李泉清　王　華

(湖南省老年醫(yī)院，湖南　長沙　410016)

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羥苯磺酸鈣聯(lián)合黃葵膠囊治療老年早期糖尿病腎病蛋白尿的療效

李泉清王華1

(湖南省老年醫(yī)院，湖南長沙410016)

〔摘要〕目的評價(jià)羥苯磺酸鈣和黃葵膠囊聯(lián)合治療老年早期糖尿病腎病(DN)的療效。方法入選DN患者96例，隨機(jī)分為治療組和對照組，兩組控制血糖方法相同。對照組48例口服黃葵膠囊(2.5 g/次，3次/d)，治療組48例口服羥苯磺酸鈣(500 mg，3次/d)并聯(lián)合黃葵膠囊(2.5 g/次，3次/d)，均治療12 w，觀察治療前后兩組收縮壓(SBP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血清胱抑素(Cys)-C、內(nèi)皮素(ET)及尿白蛋白排泄率(UAER)的變化。結(jié)果兩組患者治療前后SBP、Scr、BUN水平無明顯變化(P>0.05)；與治療前相比，兩組治療后HbA1c、Cys-C、 ET、UAER均下降(P<0.05)；與對照組比較，治療組治療后Cys-C和ET、UAER下降更為顯著(P<0.05)。結(jié)論羥苯磺酸鈣和黃葵膠囊聯(lián)合治療老年早期DN能有效降低Cys-C、 ET，且能降低UAER，能有效逆轉(zhuǎn)或延緩早期DN進(jìn)展。

〔關(guān)鍵詞〕糖尿病腎??；羥苯磺酸鈣；黃葵；尿白蛋白排出率；血清胱抑素；內(nèi)皮素

1中南大學(xué)湘雅醫(yī)院

第一作者：李泉清(1962-)，男，主任醫(yī)師，主要從事糖尿病腎病研究。

糖尿病腎病(DN)是老年糖尿病常見而難治的慢性微血管并發(fā)癥，目前已經(jīng)成為發(fā)達(dá)國家終末期腎病的主要病因，在老年糖尿病患者中發(fā)病率為30%~50%〔1〕，且全球近三分之一的長期透析患者患有DN〔2〕。老年DN治療的關(guān)鍵在于早期診斷及治療，患者一旦進(jìn)入臨床蛋白尿期，其腎損害往往難以逆轉(zhuǎn)，因此積極早期干預(yù)治療就顯得非常重要。研究表明，通過改善微循環(huán)、減輕腎小球基底膜增厚、延緩腎纖維化等均可能有效逆轉(zhuǎn)或延緩早期DN進(jìn)展〔3〕。羥苯磺酸鈣聯(lián)合黃葵膠囊可以分別從改善微循環(huán)和減輕腎小球基底膜增厚等保護(hù)不同機(jī)制發(fā)揮治療作用，在理論上應(yīng)對DN 有一定療效。尿白蛋白排泄率(UAER)水平可以較好地反映腎小球、腎小管、腎間質(zhì)病變的程度及預(yù)后，且被認(rèn)為是危險(xiǎn)的預(yù)后影響因子〔4〕。故臨床上常采取積極措施減少UAER。本文對DN伴蛋白尿患者采取羥苯磺酸鈣聯(lián)合黃葵膠囊治療，探討其對DN 蛋白尿的影響。

1資料及方法

1.1臨床資料選取湖南省老年醫(yī)院2012年10月至2014年12月收治的早期2型DN患者96例為研究對象，男64例，女32例，年齡60~88歲，平均(65.7±6.8)歲，病程5~10年，平均病程(7.6±1.9)年。入選患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為兩組。治療組48例，男33例，女15例，平均年齡(66.9±7.1)歲；對照組48例：男31例，女17例，平均年齡(64.8±9.8)歲。兩組患者年齡、病程〔治療組(8.1±2.8)年，對照組(8.4±2.9)年〕、體質(zhì)指數(shù)(BMI)〔治療組(23.1±1.9)kg/m2，對照組(22.9±2.1)kg/m2〕、腎功能、收縮壓〔治療組(138.8±20.4)mmHg，對照組(137.9±22.0)mmHg〕、HbA1c、Cys-C和UAER等無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病診斷采用中國2型糖尿病防治指南(2010年版)標(biāo)準(zhǔn)。DN分期參考Mogensen的DN五期分類，早期DN診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病史5~10年，持續(xù)性微量白蛋白尿，UAER 30～300 mg/24 h，腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病患者，已伴有糖尿病急性并發(fā)癥、發(fā)熱、自身免疫系統(tǒng)疾病、外傷性感染、原發(fā)性腎臟疾病、原發(fā)性高血壓、心肝腎功能不全及近期接受過手術(shù)治療的患者均排除在本研究之外。本研究得到了湖南省老年醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2治療方法所有患者均進(jìn)行糖尿病飲食管理、運(yùn)動治療，口服降血糖藥物控制血糖，阿托伐他汀10 mg(均為1次/d)調(diào)節(jié)血脂等基礎(chǔ)治療，患者空腹血糖控制在8.0 mmol/L以下，餐后血糖控制在10.0 mmol/以下。對照組在此基礎(chǔ)上給予黃葵膠囊(江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z19990040，規(guī)格：0.5 g×30粒)，2.5 g，3次/d；觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合羥苯磺酸鈣(可元，江蘇萬邦藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H2003008)500 mg，3次/d，口服，均持續(xù)服藥12 w為1個(gè)療程。

1.3指標(biāo)評價(jià)

1.3.1血生化指標(biāo)檢測空腹10 h抽取靜脈血液使用日立7600 全自動分析儀測定血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清胱抑素(Cys-C)，其中Cys-C 測量用顆粒增強(qiáng)免疫比濁法，試劑由利德曼公司生產(chǎn)。內(nèi)皮素(ET)放射免疫測定采用解放軍總醫(yī)院放射免疫技術(shù)研究所生產(chǎn)的FJ 2003型全自動γ 免疫計(jì)數(shù)器及放免試劑盒，嚴(yán)格按說明書操作。

1.3.2尿液檢測留尿前24 h和留尿過程中避免劇烈運(yùn)動，禁止高蛋白飲食，連續(xù)留取尿3 次測定尿白蛋白濃度，并計(jì)算24 h UAER。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0軟件行t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后血生化指標(biāo)變化治療后與治療前相比，兩組24 h UAER、HbA1c、Cys-C和ET較治療前均明顯下降(P<0.05)；與對照組相比，治療后治療組24 h UAER、Cys-C和ET低于對照組(P<0.05)，但HbA1c無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組治療前、后BUN、Scr和收縮壓無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

2.2兩組毒副作用比較兩組肝功能、血尿常規(guī)等治療前后變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1　兩組患者治療前、后血尿指標(biāo)變化比較±s)

與治療前比較:1)P< 0.05;與治療組治療后比較:2)P<0.05

3討論

DN是老年糖尿病嚴(yán)重微血管并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，蛋白尿是加重腎損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；颊咴缙谂R床癥狀表現(xiàn)為微量白蛋白尿，繼而發(fā)展成為腎衰竭，是導(dǎo)致老年糖尿病患者死亡的主要原因〔5〕。早期DN 是可逆的，因此，探尋DN 發(fā)病機(jī)制，從而尋找有效的防治方法和治療藥物是DN領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。研究表明，DN 的發(fā)生、發(fā)展與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)，血管活性多肽的研究已被人們所重視〔6〕。ET主要由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，長期糖代謝紊亂和微循環(huán)障礙可導(dǎo)致ET 合成增加。ET是血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志，也是迄今作用最強(qiáng)大、持續(xù)時(shí)間最長的血管收縮肽。ET 不僅收縮腎血管，還可以促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的合成，加重DN?？梢?，阻斷ET 對治療DN、阻止腎小球硬化進(jìn)一步發(fā)展有著重要的意義。Cys-C是一種非糖化的蛋白，屬于一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，不受飲食、年齡、性別、炎癥反應(yīng)等因素的影響，可自由通過腎小球?yàn)V過，在近曲小管重吸收和降解，產(chǎn)生量比較穩(wěn)定〔7〕，是評價(jià)腎小球?yàn)V過率的理想指標(biāo)。有研究證實(shí)，2型糖尿病不同蛋白尿水平的患者血清Cys-C水平有顯著差異，且隨著2型糖尿病患者尿蛋白排泄的增加，Cys-C水平也相應(yīng)升高〔8〕。本研究發(fā)現(xiàn)，在早期DN階段，Cys-C水平明顯高于正常，經(jīng)黃葵膠囊治療后，患者Cys-C水平明顯下降。DN 患者長期的血糖異常現(xiàn)象會導(dǎo)致多元醇代謝應(yīng)激活性增加，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)聚積大量果糖和山梨醇等物質(zhì)。羥苯磺酸鈣為用于血管性疾病的血管保護(hù)劑，具有抑制醛糖還原酶分泌和合成的功效，從而有效減少山梨醇。對于因山梨醇濃度過高而產(chǎn)生的毛細(xì)血管管壁通透性增加具有顯著效果，防止因毛細(xì)血管破裂而導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi) Na+-K+ATP 酶活性下降、肌醇耗竭、白蛋白滲出，增加血紅蛋白的柔韌性、改善淋巴液的回流，減少和消除水腫，抑制多種血管活性物質(zhì)對周圍血管所致的高通透性作用，減少血管內(nèi)壁損傷，降低基底膜膠原的合成，改善微循環(huán)〔9~11〕。黃葵膠囊的主要成分是黃蜀葵花，具有免疫調(diào)節(jié)、降尿蛋白及腎臟保護(hù)作用，廣泛用于治療各種慢性腎臟病。藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃葵膠囊具有免疫調(diào)節(jié)功能，不僅能調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，還能抑制體液免疫反應(yīng)程度，從而減輕循環(huán)免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎損傷作用〔12~14〕。動物實(shí)驗(yàn)研究表明，黃葵膠囊通過減少TGF-β1及增加smad7 蛋白表達(dá)，能減緩甚至抑制腎小球及腎間質(zhì)纖維化〔15,16〕，具有清利濕熱、解毒消腫等功效，用于慢性腎炎之濕熱癥，癥見浮腫、腰痛、蛋白尿、血尿、舌苔黃膩等〔17〕。

黃葵膠囊和羥苯磺酸鈣可能分別通過調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)功能和抑制醛糖還原酶，從而改善血管內(nèi)皮功能、抗氧化、代謝異常及血流動力學(xué)障礙降低腎小球跨膜壓及其濾過膜通透性，減少尿蛋白的排出以及改善內(nèi)皮功能、抗氧化等作用從而起到保護(hù)腎臟作用。本研究為老年DN的防治提供了新思路。

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〔2015-02-17修回〕

(編輯李相軍)

The effect of calcium dobesilate combined with okra capsule treatment on proteinuria in the elderly patients with early diabetic nephropathy

LI Quan-Qing，WANG Hua.

Hunan Geriatric Hospital,Changsha 410016,Hunan,China

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the effect of calcium dobesilate combined with okra capsule treatment on the elderly patients with early diabetic nephropathy(DN).Methods96 elderly patients with early DN were randomly divided into treatment and control groups.48 cases of the control group were given okra capsule 2.5 g tid,the treatment group of 48 cases of was given calcium dobesilate 500 mg tid combined with okra capsule,two groups were treated for 12 weeks.Before and after treatment,the levels of systolic blood pressure(SBP),glycosylated hemoglobin (HbA1c),serum creatinine(Scr),blood urea nitrogen(BUN),serum cystatin(Cys-C),endothelin(ET)and urinary albumin excretion rate(UAER) were observed.ResultsThe levels of SBP,Scr and BUN had no significant changes in two groups before and after treatment(P> 0.05).Compared with before treatment,the levels of HbA1c,Cys-C,ET and UAER were decreased in two groups after treatment(P<0.05).Compared with those of control group,the levels of Cys-C,ET,UAER were decreased significantly in treatment group after treatment(P<0.05).ConclusionsCalcium dobesilate and okra capsule could effectively reverse or delay the progression of early DN by reducing the CysC,ET,and UAER.

【Key words】Diabetic nephropathy;Calcium dobesilate;Okra;Urinary albumin excretion rate;Cystatin-C;Endothelin

通訊作者：王華(1972-)，女，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事糖尿病腎病研究。

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81170823)

〔中圖分類號〕R587

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)04-0834-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.029