劉倩，黃向陽，譚鶴長

(柳州市工人醫(yī)院腎內(nèi)科，廣西 柳州 545005)

維生素K2與維持性血液透析患者血管鈣化相關(guān)性研究

劉倩，黃向陽，譚鶴長

(柳州市工人醫(yī)院腎內(nèi)科，廣西 柳州 545005)

目的 探討維生素K2與維持性血液透析(MHD)患者血管鈣化的關(guān)系。方法收集2014年1月至2015年10月在廣西醫(yī)科大第四附屬醫(yī)院血透，透析齡≥3年患者資料。根據(jù)入選條件篩選出60例患者(研究組)，用X線平片對骨盆、雙手進行血管鈣化的定量測量，按血管鈣化評分情況分為＜4分組和≥4分組。另選取60例年齡及性別與研究組相仿的健康人為對照組。完善血清維生素K2、血清鈣(Ca)、血清磷(P)、全段甲狀旁腺激素(iPTH)等指標，采用t檢驗、Spearman相關(guān)分析、Logistic回歸分析進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果研究組患者中有34例出現(xiàn)不同程度、不同部位血管鈣化，鈣化發(fā)生率為56.67%；研究組患者的維生素K2水平較對照組明顯降低[(2.46±0.93)vs (4.17±1.04)nmol/L，t=5.652，P＜0.01]；血管鈣化評分≥4分組患者維生素K2水平明顯低于＜4分組患者[(1.99±0.77) vs(2.56±0.93)nmol/L，t=1.837，P＜0.05]；Spearman相關(guān)分析顯示維生素K2與血管鈣化積分呈負相關(guān)(γ=-0.276，P＜0.05)；與鈣、磷、鈣磷乘積、iPTH無相關(guān)性(P＞0.05)。多項Logistic回歸分析顯示維生素K2是血管鈣化的獨立影響因素。結(jié)論MHD患者普遍存在血管鈣化和維生素K2缺乏，維生素K2水平是血管鈣化的獨立影響因素。

維生素K2；持續(xù)性血液透析；血管鈣化；相關(guān)性

心血管疾病是終末期腎病(End-stage renal disease，ESRD)患者的主要致死亡原因，血管鈣化則是ERSD患者發(fā)生心血管疾病的獨立危險因素。維生素K2在血管鈣化中的作用在國內(nèi)外研究中不斷得到證實，它的補充可以明顯影響鈣化程度。雙香豆素類藥物(如華法林)是維生素K抑制劑，且經(jīng)常作為抗凝劑在透析患者中使用。最近，McCabe等[1]研究發(fā)現(xiàn)，給服用華法令的小鼠膳食中增加維生素K攝入量，可減慢其血管鈣化發(fā)展的速度。本研究旨在觀察MHD患者血維生素K2水平與血管鈣化的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2015年10月在我院血透的60例年齡≥18歲，透析齡≥3年的MHD患者為研究組，該組患者均為碳酸鹽透析，每周透析3次，每次4 h，實驗前停用影響鈣磷代謝藥物1個月，無明顯感染、肝功能損害、骨折、營養(yǎng)不良、惡性腫瘤。另選取60例年齡及性別與研究組差異無統(tǒng)計學意義的健康人為對照組。

1.2 方法

1.2.1 實驗室檢查 抽取患者空腹靜脈血，用日立HITACHI7060型自動生化分析儀檢測血清鈣(Ca)、血清磷(P)；用放射免疫法測定全段甲狀旁腺激素(iPTH)；用美國伯樂680全自動酶標儀，采用ELISA法測定血清維生素K2濃度，每份標本測定2次后取平均值。

1.2.2 血管鈣化檢測及評分測定 使用飛利浦雙板DR X光機對患者進行骨盆正位片、雙手正位片X線檢查，評價髂動脈、股動脈、橈動脈、手指動脈鈣化情況。X線片血管鈣化評分標準[2]。兩條線將骨盆X線平片分成4部分，水平線位于股骨頭切面，垂直線位于脊柱位置；雙手正位片共分為4部分，先以雙手各作為一部分，再以掌骨上方做水平線進行分隔。共計8個部位，計數(shù)每個部位的鈣化，有計為1，無計為0，最終鈣化評分為0～8分。

1.3 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，兩組比較采用t檢驗。血清維生素K2與各項指標分析采用Spearman相關(guān)分析。采用多項Logistic回歸分析建立血管鈣化的回歸方程。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 60例患者中男性31例，女性29例，年齡(55.1±11.5)歲。原發(fā)病為慢性腎炎29例、梗阻性腎病10例、糖尿病腎病8例、高血壓腎損害6例、多囊腎5例、ANCA相關(guān)性腎損害1例、痛風性腎病1例。

2.2 血管鈣化特點 60例患者中34例(占56.67%)存在不同程度及不同部位的血管鈣化。34例患者中出現(xiàn)髂動脈鈣化19例，股動脈鈣化20例，橈動脈鈣化28例，手動脈鈣化7例。

2.3 血維生素K2與血管鈣化及各項指標分析 對照組血清維生素K2水平明顯高于MHD患者[(4.17±1.04)nmol/L vs(2.46±0.93)nmol/L，P＜0.01，t= 5.652]。血管鈣化評分≥4分的患者血清維生素K2水平明顯低于評分＜4分患者[(1.99±0.77)nmol/L vs (2.56±0.93)nmol/L，P＜0.05，t=1.837]。采用Spearman相關(guān)分析顯示，血清維生素K2水平度與血管鈣化積分呈負相關(guān)(γ=-0.276，P＜0.05)，與鈣、磷、鈣磷乘積、iPTH無相關(guān)性(P＞0.05)。

2.4 血管鈣化影響因素的多元Logistic回歸分析 以血管鈣化積分為因變量，年齡、糖尿病、血鈣、血磷、血清維生素K2為自變量，采用多項Logistic回歸分析結(jié)果顯示，除了年齡≥60歲、糖尿病、高血鈣、高血磷公認的血管鈣化危險因素外，維生素K2水平也是血管鈣化的獨立影響因素，見表1。

表1 MHD患者血管鈣化影響因素的多元Logistic回歸分析

3 討 論

天然維生素K為脂溶性，包括維生素K1和維生素K2。維生素K2又名甲萘醌，由動物腸道細菌合成，肝內(nèi)含量豐富。維生素K1主要在肝臟凝血因子活化中起重要作用，維生素K2則在血管壁的蛋白合成中起作用，其半衰期比維生素K1長，并且維生素K1可轉(zhuǎn)化為維生素K2。

影響ERSD患者血管鈣化的因素錯綜復(fù)雜，病因及發(fā)病機制不是很明確。最新觀點認為血管鈣化的機制是促進鈣化因素超過了抑制鈣化因素，并由細胞介導(dǎo)的一個主動調(diào)節(jié)過程。MGP(基質(zhì)Gla蛋白)和GAS6(生長停滯特異性基因產(chǎn)物)等維生素K依賴蛋白，有抑制血管鈣化的作用，其功能發(fā)揮有賴于維生素K依賴性羧化酶將其γ-谷氨酸羧化成谷氨酸殘基后獲得生物活性。

Busch等[3]發(fā)現(xiàn)MHD患者體內(nèi)維生素K普遍不足，本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)正常人血維生素K2水平明顯高于MHD患者。其可能原因有：(1)維生素K是一些鈣化抑制因子(如MGP和GAS6等)的依賴蛋白，在抑制血管鈣化過程中導(dǎo)致體內(nèi)維生素K相對不足。本研究發(fā)現(xiàn)MHD患者鈣化程度越重，血清維生素K2越低，呈負相關(guān)(γ=-0.276，P＜0.05)。(2)MHD患者長期低磷和低鉀飲食，這些食物中維生素K含量高，且維生素K易與蛋白結(jié)合，很難被血透清除，因此飲食控制導(dǎo)致MHD患者維生素K攝入不足[4]。(3)磷結(jié)合劑(如司維拉姆、碳酸鑭、醋酸鈣)的使用會加速血管鈣化的發(fā)生[5]，可能原因為結(jié)合磷的同時也結(jié)合體內(nèi)脂溶性維生素[6]。

維生素K2在血管鈣化方面的作用在國內(nèi)外研究中不斷得到證實。國內(nèi)陳雪英等[7]的大鼠實驗發(fā)現(xiàn)，去卵巢+補充維生素K2組大鼠血管總鈣含量明顯低于去卵巢組，并且其血管組織切片未見明顯未羧化MGP表達，結(jié)果提示補充維生素K2可能通過調(diào)節(jié)MGP羧化及基因表達抑制血管鈣化。Westenfeld等[8]進行了53例MHD患者補充維生素K2研究。將53例患者隨機分為三組，服用維生素K2劑量分別為45 mg/d、135 mg/d、360 mg/d，共6周。并另選取50名年齡差異無統(tǒng)計學意義的健康人為對照組。結(jié)果：在基線，實驗組與對照組相比有4.5倍未羧化的MGP。補充維生素K2后三個組未羧化MGP水平的降低應(yīng)答率分別為77%、93%、93%。這個研究證實，大多數(shù)MHD患者有功能性維生素K2缺乏，無活性的MGP水平可以通過日常補充維生素K2而降低。目前，國內(nèi)外有關(guān)維生素K2研究的樣本量太少，今后還需大量樣本研究證實。本研究發(fā)現(xiàn)，除了年齡≥60歲、糖尿病、高血磷、高血鈣等公認的血管鈣化危險因素外，血維生素K2水平也是血管鈣化的獨立影響因素。

綜上所述，維生素K2是近年來被逐漸認知的抑制血管鈣化的重要因素。MHD患者普遍存在血管鈣化和維生素K2缺乏，血維生素K2水平是血管鈣化的獨立影響因素。

[1]McCabe KM,Booth SL,Fu X，et al.Dietary vitamin K and therapeutic warfarin alter the susceptibility to vascular calcification in experimental chronic kidney disease[J].Kidney Int,2013,83(5):835-844.

[2]Adragao T,Pires A,Lucas C,et al.A simple vascular calcification score predicts cardiovascular risk in haemodialysis patients[J]. Nephrol Dial Transplant,2004,19(6):1480-1488.

[3]Busch M,Stein A,Stein G,et al.How to manage functional vitamin K deficiency in CKD[J].Am J Kidney Dis,2012,60(1):168.

[4]Cranenburg EC,Schurgers LJ,Uiterwijk HH,et al.Vitamin K intake and status are low in hemodialysis patients[J].Kidney Int,2012,82 (5):605-610.

[5]Block GA,Wheeler DC,Persky MS,et al.Effects of phosphate binders in moderate CKD[J].J Am Soc Nephrol,2012,23(8): 1407-1415.

[6]王泰娜.維生素K與慢性腎臟病患者的血管鈣化[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2013,22(6):571-575.

[7]陳雪英,楊雅,游志剛,等.維生素K2對老年去卵巢大鼠血管鈣化的影響[J].中國動脈硬化雜志,2012,20(3):197-202.

[8]Westenfeld R,Krueger T,Schlieper G,et al.Effect of vitamin K2supplementation on functional vitamin K deficiency in hemodialysis patients:a randomized trial[J].Am J Kidney Dis,2012.59(2):186-195.

Correlation study of Vitamin K2and vascular calcification in patients on maintenance hemodialysis.

LIU Qian, HUANG Xiang-yang,TAN He-chang.Department of Nephrology,Liuzhou Worker's Hospital,Liuzhou 545005,Guangxi, CHINA

ObjectiveTo study the relationship between vitamin K2and vascular calcification in patients on maintenance hemodialysis.MethodsThe clinical data of patients who received maintenance hemodialysis in the Fourth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University from January 2014 to October 2015 and whose dialysis ages were longer than 3 years were collected.Sixty patients were screened according to the conditions above(the study group).They accepted quantitative measurement of vascular calcification on pelvis and both hands by X-ray and were divided into＜4 points group and≥4 points group based on the measurement.Sixty healthy subjects at similar age and with the same gender were selected as control group.Serum Vitamin K2,serum calcium(Ca),serum phosphorus(P)and intact parathyroid hormone(iPTH)were determined and analyzed by using t test,Spearman correlation analysis and lo-gistic regression analysis.ResultsThere were 34 cases of vascular calcification of different degree and different parts in study group,and the occurrence rate of calcification was 56.67%.Vitamin K2level of the study group was significantly lower than that of the control group[(2.46±0.93)nmol/L vs(4.17±1.04)nmol/L,t=5.652,P＜0.01].Vitamin K2level of≥4 points group was significantly lower than that of＜4 points group[(1.99±0.77)nmol/L vs(2.56±0.93)nmol/L,t= 1.837,P＜0.05].Spearman correlation showed that vitamin K2had a negative correlation with vascular calcification score and had no correlation with calcium,phosphorus,calcium-phosphorus product,ipTH(P＞0.05).Many items of logistic regression showed that vitamin K2was the independent factor affecting vascular calcification.ConclusionVascular calcification and the lack of vitamin K2are ubiquitous in MHD patients.Vitamin K2level is the independent factor affecting vascular calcification.

Vitamin K2;Maintemance hemodialysis;Vascular calcification;Correlation

R459.5

A

1003—6350（2016）10—1572—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.10.008

2015-11-11)

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳自籌經(jīng)費科研課題 (編號：Z2014673)；廣西壯族自治區(qū)柳州市科學研究與技術(shù)開發(fā)計劃課題 (編號：2014J030411)

黃向陽。E-mail：12750089@qq.com