馮金輝 李金強(qiáng)

148例藥物性肝損害臨床分析

馮金輝 李金強(qiáng)

目的分析藥物性肝損害(DILI)的致病藥物和臨床特點(diǎn)。方法對(duì)148例DILI患者臨床資料進(jìn)行回顧性總結(jié),分析藥物種類、臨床表現(xiàn)等相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果引起DILI前五位的藥物分別為抗結(jié)核藥48例(32.4%)、中藥類35例(23.6%)、抗感染藥20例(13.5%)、腫瘤化療藥18例(12.2%)、非甾體抗炎藥10例(6.8%)。148例DILI病例中肝細(xì)胞損傷型 86例,膽汁淤積型42例,混合型17例,肝血管損傷型3例。輕度和中度及以上肝損害中男女性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。患者治愈99例,好轉(zhuǎn)41例,無效6例,死亡2例。結(jié)論合理用藥,及時(shí)診斷、處理DILI至關(guān)重要。

藥物性肝損害；臨床特點(diǎn)；回顧性研究

藥物性肝損害(drug-induced liver injury,DILI)是指使用藥物進(jìn)行治療過程中,由于藥物和(或)其代謝產(chǎn)物的直接毒性作用,或者由于機(jī)體對(duì)藥物和(或)其代謝產(chǎn)物的過敏反應(yīng),對(duì)肝臟造成損傷所引起的疾?。?］。近年來隨著臨床藥物的種類增加,DILI也逐漸增多,已成為臨床上常見的產(chǎn)生嚴(yán)重不良后果的藥物不良反應(yīng)之一,同時(shí)DILI 也是藥物研發(fā)被迫中斷和上市藥物退市的主要原因［2］。由于DILI臨床表現(xiàn)及病理變化缺乏特異性,易引起誤診和漏診,現(xiàn)對(duì)本院病例進(jìn)行臨床分析,探討DILI的臨床特點(diǎn)及導(dǎo)致其發(fā)生的藥物種類,以期增強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí),為臨床用藥提供幫助,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012年1月～2013年12月本院收治的148例DILI住院患者為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn): 符合藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］: ①有明確用藥史及與該藥物相符的潛伏期;②實(shí)驗(yàn)室檢查顯示肝功能異常［谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素 (TBIL)］且其中一項(xiàng)＞2×ULN 或 AST、堿性磷酸酶(ALP)和 TBIL 均升高,而其中有一項(xiàng)超過正常上限的2倍;③停藥后肝功能異常指標(biāo)迅速恢復(fù),ALT 峰值8 d內(nèi)下降＞50%;④臨床有乏力、食欲不振、惡心、嘔吐、腹脹不適、尿黃及發(fā)熱等表現(xiàn),有皮疹、肝大及皮膚鞏膜黃染等體征;⑤再次用藥反應(yīng)陽性,肝酶(主要為ALT、ALP)活性水平升高至少＞2 ULN,符合前3項(xiàng),或前 3項(xiàng)中有 2 項(xiàng)符合,加上第④、⑤項(xiàng)中的任一項(xiàng),并排除其他病因或疾病所致肝損害,均可確診為DILI。

1.2研究方法 采用回顧性研究方法,通過計(jì)算機(jī)檢索和手工檢索,查閱病歷,記錄性別、年齡、住院診斷、既往疾病、臨床癥狀、用藥史、實(shí)驗(yàn)室檢查、輔助檢查、治療情況及預(yù)后等。診斷分型和損害程度分級(jí)［4］: ①診斷分型: 根據(jù)受損靶細(xì)胞類型分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型。由國(guó)際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)建立修訂的前3種類型判定標(biāo)準(zhǔn)為: a.肝細(xì)胞損傷型: ALT ≥3×ULN,且R≥5;b.膽汁淤積型: ALP≥2×ULN,且R≤2;c.混合型: ALT≥3×ULN,ALP≥2×ULN,且2＜R＜5,R=(ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN)/(ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN)。 肝血管損傷型DILI臨床類型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病、紫癜性肝病、布加綜合征、可引起特發(fā)性門靜脈高壓癥的肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞、肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生等。②損害程度分級(jí): 0 級(jí)(無肝損傷);1級(jí)(輕度肝損傷): 血清 ALT 和(或)ALP 呈可恢復(fù)性升高,TBIL＜2.5×ULN,且INR＜1.5;2級(jí)(中度肝損傷):血清ALT和(或)ALP升高,TBIL≥2.5×ULN,或雖無TBIL升高但I(xiàn)NR≥1.5;3級(jí)(重度肝損傷): 血清ALT 和(或)ALP升高,TBIL≥5×ULN伴或不伴INR≥1.5;4 級(jí)(ALF即急性肝衰竭): 血清ALT和(或)ALP水平升高,TBIL≥10×ULN或每天上升≥1.0 mg/dl,INR≥2.0或 PTA＜40%,可同時(shí)出現(xiàn)腹水或肝性腦病,或與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭;5級(jí)(致命): 因DILI死亡,或需接受肝移植才能存活。

1.3療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 治愈: 臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善,肝功能基本恢復(fù)正常;好轉(zhuǎn): 臨床癥狀好轉(zhuǎn),肝功能指標(biāo)較治療前下降＞50%;無效: 癥狀、體征無改善,肝功能指標(biāo)無明顯改善或加重;死亡: 住院期間死亡。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般情況 納入分析的148例患者,男70例(47.3%),女78例(52.7%)。年齡16～90歲,平均年齡(52.5±12.6)歲?；A(chǔ)疾病有結(jié)核病(51例,34.5%)、感染(32例,21.6%)、腫瘤(30例,20.3%)、骨關(guān)節(jié)病(20例,13.5%)、心血管疾病(10例,6.8%)、糖尿病(3例,2.0%)、甲狀腺疾病(2例,1.4%)。

2.2引起DILI的藥物 其中引起DILI前五位的藥物分別為抗結(jié)核藥、中藥類、抗感染藥、腫瘤化療藥、非甾體抗炎藥。見表1。

表1 導(dǎo)致肝損傷的藥物及患者例數(shù)［n(%)］

2.3DILI臨床癥狀、分型 臨床癥狀: 乏力(46.6%)、厭食(43.2%)、惡心(23.6%)、尿黃(21.6%)、身目黃染(17.6%)、嘔吐(12.2%)、瘙癢(6.1%)、皮疹(5.4%)、發(fā)熱(4.7%)、無明顯癥狀(10.1%)。分型:肝細(xì)胞損傷型 86例(58.1%),膽汁淤積型42例(28.4%),混合型17例(11.5%),肝血管損傷型3例(2.0%)。

2.4肝損害程度與性別關(guān)系 0級(jí)無,1級(jí)25例(16.9%),2級(jí)76例(51.4%),3級(jí)43例(29.1%),4級(jí)3例(2.0%),5級(jí)1例(0.7%)。將0、1級(jí)歸為一組為輕度肝損害,2、3、4、5級(jí)歸為一組為中度及以上肝損害,輕度和中度及以上肝損害中男女性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 輕度肝損害和中度及以上肝損害男女性別比較(n)

2.5預(yù)后 診斷為藥物性肝損害的患者根據(jù)分型給予還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂、多烯磷膽堿、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等藥物進(jìn)行治療?；颊咧斡?9例(66.9%),好轉(zhuǎn)41例(27.7%),無效6例(4.1%),死亡2例(1.4%)。

3 討論

肝臟是人體內(nèi)最大的實(shí)質(zhì)性腺體,是藥物代謝的主要場(chǎng)所。許多藥物在肝內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后被代謝掉,而有些藥物本身或其代謝產(chǎn)物則繼續(xù)殘留在體內(nèi)可引起肝臟損害。藥物誘導(dǎo)肝損害的機(jī)制尚不明確,可能與藥物代謝異常、藥物介導(dǎo)的免疫損傷以及個(gè)體肝藥酶的遺傳多態(tài)性有關(guān)［5］。

本研究中女性患者多于男性,女男性別比為1.11∶1,表明女性更易發(fā)生DILI,與Li等［6］研究結(jié)果一致?？赡芘c女性肝微粒體內(nèi)的藥酶活性低于男性,對(duì)藥物的敏感性高于男性有關(guān)。本院DILI所涉及的基礎(chǔ)疾病以結(jié)核病為主,抗結(jié)核藥物是導(dǎo)致住院患者發(fā)生DILI的主要原因,占32.4%。隨著流動(dòng)人口的增加,結(jié)核患者逐漸增加,導(dǎo)致抗結(jié)核藥物引起的DILI病例也隨之增多。因此,在臨床應(yīng)用抗結(jié)核藥時(shí)應(yīng)注意囑咐患者定期檢測(cè)肝功能,告知患者警惕肝損害,以便及時(shí)調(diào)整用藥方案和及時(shí)治療。本院中藥在致肝損害的藥物中居第二位占23.6%,其中治療腫瘤的中藥例數(shù)最多,其次是治療骨關(guān)節(jié)病、腎臟疾病的中藥。這些疾病都是慢性病,患病人群以老年人為主,他們往往認(rèn)為中藥無毒而長(zhǎng)時(shí)間服用。本研究中抗感染藥引起的DILI占13.5%,種類最多,達(dá)11種。這與抗感染藥在臨床應(yīng)用廣泛有關(guān)。要提高對(duì)抗感染藥不合理使用所致危害的認(rèn)識(shí),加強(qiáng)抗感染藥的臨床用藥監(jiān)測(cè),積極預(yù)防DILI的發(fā)生。

肝血管損傷型DILI比較嚴(yán)重,發(fā)病機(jī)制尚不清楚。臨床上主要由含吡咯雙烷生物堿的植物［7］以及大劑量放化療［8］引起。本次研究中有3例,1例是癌癥患者,另外2例是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和腦梗死患者,自行服用土三七引起的。老百姓常常把土三七混淆為三七,兩者雖然在功效上有相似之處,但來源于不同科植物,更重要的是毒性不同。土三七含吡咯烷生物堿成分,進(jìn)入肝臟后,在細(xì)胞色素P450的催化下,被氧化為毒性很強(qiáng)的脫氫吡咯烷生物堿,可進(jìn)一步被水解為脫氫裂堿。兩種代謝產(chǎn)物都與肝細(xì)胞中谷胱甘肽結(jié)合而減毒。如果該生物堿大量進(jìn)入肝臟或肝臟中谷胱甘肽含量不足時(shí),游離的兩種代謝產(chǎn)物可與肝臟中的大分子如DNA/RNA等連接而影響蛋白質(zhì)合成和抑制細(xì)胞有絲分裂,從而對(duì)肝臟造成不可逆性損傷［9］。這2例患者平素都喜好飲酒,酒在代謝過程中消耗體內(nèi)谷胱甘肽,所以更容易發(fā)生DILI。應(yīng)該加強(qiáng)安全用藥的公眾健康教育,糾正大眾心中中藥無毒的錯(cuò)誤觀念,減少此類DILI的發(fā)生。

本次研究中輕度和中度及以上肝損害性別比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。女性可能對(duì)某些藥物,如米諾環(huán)素、甲基多巴等表現(xiàn)出更高的易感性,且易于呈現(xiàn)慢性自身免疫性肝炎(AIH)的特點(diǎn)［10］?？赡苡捎跇颖玖坎淮蟮脑?此次研究中沒有這種病例。同時(shí),女性在服藥的依從性方面要比男性強(qiáng),這可能也是兩組性別無顯著差異的原因。

為預(yù)防和減少DILI的發(fā)生,臨床醫(yī)藥工作者應(yīng)積極向患者宣傳合理用藥的重要性。提醒患者嚴(yán)格按照說明書用藥或遵醫(yī)囑服藥,提高依從性。在診療過程中,醫(yī)生要仔細(xì)詢問,詳細(xì)了解其服藥史,結(jié)合臨床癥狀,及時(shí)診斷處理至關(guān)重要。醫(yī)生應(yīng)遵循臨床指南合理用藥,避免濫用藥物,同時(shí)注意藥物的相互作用,減少聯(lián)合用藥所致的DILI的發(fā)生。在使用易引起DILI的藥物進(jìn)行治療的過程中,定期進(jìn)行肝臟生化學(xué)檢測(cè)。當(dāng)DILI發(fā)生后應(yīng)全面權(quán)衡利弊,盡早停換藥物,以確保患者安全。

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Clinical analysis of 148 drug-induced liver injury cases

FENG Jin-hui,LI Jin-qiang.School of Pharmacy,Central South University,Changsha 410013,China

ObjectiveTo analyze causative drug and clinical characteristics of drug-induced liver injury (DILI).MethodsA retrospective summary was made on clinical data of 148 DILI patients,and their causative drug types and clinical manifestations were analyzed.ResultsFive leading causative drugs in DILI were 48 cases of antitubercular agent (32.4%),35 cases of traditional Chinese medicine (23.6%),20 cases of antiinfectious agent (13.5%),18 cases of tumor chemotherapeutic drug (12.2%),and 10 cases of non-steroidal antiinflammatory drug (6.8%).Among the 148 DILI cases,there were 86 cases with hepatocellular injury type,42 cases with cholestasis type,17 cases with mixed type,and 3 cases with hepatic vascular injury type.There was no statistically significant difference between male and female in mild,moderate and above liver injury (P＞0.05).There were 99 cured cases,41 improved cases,6 ineffective cases and 2 death cases.ConclusionRational drug use,timely diagnosis and treatment are essential for DILI.

Drug-induced liver injury;Clinical characteristics;Retrospective study

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.08.002

2016-01-13］

410013 長(zhǎng)沙市中南大學(xué)藥學(xué)院(馮金輝)；長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院(李金強(qiáng) 馮金輝)