠胃內(nèi)殘留率顯著低于非穴組（P<0.01）；模型組與非穴組大鼠胃內(nèi)殘留率無明顯差異（P>0.05）。模型組和非穴位組大鼠小腸推進(jìn)率明顯低于空白組（P<0.01）；電針組小腸推進(jìn)率明顯高于模型組（P<0.01）；電針組大鼠小腸推進(jìn)率顯著高于非穴組（P<0.01）；模型組與非穴組大鼠小腸推進(jìn)率無明顯差異（P>0.05）。結(jié)果見表5。

2.6 電針對(duì)大鼠外側(cè)韁核βCaMKⅡ和海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)的影響

各組大鼠外側(cè)韁核組織βCaMKⅡ和海馬組織BDNF的表達(dá)均以β-actin作為內(nèi)參。與空白組比較，模型組和非穴組大鼠外側(cè)韁核組織βCaMKⅡ的表達(dá)量明顯增多、海馬組織BDNF表達(dá)量顯著減少（P<0.01）；與模型組比較，電針組大鼠外側(cè)韁核組織βCaMKⅡ表達(dá)量顯著降低、海馬組織BDNF表達(dá)量顯著增加（P<0.01）；與非穴組比較，電針組大鼠外側(cè)韁核βCaMKⅡ表達(dá)量顯著降低、海馬組織BDNF表達(dá)量顯著增加（P<0.01）。結(jié)果見圖1、表6。

3 討論

功能性消化不良屬中醫(yī)“痞滿”“胃脘痛”等范疇，病變臟腑在肝、脾、胃。中醫(yī)認(rèn)為情志不遂、憂思惱怒、肝郁氣滯是功能性消化不良發(fā)病的主要機(jī)制之一。若怒氣傷肝，肝失疏泄，而致肝郁氣滯，肝木克脾土，影響脾胃升降功能，則中焦氣機(jī)壅滯，升降失常，形成痞滿，發(fā)生功能性消化不良?？梢?，情志與功能性消化不良的發(fā)生有著密切的關(guān)系。而臨床上抑郁癥患者常伴隨有身體不適感，其中上腹部不適為主要癥狀之一。表明抑郁狀態(tài)與功能性消化不良的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。肝主疏泄、主情志，肝俞作為肝臟的背俞穴，可調(diào)控全身氣機(jī)；足三里屬多氣多血的足陽明胃經(jīng)，與肝俞相配可更好地發(fā)揮疏肝解郁、調(diào)和脾胃的功效。

臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)功能性消化不良患者普遍存在焦慮、抑郁情緒[6]。而胃部不適也是許多抑郁癥患者首診的主要不適癥狀之一[7]。有研究表明，采用抗抑郁藥物治療功能性消化不良，能有效改善精神和軀體兩方面癥狀[8-9]。由此可見，功能性消化不良與抑郁的發(fā)生密切相關(guān)。現(xiàn)代研究表明，針刺足三里對(duì)胃的運(yùn)動(dòng)及分泌功能有明顯的調(diào)整作用，能使原來處于緊張或收縮亢進(jìn)的胃運(yùn)動(dòng)減弱，使原來處于弛緩狀態(tài)或較低興奮狀態(tài)的胃運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)。對(duì)正常人針刺足三里，多數(shù)可使胃蠕動(dòng)加強(qiáng)。并有研究表明，電針足三里可改善抑郁癥大鼠的異常行為[10]。

從體質(zhì)量變化和曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，在造模第14日，與空白組比較，其余3組大鼠體質(zhì)量、水平和垂直得分明顯減少，說明大鼠在新奇環(huán)境中自主行為、探究行為有所減少，體質(zhì)量增長(zhǎng)的減少說明模型大鼠出現(xiàn)了類似功能性消化不良患者食欲減退、體質(zhì)量減輕的癥狀。經(jīng)電針治療后，大鼠體質(zhì)量、水平和垂直得分較模型組、非穴組增加，說明電針“肝俞”“足三里”可改善模型大鼠的行為狀態(tài)。蔗糖偏好實(shí)驗(yàn)是根據(jù)動(dòng)物對(duì)甜味的偏好而設(shè)計(jì)的一種檢測(cè)方法，當(dāng)大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為時(shí)，對(duì)獎(jiǎng)賞的反應(yīng)性也下降，表現(xiàn)為對(duì)蔗糖的偏嗜度降低，此結(jié)果反映了抑郁癥的核心癥狀——快感缺失，即是體驗(yàn)快樂的能力下降。結(jié)果顯示，模型組大鼠糖水偏好率明顯低于空白組，說明模型大鼠發(fā)生了快感缺失，經(jīng)過電針的干預(yù)，蔗糖偏好率有所恢復(fù)，說明電針對(duì)抑郁的快感缺失癥狀有治療作用。

胃腸動(dòng)力異常是功能性消化不良病理生理機(jī)制中主要的研究主題之一，一半以上的功能性消化不良患者有胃腸動(dòng)力異常的癥狀，如胃排空異常、胃竇動(dòng)力低下、十二指腸動(dòng)力改變等。本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)大鼠胃內(nèi)殘留率及小腸推進(jìn)率的測(cè)量檢驗(yàn)CUMS法對(duì)大鼠胃腸動(dòng)力的影響，從而綜合判斷抑郁型功能性消化不良模型建立成功與否。結(jié)果顯示，與空白組比較，模型組大鼠胃內(nèi)殘留率增高，小腸推進(jìn)率降低，說明模型大鼠的胃腸運(yùn)動(dòng)減緩，發(fā)生異常。這與臨床抑郁癥患者多伴有功能性消化疾病相似，抑郁型功能性消化不良大鼠模型建立成功。

外側(cè)韁核屬于上丘腦的一部分。它位于海馬下方、丘腦上方，是連接前腦邊緣系統(tǒng)和中腦單胺中心的核心樞紐。研究發(fā)現(xiàn)，外側(cè)韁核的βCaMKⅡ介導(dǎo)了抑郁的發(fā)生，在天生抑郁大鼠的外側(cè)韁核中，研究人員抑制βCaMKⅡ的表達(dá)后大鼠的抑郁狀態(tài)改善。而外側(cè)韁核的激活能夠抑制海馬組織的活性，在抑郁患者和抑郁小鼠均發(fā)現(xiàn)海馬BDNF的含量表達(dá)下降[12-13]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，CUMS模型大鼠外側(cè)韁核βCaMKⅡ表達(dá)升高，海馬BDNF表達(dá)降低。而電針肝俞、足三里能通過降低外側(cè)韁核βCaMKⅡ的活性，激活海馬內(nèi)BDNF，從而改善抑郁狀態(tài)。

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（收稿日期：2015-05-10）

（修回日期：2015-06-30；編輯：華強(qiáng)）