顧銳龍，趙婧

(南通市疾病預(yù)防控制中心皮膚病性病防治所，江蘇南通226006)

Q開關(guān)Nd:YAG 1064 nm激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片治療黃褐斑療效觀察

顧銳龍，趙婧

(南通市疾病預(yù)防控制中心皮膚病性病防治所，江蘇南通226006)

目的觀察Q開關(guān)Nd:YAG 1 064 nm激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片治療黃褐斑的臨床效果。方法選取2012年6月至2013年4月到我所門診就診的黃褐斑患者80例，隨機分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組采用Q開關(guān)Nd:YAG 1 064 nm激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸片口服治療?？诜┝繛槊看?50 mg，一天兩次，連服6個月；對照組只接受Q開關(guān)Nd:YAG激光治療。每2周治療1次，共12次。兩組均分別于第8、16、24周評價臨床療效。結(jié)果24周時觀察組基本治愈率為27.5%，總有效率為75%；對照組基本治愈率為12.5%，總有效率為35.0%，兩組療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論Q開關(guān)Nd:YAG 1064nm激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片治療黃褐斑有較好的臨床療效，具有良好的應(yīng)用和推廣價值。

黃褐斑；氨甲環(huán)酸片；Q開關(guān)Nd:YAG1064nm激光

黃褐斑(Melasma or chloasma)是亞洲人面部常見且難治的色素性皮膚病之一，多見于青壯年女性，男性也可發(fā)病，男女比例約為1:9[1]。好發(fā)于兩面頰部、眉上、額部、上唇及下頜處，為深淺不一的黃褐色斑。鼻背部有色素斑，兩面頰有色素斑，呈蝶形分布。它可以分為面中央型、顴骨部型和下頜部型，慢性經(jīng)過，無自覺癥狀。傳統(tǒng)的治療方法有外用脫色劑，皮膚磨削術(shù)，外用化學(xué)剝脫劑等，但其療效均不能令人滿意，且這些方法均屬剝脫性方式，治療后容易產(chǎn)生感染、炎癥后色素沉著、色素不均等并發(fā)癥。隨著醫(yī)學(xué)水平的不斷發(fā)展，激光技術(shù)逐漸取代傳統(tǒng)治療方法應(yīng)用到黃褐斑的治療中，如各種Q開關(guān)激光(波長532 nm、694 nm、755 nm和1 064 nm)、強脈沖光及點陣激光等。雖然激光技術(shù)對黃褐斑的治療取得了一定的療效，但效果不一。近年來，有學(xué)者報道口服氨甲環(huán)酸片治療黃褐斑取得了良好的療效[2]。2012年6月至2013年4月，筆者使用Q開關(guān)Nd:YAG 1 064 nm激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸片口服治療黃褐斑患者40例，療效顯著，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料隨機選取來自本單位門診就診的黃褐斑患者80例，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病專業(yè)委員會色素病學(xué)組2003年擬定的《黃褐斑的診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]?；颊吣挲g33～50歲，平均42.5歲；黃褐斑面積為1.2 cm×0.8 cm～6.4 cm×5.0 cm；皮損主要位于雙顴、兩頰、眶周及鼻部等部位，為對稱分布、面積大小不等、形狀不規(guī)則的黃褐色斑片；病程1～15年，平均4.6年。隨機將患者分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組使用Q開關(guān)Nd:YAG 1 064 nm激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片治療，對照組只使用Q關(guān)Nd:YAG激光治療。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)光敏感者；(2)瘢痕體質(zhì)及嚴重免疫功能低下者；(3)有凝血傾向及嚴重心、腦血管等疾病患者；(4)孕婦及哺乳期婦女；(5)半年內(nèi)服用過維A酸類藥物；(6)近3個月內(nèi)曾系統(tǒng)應(yīng)用治療黃褐斑藥物者；(7)不能完成療程及有心理障礙者。

1.3 儀器及藥物采用QY-520A型Q開關(guān)Nd: YAG激光治療儀(安徽合肥廣安科技開發(fā)責(zé)任有限公司)，治療波長為1 064 nm，光斑直徑6～8 mm，能量密度400～450 mJ/cm2，頻率5～10 Hz。氨甲環(huán)酸片(日本第一制藥廠，商品名：妥塞敏)，0.5 g/片。

1.4 治療方法所有患者在治療前均經(jīng)過充分溝通，征得其同意后簽署知情同意書并拍照存檔。所有患者均接受Q開關(guān)1 064 nm治療。將5%復(fù)方利多卡因乳膏涂于患處并覆蓋透明膜60～90 min后擦凈殘留藥膏。患者取舒適位平臥，囑其閉眼并佩戴護目鏡，用生理鹽水清潔皮損處，根據(jù)患者的膚質(zhì)及皮損的顏色深淺調(diào)節(jié)能量密度。一般膚色或皮損顏色越深的患者能量密度應(yīng)適當(dāng)降低，顏色越淺的則可適當(dāng)調(diào)高。操作時手具與皮損垂直，治療頭距離皮損10～12 mm，治療時先從小面積開始，逐漸調(diào)整劑量，以激光照射區(qū)即刻輕度發(fā)紅即可，然后進行大面積治療，共2～3次。每2周1次，共治療12次。原則上每次可根據(jù)上次治療反應(yīng)來調(diào)整參數(shù)。觀察組同時加口服氨甲環(huán)酸片，每次250 mg，每日2次，連服6個月，并且每3個月囑患者進行凝血功能檢查。激光治療后立即用膠原貼面膜進行冷敷30～60 min，并且告知患者3～5 d內(nèi)避免用力揉搓創(chuàng)面處，避免日曬及劇烈運動，1周內(nèi)禁用化妝品以避免創(chuàng)面色素沉著。

1.5 療效判定兩組患者分別于治療期間密切觀察所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，并于療程第8、16、24周根據(jù)黃褐斑的療效標(biāo)準(zhǔn)[3]判斷療效。痊愈：肉眼視色素斑消退面積≥90%，顏色基本消失；顯效：色素斑消退≥60%，顏色明顯變淡；好轉(zhuǎn)：色素斑消退≥30%，顏色變淡；無效：色素斑消退面積＜30%，顏色變化不明顯。其中，總有效率=(基本治愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)× 100%。隨訪6個月觀察治療前后色斑減輕情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，兩組間總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果治療8周時，觀察組與對照組的總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.726，P=0.189＞0.05)；12周時，兩組的總有效率為62.5%，明顯高于對照組的30.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.498，P=0.004＜0.05)；24周時，觀察組的總有效率為75.0%，明顯高高于對照組的35.0%，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(χ2= 12.929，P=0.000＜0.01)，見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較[例（%）]

2.2 不良反應(yīng)及隨訪情況觀察組和對照組在接受第一次激光治療后各分別有3例和4例患者面部出現(xiàn)了輕度過敏反應(yīng)(χ2=0.019，P＞0.05)，表現(xiàn)為治療區(qū)出現(xiàn)少量紅色丘疹和風(fēng)團，予膠原貼面膜冷敷30～60 min后過敏癥狀均消退。同時兩組分別有2例和9例患者出現(xiàn)了短暫的炎癥后色素沉著斑(χ2=3.794，P＜0.05)，未處理，均在3個月后自然消退。觀察組口服氨甲環(huán)酸出現(xiàn)了8例不良反應(yīng)：有5例患者分別在服用3～7 d后出現(xiàn)了程度不等的胃腸道反應(yīng)，囑其改餐后服用后癥狀均明顯減輕；有3例患者出現(xiàn)了月經(jīng)推遲并伴隨經(jīng)量的減少，囑其經(jīng)期暫?？诜奔篆h(huán)酸后恢復(fù)正常。隨訪6個月發(fā)現(xiàn)治愈患者中觀察組有3例、對照組4例均有不同程度的復(fù)發(fā)(χ2=0.019，P＞0.05)，后予以繼續(xù)治療有效。觀察組患者每3個月檢查的凝血功能未見異常。

3 討論

黃褐斑作為一種皮膚色素性疾病，其主要特點為面頰部呈蝶形分布的黃褐色至深褐色斑。目前對黃褐斑的發(fā)病機制研究方向較多，但確切的發(fā)病原因仍未明確。傳統(tǒng)治療黃褐斑的方法分為藥物療法，如內(nèi)服維生素C、維生素E、還原型谷胱甘肽，托吡酯等；外用氫醌、維A酸、熊果苷，糖皮質(zhì)激素等；以及物理療法，如冷凍、皮膚磨削、CO2激光等，臨床效果均不甚理想[4]。近年來臨床上報道了多種方法聯(lián)合治療黃褐斑取得了較好的效果，如肖和等[5]的Q-開關(guān)激光聯(lián)合強脈沖光治療黃褐斑的臨床療效分析，張璃等[6]的紅寶石點陣激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑等。根據(jù)黃褐斑的病理和臨床特點，綜合目前治療黃褐斑各種方法的優(yōu)缺點，我們選擇用Q開關(guān)Nd:YAG 1064nm激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片治療。

Q開關(guān)1 064 nm激光治療黃褐斑的機制主要為選擇性光熱作用[7]，即特定波長的激光能被皮損區(qū)的黑素顆粒選擇性吸收，激光的光能迅速轉(zhuǎn)化為熱能，黑素顆粒受熱后迅速被破壞成非常小的顆粒后逐漸被組織吸收。同時，因為激光的照射時間短于靶組織(黃褐斑)的熱弛豫時間，使熱損傷局限在治療靶上，不會因熱傳導(dǎo)造成周圍健康組織的損傷[8]。我們采用大光斑(光斑直徑6 mm～8 mm)、低能量(能量密度400～450 mJ/cm2)，多次治療的方法可以最大限度的避免破壞表、真皮細胞，減少術(shù)后瘢痕的形成。同時，激光對真皮層的光熱作用進一步刺激皮下膠原的生成和重組[9]，患者經(jīng)過激光治療3個月后均有不同程度的皮膚光亮和緊致。本方法的劣勢是色素斑不容易祛除干凈且容易復(fù)發(fā)，需要連續(xù)多次治療。本研究中對照組24周后治療的總有效率僅有35.0%，且兩組治愈的患者中各有3例和4例復(fù)發(fā)，我們推測是由于治療的能量低，色素顆粒爆破不夠所致。因此，這類患者仍需后期繼續(xù)治療。

氨甲環(huán)酸(又稱對氨甲基環(huán)己烷甲酸、反式-4-氨甲基-環(huán)己烷甲酸)，臨床上主要用于急性或慢性、局限性或全身性纖維蛋白溶解亢進所致的各種出血，它跟位于纖溶酶原或纖溶酶上的賴氨酸結(jié)合區(qū)有高度的親和力，故能對位于纖維蛋白的賴氨酸與纖溶酶結(jié)合產(chǎn)生競爭性抑制作用，從而抑制纖維蛋白的裂解，具有止血作用。30年前日本首先報道氨甲環(huán)酸有治療黃褐斑的作用，但其確切的治療機制目前仍不十分清楚。最新的研究結(jié)果表明[10]，在有角質(zhì)形成細胞的環(huán)境下，氨甲環(huán)酸通過抑制一種叫做血漿酶原激活體(sc-uPA)的能夠?qū)野彼崦府a(chǎn)生增強作用的物質(zhì)，達到阻斷纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶的目的，在該作用下，黑素細胞和角質(zhì)形成細胞之間的聯(lián)系受到影響，向角質(zhì)形成細胞轉(zhuǎn)運的黑素顆粒也相應(yīng)減少，從而達到祛除色素斑的效果。氨甲環(huán)酸作為內(nèi)科常用的凝血劑一般口服劑量是3 g/d，而治療黃褐斑時，氨甲環(huán)酸常用的劑量一般為每天0.5～0.75 g。有學(xué)者[11]研究表明，口服氨甲環(huán)酸一般須經(jīng)4～8周后面部的色素斑才開始出現(xiàn)明顯的淡化，其治療效果的差異和服用氨甲環(huán)酸的時間長短呈正相關(guān)，與氨甲環(huán)酸本身的劑量大小無明顯相關(guān)。因此，我們予患者長療程(6個月)口服小劑量氨甲環(huán)酸(250 mg Bid)，12周后觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)，療程中未發(fā)現(xiàn)患者有凝血功能的異常。氨甲環(huán)酸的禁忌對象是有血栓形成史的患者。目前，臨床上尚未報道小劑量長療程口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑引起的嚴重不良反應(yīng)，但部分患者服用后會出現(xiàn)輕度的胃腸道反應(yīng)，女性患者還可能出現(xiàn)月經(jīng)的異常。本研究中共出現(xiàn)了8例不良反應(yīng)，但經(jīng)過對癥處理后均恢復(fù)正常。

觀察組采用Q開關(guān)1 064 nm激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸片口服治療黃褐斑，外用和內(nèi)服兼治，即祛除了色素斑又減少了黑色素的形成，其總有效率為75.0%，明顯高于對照組的35.0%。因此，利用Q開關(guān)Nd:YAG激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑療效確切，具有良好的應(yīng)用和推廣價值。

根據(jù)本組患者的治療情況，筆者體會：(1)治療參數(shù)應(yīng)根據(jù)患者的年齡、膚色，以及黃褐斑顏色的深淺進行調(diào)整；(2)氨甲環(huán)酸的起效時間一般需超過8周以上，因此第8周時兩組療效差別并不明顯，第12周時觀察組療效達到62.5%，與對照組的療效差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，至第24周，觀察組達到最佳療效75.0%(P＜0.05)。根據(jù)以上時間軸療效反饋，使用該聯(lián)合治療方案應(yīng)制定基本療程為12周以上；(3)第一次激光治療后部分患者會出現(xiàn)炎癥后色素沉著斑，有的甚至明顯于治療前，推測一方面此時氨甲環(huán)酸還未充分起效，另一方面也跟患者未注意充分防曬有關(guān)，可通過后續(xù)治療逐漸消除；(4)治療后應(yīng)進行膠原蛋白膜冷敷30～60 min，一方面減輕局部的炎癥反應(yīng)，淡化炎癥后色素沉著斑，另一方面補充真皮膠原，達到緊膚效果。

雖然觀察組的總有效率大大高于對照組，但其治愈率不是很高，治愈后均有不同程度的復(fù)發(fā)，如何在后續(xù)科研中改進治療方法提高黃褐斑的治愈率以及如何最大限度減少復(fù)發(fā)率值得研究。此外，長期口服氨甲環(huán)酸片的安全性有待進一步探討。

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R758.4+2

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1003—6350（2016）01—0145—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.053

2015-01-09)

趙婧。E-mail：546909401@qq.com