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結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療進展

吳嶺

天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院普外二科天津301800

[關(guān)鍵詞]結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移治療進展

惡性腫瘤最終危及生命的特性是其轉(zhuǎn)移到其他器官的能力[1]。結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移僅次于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移,排在其發(fā)生轉(zhuǎn)移部位的第2位。盡管目前對結(jié)腸癌的早期診斷能力有所提高，但仍有4%～7%的結(jié)腸癌患者在確診時已有腹膜轉(zhuǎn)移[2]。在結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者中腫瘤僅局限在腹膜而無其他遠處轉(zhuǎn)移的僅占20%～25%[3]，這些患者被確診后的中位生存時間僅為6～9個月[4]。因此，直到最近幾年,結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移才作為全身轉(zhuǎn)移的一部分被提及并預(yù)測結(jié)腸癌的預(yù)后。在這些患者中，有些采用了姑息性手術(shù)，如結(jié)腸造瘺，有些采用了全身化療[5]。筆者回顧性分析結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)病機制及可能延長這些患者生命的治療方法，綜述如下。

1臨床表現(xiàn)

結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)多種多樣，許多患者由于合并有腹水、腸梗阻而表現(xiàn)為乏力、腹部不適、腹痛[6]。在有腹水的患者中，50%可以通過抽取腹水而獲得細胞學(xué)的診斷。大約40%的患者是通過CT、核磁、PET或超聲檢查診斷，有8%的患者是通過開腹探查術(shù)發(fā)現(xiàn)的[7]。腹腔鏡探查對腫瘤的腹膜播散可以獲得更多的信息,而且對懷疑有腹膜轉(zhuǎn)移者,可以通過組織學(xué)檢查來證實[8]。結(jié)腸癌患者中女性、病理分型系粘液腺癌、腫瘤侵及深度系T4、第2站淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移、切緣陽性的腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率最高[9]。結(jié)腸癌從發(fā)病到確診的中位時間為14～16個月[10]，而結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移被確診的中位時間為18個月[11]。

2結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生和進展機制

結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移是通過多個步驟完成的，現(xiàn)在的概念是以下5步[12]。

2.1原始腫瘤細胞脫落進入腹腔癌細胞要想在腹腔播散，首先要從結(jié)腸癌腫塊上脫落，其發(fā)生過程包括自發(fā)性或醫(yī)源性造成的癌細胞從結(jié)腸癌腫塊上脫落，而結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生是通過細胞間的粘附分子。例如，E鈣粘蛋白是通過自身的衰減來促進癌細胞的附著[13]。醫(yī)源性的原因包括腫瘤的不完整切除、沒有遵循無瘤術(shù)原則、術(shù)中血管的破裂及術(shù)后淋巴漏[14]。

2.2腫瘤細胞在腹腔的播散一旦癌細胞脫落至腹腔，其可以通過重力作用、胃腸道的蠕動及膈肌運動產(chǎn)生的壓力播散到腹腔的各個角落。最常見的位置是右下腹、肝十二指腸韌帶、盆腔臟器及壁層腹膜。

2.3與腹膜的粘連從脫落的癌細胞到建立腹膜轉(zhuǎn)移癌需要癌細胞與腹膜的結(jié)合。有證據(jù)表明，在這個過程中炎癥發(fā)揮著重要作用，其可以促進粘附因子的表達。腫瘤細胞需要借助于粘附分子粘附于腹膜的間皮層，例如血管細胞粘附分子1(CD106)、細胞間粘附分子1(CD54)及血小板內(nèi)皮細胞粘附分子(CD31),還有許多是通過內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的[15]。

2.4侵入間皮下層脫落的癌細胞能進入間皮下層是因為腹膜在此處是不連續(xù)的，因此能侵入這些腹膜薄弱的地方。有報道稱，癌細胞能通過脂肪酸合成酶(FAS)依賴機制誘導(dǎo)間皮細胞的凋亡[16]。其中之一是通過間皮細胞的收縮及炎癥介導(dǎo)的細胞間連接的破壞從而使細胞外基質(zhì)裸露。侵入間皮下組織是通過各種整合素、蛋白酶粘附及降解細胞外基質(zhì)完成的。

2.5進入體循環(huán)一旦間皮下基質(zhì)被侵入，癌細胞就能進入血液及淋巴系統(tǒng)的微循環(huán)。微粒物質(zhì)(包括脫落的腹膜癌細胞)能通過位于腹膜上的肌纖維隔膜之間的淋巴缺陷進入體循環(huán)[17]。腹膜內(nèi)的液體包含脫落的癌細胞先到達骨盆腹膜上的淋巴系統(tǒng)，然后再轉(zhuǎn)移至直腸，最后轉(zhuǎn)移至髂動脈周圍的淋巴結(jié)。由于肝臟的被膜、小腸的漿膜及脾臟的漿膜缺乏淋巴孔及管狀斑，因此只有在結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的晚期才會發(fā)生上述位置的侵及[18]。

3結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療策略及預(yù)后

3.1全身化療結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移已經(jīng)被認為是結(jié)腸癌遠處轉(zhuǎn)移及結(jié)腸癌晚期，因此根據(jù)經(jīng)驗可以利用姑息性的全身化療。有回顧性的研究驗證，采用5-FU及亞葉酸鈣的姑息性全身化療對結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的效果不如結(jié)腸癌其他部位的轉(zhuǎn)移[19]。最近，更有效的細胞毒性化療及分子靶向治療(采用奧沙利鉑、伊立替康、貝伐單抗、西妥昔單抗或帕尼單抗)已經(jīng)被報道能提高轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的生存率。然而，進入這項研究的大部分患者是結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移的患者，對結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的療效是不清楚的[20]。目前全身化療對結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的療效報道較少。一個癌癥治療中心的Ⅲ期臨床試驗(實驗組9741人、對照組9841)證實：目前的全身化療，采用5-FU的聯(lián)合化療(FOLFOX)對結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者無效且沒有明顯提高生存率[21]。

3.2腹腔內(nèi)化療大約有1/5的結(jié)腸癌患者在手術(shù)后腹腔內(nèi)有腫瘤殘存，其中有1/7的患者會發(fā)展為結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移[11]。這項研究引出了一項假設(shè)：對于T3或T4期的結(jié)腸癌患者在手術(shù)切除后予腹腔內(nèi)化療能降低腹腔內(nèi)的復(fù)發(fā)。在結(jié)腸癌的動物模型上，腹腔內(nèi)注入化療藥能成功地阻止播散到腹腔的結(jié)腸癌細胞的發(fā)展[22]。然而臨床研究表明,腹腔內(nèi)輔助化療對結(jié)腸癌沒有任何益處。Vaillant JC等[23]將267例處于結(jié)腸癌Ⅱ期和Ⅲ期的患者隨機分成兩組，一組單純行手術(shù)治療，一組行手術(shù)治療且術(shù)中靜脈注射5-FU、術(shù)后腹腔內(nèi)注射5-FU?？偟恼f來，輔助藥5-FU沒有提高無病生存率、總體生存率或腹膜復(fù)發(fā)的概率，但實驗分析得出其可以提高Ⅱ期結(jié)腸癌患者的無病生存率。Nordlinger B等[24]做了一項類似的臨床隨機試驗，證實對于手術(shù)切除后的Ⅱ期和Ⅲ期的結(jié)腸癌患者術(shù)后立即予區(qū)域性化療(包括腹腔內(nèi)給藥及選擇性門靜脈內(nèi)給藥)隨后予靜脈內(nèi)化療與單純給靜脈內(nèi)化療相比沒有任何益處。總的來說，這兩組隨機試驗沒有一個證實對結(jié)腸癌患者輔助性腹腔內(nèi)化療能降低腹膜內(nèi)的復(fù)發(fā)。

3.3術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療就是將化療藥通過外接管口注入后直接浸泡腹腔，將化療藥在腹腔內(nèi)存留1～5d后排出，目的是將減瘤術(shù)后殘存的微小癌及脫落的癌細胞殺死。術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療在術(shù)后可以給多個周期。

1995年法國醫(yī)學(xué)團隊嘗試進行了一個隨機控制的臨床試驗，目的是比較減瘤術(shù)加術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療與全身化療的效果，但不久因患者對操作治療的不滿意就放棄了。1996年進行了一項改進的臨床試驗，對減瘤術(shù)加術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療與單純減瘤術(shù)的療效進行比較。這項研究在2000年被迫終止了，因為還只有35例(開始招募90例)。這個不完整的試驗未能證實術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療對生存率有任何益處。然而分析這35例患者得出：行肉眼下完整切除減瘤術(shù)患者的2年生存率為60%，相對于以前采用全身化療和姑息性手術(shù)治療后10%的生存率來說這是一項令人鼓舞的提高[25]。

Mahteme H等[26]比較18例接受減瘤術(shù)加術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療及以5-FU為基礎(chǔ)的全身化療的結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者與18例只接受全身化療的對照患者。減瘤手術(shù)組患者的中位生存時間為32個月，2年和5年生存率分別為60%、28%；然而對照組的中位生存時間為14個月，2年和5年生存率分別為10%、5%(P=0.01)。Glehen O等[27]分析一個多機構(gòu)(28個國際機構(gòu))登記的506例接受減瘤術(shù)和術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療的結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，其平均隨訪時間為53個月，發(fā)現(xiàn)中位生存時間為19個月，1、3、5年的生存率分別為72%、39%、19%。271例行R-0切除的患者中位生存時間為32個月，1、3、5年的生存率分別為87%、47%、31%。具體的減瘤術(shù)和化療方案在不同的組織是不一樣的，這就是從這個研究得出的有限的結(jié)論[27]。Yan TD等[28]做的一項系統(tǒng)性回顧研究證實肉眼下完整切除的減瘤術(shù)與殘存腫瘤的減瘤術(shù)相比能使生存率提高28～60個月。肉眼下完整切除的減瘤術(shù)能使5年的總體生存率從22%提升到49%。

3.4減瘤術(shù)結(jié)合高溫腹腔內(nèi)化療最近減瘤術(shù)結(jié)合高溫腹腔內(nèi)化療被引入到結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的治療，被認為是延長生存率最有效的方法[29]。減瘤術(shù)結(jié)合高溫腹腔內(nèi)化療就是在手術(shù)盡可能多的切除腫瘤后在腹腔內(nèi)應(yīng)用高溫治療與腹腔化療的結(jié)合。具體過程就是將溫?zé)岬目拱┧幾⑷敫骨徊⑹蛊湓诟骨粌?nèi)流動以便與腹膜緊密結(jié)合。

Verwaal VJ等[30]報道，在1998～2001年間，將105例結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，隨機分為兩組，一組采用減瘤術(shù)結(jié)合高溫腹腔內(nèi)化療隨后靜滴5-FU、亞葉酸鈣化療，另一組接受靜滴5-FU、亞葉酸鈣化療或同時行減瘤術(shù)。前者中位帶瘤生存時間為22.2個月，另一組為12.6個月(P=0.028)。在腹膜轉(zhuǎn)移癌沒有超過腹腔內(nèi)7個轉(zhuǎn)移部位中的5個時，如果能做到肉眼下完整切除可以使生存率明顯升高。為了評估減瘤術(shù)結(jié)合高溫腹腔內(nèi)化療與現(xiàn)代全身化療的效果，Elias D等[31]做了一項研究，比較兩組孤立的、可切除的結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的生存率，一組采用奧沙利鉑或伊立替康的全身化療，一組采用減瘤術(shù)結(jié)合高溫腹腔內(nèi)化療。結(jié)果是采用全身化療的中位生存時間為24個月，另一組中位生存時間為63個月，且5年生存率為51%。

一項前瞻性研究結(jié)果[32]表明，術(shù)后應(yīng)用高溫腹腔內(nèi)化療及術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療對生存率無明顯影響，并且證實高溫腹腔內(nèi)化療結(jié)合術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療增加了Ⅲ期或Ⅳ期結(jié)腸癌患者的并發(fā)癥。因此高溫腹腔內(nèi)化療結(jié)合術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療增加了并發(fā)癥的發(fā)生率[33]。

結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的腫瘤負荷對預(yù)測減瘤術(shù)結(jié)合高溫腹腔內(nèi)化療的效果非常關(guān)鍵，因此提出一些用分數(shù)來定量評估腹膜轉(zhuǎn)移和腫瘤的完整切除。在1996年由休格貝克首先提出了腹膜癌指南，是目前評分標準的共識。分數(shù)從0～39分，用分數(shù)決定手術(shù)方法明顯優(yōu)于通過CT影像決定手術(shù)方法[34]。通過這個評分系統(tǒng)可以選擇合適的結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用減瘤術(shù)結(jié)合高溫腹腔內(nèi)化療。目前雖然在大的醫(yī)學(xué)中心應(yīng)用該方案患者的病死率在減少，但總的病死率仍然很高[35]。

雖然目前大多數(shù)應(yīng)用高溫腹腔內(nèi)化療的藥物仍然是絲裂霉素-C及順鉑，但在不同的醫(yī)療機構(gòu)也有所不同。在腹腔內(nèi)應(yīng)用卡妥索單抗是新的治療方案。目前研究證明，對惡性腹水的治療有效而且申請了專利[36]。筆者相信，隨著科技的進步必會有新的藥物問世，以及更合理地選擇患者及提高圍手術(shù)期的管理，必然會使應(yīng)用減瘤術(shù)結(jié)合高溫腹腔內(nèi)化療這一方案的有效率進一步提高。

4展望

腫瘤的腹膜種植轉(zhuǎn)移過去被認為是不可治療的疾病，雖然目前有所進步但對外科醫(yī)生仍然是一項很艱巨的挑戰(zhàn)。許多年前，結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者被認為是無法治愈的，但是近些年已經(jīng)有多個腫瘤中心報道應(yīng)用減瘤術(shù)結(jié)合高溫腹腔內(nèi)化療使患者治愈。一項隨機試驗證實，應(yīng)用此療法與姑息性治療方法相比，使結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的生存率明顯提高。然而由于其高并發(fā)癥及病死率此療法只能在特定的機構(gòu)應(yīng)用，不適合大多數(shù)結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者。進一步評估結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的生物學(xué)行為及發(fā)展分子靶向治療可能是未來的研究方向。

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(王一伊編輯)

【作者簡介】吳嶺(1981-)，男，碩士。研究方向：胃腸外科。

[文章編號]2095-2694(2016)01-076-4

[中圖分類號]R 656.9

[文獻標識碼]A