劉 卉

（西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，西安 710000）

三氧化二砷聯(lián)合阿糖胞苷在MDS患者中的療效探討

劉 卉

（西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，西安 710000）

目的：探析三氧化二砷（As2O3）+阿糖胞苷（Ara-c）聯(lián)合治療在骨髓增生異常綜合征（MDS）患者中的臨床療效及價(jià)值。方法：分析2014年5月～2016年4月在我院接受治療的82例MDS患者的臨床資料。隨機(jī)將入選者分成觀察組（As2O3+ Ara-c，40例）和對(duì)照組（HA方案，42例）兩組。比較兩組患者的基線(xiàn)資料、治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生率以及治療前后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平的變化。結(jié)果：兩組患者的基線(xiàn)資料無(wú)顯著差異。觀察組患者的總有效率（90.0%）明顯高于對(duì)照組（71.4%）。治療前兩組患者的VEGF水平無(wú)顯著差異，治療后觀察組患者的VEGF水平明顯低于對(duì)照組；治療后同組患者的VEGF水平較治療前顯著降低。兩組患者的不良反應(yīng)無(wú)顯著差異。結(jié)論：As2O3+ Ara-c聯(lián)合治療可以有效提升MDS患者的三系血細(xì)胞，降低骨髓原始細(xì)胞的數(shù)量，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率低，耐受性較高，值得臨床推廣和應(yīng)用。

三氧化二砷；阿糖胞苷；骨髓增生異常綜合征；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

臨床上，骨髓增生異常綜合征（MDS）的特征性生理病理改變主要是無(wú)效造血和克隆性造血干細(xì)胞及祖細(xì)胞的發(fā)育異常，其是獲得性造血干細(xì)胞的一組惡性克隆性疾病。據(jù)報(bào)道，MDS的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，其中20%～40%可以進(jìn)一步發(fā)展成急性白血?。?，2］。迄今為止，尚未尋找出有效的方法治愈MDS患者。本文旨在通過(guò)對(duì)MDS患者實(shí)施三氧化二砷（As2O3）+阿糖胞苷（Ara-c）的治療方法，探析此種聯(lián)合治療的臨床療效及價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象分析2014年5月～2016年4月在我院接受治療的82例MDS患者的臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～77歲；入選者均符合第二屆全國(guó)難治性白血病研討會(huì)中“難治性白血病”的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且接受2或3個(gè)治療周期后未能達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)的患者；血清中鈣離子檢測(cè)值超過(guò)4.0mmol/L，鎂離子濃度超過(guò)1.8mmol/L；血肌酐（SCr）濃度不超過(guò)1.5mmol/L，SGTP、SGOP及膽紅素為正常值；用藥治療1月內(nèi)未曾接受細(xì)胞生長(zhǎng)因子及細(xì)胞毒藥物治療；心電圖的檢查結(jié)果顯示，QT間期低于460ms。隨機(jī)將入選者分成觀察組（As2O3+ Ara-c，40例）和對(duì)照組（HA方案，42例）兩組。觀察組患者的免疫分型均是髓系表達(dá)或髓單系表達(dá)，其中染色體異常者13例（包括-7、+8等復(fù)雜異常情況）；骨髓增生明顯活躍11例，活躍者22例，低下者7例。對(duì)照組患者髓系表達(dá)或髓單系表達(dá)41例，另外1例為紅系表達(dá)；骨髓增生明顯活躍者8例，活躍者24例，低下者10例。

1.2 研究方法觀察組：每12h皮下注射一次10～20mg/m2Ara-c，持續(xù)治療2w，第3、4w休息，治療1個(gè)療程需要1個(gè)月的時(shí)間；第1、2w各連續(xù)使用As2O35d，10mg/d，停用2d；第3、4w休息，治療1個(gè)療程同樣需要1個(gè)月的時(shí)間。

對(duì)照組：傳統(tǒng)的小劑量高三尖杉脂堿（Har）和Ara-c（HA方案），靜脈滴注2～3mgHar和100～150mg Ara-c，持續(xù)7d；外周血白細(xì)胞（WBC）低于4×109/L時(shí)，每天給予300 μg的G-CSF，直至WBC超過(guò)4×109/L時(shí)停用。

兩組均接受一樣的支持治療，即血小板（PLT）低于30×109/L、血紅蛋白（Hb）低于70g/L時(shí)，輸注新鮮血液或血小板懸液；出現(xiàn)感染的患者則給予抗霉菌、抗細(xì)菌及抗病毒藥物治療；治療期間需注意對(duì)患者肝腎功能的保護(hù)。治療均需3個(gè)療程。

療效判定：臨床出血癥狀及貧血癥狀消失；PLT達(dá)（80～100）×109/L、Hb達(dá)100g/L，WBC達(dá)4×109/L，且外周血分類(lèi)中均無(wú)幼稚細(xì)胞；早幼稚細(xì)胞+原始細(xì)胞不超過(guò)5%，且可持續(xù)時(shí)間至少為6個(gè)月者為基本緩解（CR）；臨床出血、貧血癥狀消失；血象中PLT、Hb、WBC三系細(xì)胞一定程度上有所恢復(fù)，且外周血分類(lèi)中早幼稚細(xì)胞+原始細(xì)胞不超過(guò)5%，骨髓象中早幼稚細(xì)胞+原始細(xì)胞較治療前降低50%，且可持續(xù)時(shí)間至少為3個(gè)月者為部分緩解（PR）；骨髓象顯示輸血次數(shù)與原始細(xì)胞均減少，但未能達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)者為血液學(xué)改善（HI）；充分治療后仍未能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)的患者或者骨髓無(wú)任何改善、甚至惡化的患者為未緩解（NR）。總有效率=CR%+PR%+HI%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究中的數(shù)據(jù)均采用SPSS19.0軟件進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)計(jì)量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示，比較采用t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線(xiàn)資料本研究共納入82例研究對(duì)象，其中觀察組40例，對(duì)照組42例。表1結(jié)果提示兩組患者的基線(xiàn)資料（包括年齡、性別、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多RAEB、轉(zhuǎn)變中的難治性貧血伴原始細(xì)胞增多RAEB-t及國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)IPSS等）無(wú)顯著差異（P＞0.05）。

表1 兩組患者的基線(xiàn)資料比較

2.2 兩組患者的臨床療效表2結(jié)果提示觀察組患者的總有效率（90.0%）明顯高于對(duì)照組（71.4%）（P＜0.05）。

表2 兩組患者的療效比較

2.3 治療前后兩組患者的血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平的變化情況表3結(jié)果提示治療前兩組患者的VEGF水平無(wú)顯著差異（P＞0.05），治療后觀察組患者的VEGF水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.01）；治療后同組患者的VEGF水平較治療前顯著降低（P＜0.01）。

表3 兩組患者治療前后VEGF水平變化比較

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)情況兩組患者的耐受性均表現(xiàn)良好，均無(wú)由于出現(xiàn)不良反應(yīng)而退出治療的患者，同時(shí)也未出現(xiàn)與治療相關(guān)性的死亡病例。表4結(jié)果提示兩組患者的不良反應(yīng)無(wú)顯著差異（P＞0.05）。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)比較（例）

3 討論

臨床上，骨髓增生異常綜合征（MDS）屬于獲得性造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，高危者會(huì)轉(zhuǎn)化為急性白血病，此類(lèi)患者大部分由于血細(xì)胞降低導(dǎo)致的并發(fā)癥而死亡。MDS發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。據(jù)報(bào)道，MDS早期階段會(huì)出現(xiàn)正?？寺『彤惓？寺〔⒋娴那闆r，高增殖、高凋亡是其骨髓造血的主要表現(xiàn)，而晚期主要以異?？寺≡鲋碁橹鳎撬柙煅惨缘偷蛲雠c高增殖為主［3］。目前主要采用造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子+小劑量化療+造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子的聯(lián)合干預(yù)治療、免疫抑制劑治療、小劑量化療及誘導(dǎo)分化治療的方式治療MDS患者，然而治療效果卻并不理想。最近，隨著MDS病因?qū)W與分子遺傳學(xué)的不斷研究與發(fā)展，抗凋亡及骨髓移植療法應(yīng)運(yùn)而生，然而臨床上MDS患者大部分都存在不良核型改變的情況，而且病程較長(zhǎng)及年齡偏大等因素會(huì)對(duì)MDS患者的長(zhǎng)期生存情況產(chǎn)生不良的影響。

三氧化二砷（As2O3）通過(guò)誘導(dǎo)，可以促進(jìn)和分化早期幼稚粒細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制主要是谷胱甘肽中線(xiàn)粒體膜電位受損，可以較好地治療急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）患者的復(fù)發(fā)［4］。據(jù)報(bào)道，As2O3一方面可以有效治療新診斷急性白血病患者，另一方面還可以在一定程度上干預(yù)MDS［5］。此給聯(lián)合用藥臨床干預(yù)MDS拓展了思路。阿糖胞苷（Ara-c）經(jīng)由細(xì)胞膜上的核苷酶轉(zhuǎn)運(yùn)而進(jìn)入細(xì)胞中，一部分經(jīng)脫氧苷激酶（DCK）、DNA聚合酶及其它聚合酶作用合成了三磷酸腺苷（Ara-CTP），通過(guò)對(duì)DNA多聚酶的抑制來(lái)抑制DNA合成；另一部分可以被胞苷脫離氨酶（CCD）和脫氧胞苷脫離氨酶（DCC）分解失活［6，7］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者未緩解（NR）4粒，血液學(xué)改善（HI）7粒，部分緩解（PR）11粒，基本緩解（CR）18例，總有效率達(dá)90.0%，明顯比對(duì)照組（71.4%）優(yōu)秀，且差異顯著。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是血管新生的一個(gè)重要細(xì)胞因子［8］。據(jù)報(bào)道，MDS新生血管的形成與白血病患者克隆刺激因子的分泌相伴隨［9，10］。As2O3主要通過(guò)抑制血管生成來(lái)達(dá)到抗腫瘤的目的。本研究發(fā)現(xiàn)，As2O3+ Ara-c可以有效抑制VEGF的表達(dá)，治療前兩組患者的VEGF水平無(wú)顯著差異，治療后觀察組患者的VEGF水平明顯低于對(duì)照組；治療后同組患者的VEGF水平較治療前顯著降低。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組和對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異，提示As2O3+ Ara-c聯(lián)合治療可以有效提升MDS患者的三系血細(xì)胞，降低骨髓原始細(xì)胞的數(shù)量，有效改善HI，此外該方案耐受性較高，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，是治療MDS患者的有效治療方式。

綜上所述，As2O3+ Ara-c聯(lián)合治療MDS患者，不僅可以有效抑制VEGF的表達(dá)，而且治療效果突出，不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低，值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］ Roberts DA, Wadleigh M, McDonnell AM, et al. Low efficacy and high mortality associated with clofarabine treatment of relapsed/refractory acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes［J］. Leuk Res, 2015, 39(2): 204-10.

［2］ Wu L, Li X, Chang C, et al. Efficacy and toxicity of decitabine versus CHG regimen (low-dose cytarabine, homoharringtonine and granulocyte colonystimulating factor) in patients with higher risk myelodysplastic syndrome: a retrospective study［J］. Leuk Lymphoma, 2016, 57(6): 1367-74.

［3］ El-Najjar I, Boumendil A, Luan JJ, et al. The impact of total body irradiation on the outcome of patients with follicular lymphoma treated with autologous stem-cell transplantation in the modern era: a retrospective study of the EBMT Lymphoma Working Party［J］. Ann Oncol, 2014, 25(11): 2224-9.

［4］ 任翔, 劉飛, 全梅芳, 等.8-溴-7-甲氧基白楊素增強(qiáng)三氧化二砷對(duì)白血病U937細(xì)胞毒性［J］. 湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2011, 08(4): 74-76, 83.

［5］ Xu W, Wang Y, Tong H, et al. Downregulation of hTERT: an important As2O3 induced mechanism of apoptosis in myelodysplastic syndrome［J］. PLoS One, 2014, 9(11): e113199.

［6］ Buckley SA, Othus M, Vainstein V, et al. Prediction of adverse events during intensive induction chemotherapy for acute myeloid leukemia or highgrade myelodysplastic syndromes［J］. Am J Hematol, 2014, 89(4): 423-8.

［7］ Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2012 update on diagno-sis, risk-stratification, and management［J］. Am J Hematol, 2012, 87(7): 692-701.

［8］ 朱德為, 劉庚勛, 李正賢. VEGF蛋白及mRNA在乳腺癌組織中的表達(dá)及意義［J］. 湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2011, 08(4): 16-18, 53.

［9］ Gupta P, Mulkey F, Hasserjian RP, et al. A phase II study of the oral VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor vatalanib (PTK787/ZK222584) in myelodysplastic syndrome: Cancer and Leukemia Group B study 10105(Alliance)［J］. Invest New Drugs, 2013, 31(5): 1311-20.

［10］ Gianelli U, Fracchiolla NS, Bucciarelli P, et al. High levels of vascular endothelial growth factor protein expression are associated with an increased risk of transfusion dependence in myelodysplastic syndromes［J］. Am J Clin Pathol, 2013, 139(3): 380-7.

The clinical value of As2O3+ Ara-c in treating the patients with MDS

Liu Hui
(The First Afficiated Hospital of Xi'an Medical Universty， Xi'an 710000, China)

ObjectiveOur retrospective study was aimed toanalyze the clinical effect and value of As2O3+ Ara-c in treating the patients with MDS.MethodsClinical data of 82 patients with MDSreceived treatment at our hospitalfrom May, 2014 to April, 2016 was retrospectivelyanalyzed. Patients included were divided into two groups at random, observe group (As2O3+ Ara-c, 40 cases) and control group (HA scheme, 42 cases). The general information, curative effect, the rate of side effect and the levels of VEGF before and after the treatment in two groups were compared.ResultsThe general information in two groups had no statistical difference. The total effective rate in observe group (90.0%) was obviously higher than that in control group (71.4%). Before the treatment, the levels of VEGF in two groups had no statistical difference. After the treatment, the level of VEGF in observe group was obviously lower than that in control group . The level of VEGF in the same group after treatment was obviously lower than that before treatment . The rate of side effectin two groups had no statistical difference .ConclusionThe As2O3+ Ara-c can increase the the number of three lines of blood cells of MDS patients, decrease the initial cell number of bone marrow. Meanwhile, the regimen had a high tolerance and lower rate of side effect. It’s worth promoting in clinical.

As2O3；Ara-c； myelodysplastic syndromes (MDS)； vascular endothelial growth factor (VEGF)

R551.3

A

1673-016X（2016）06-0020-04

2016-08-16

劉卉，E-mail：86572077@qq.com