李易嶙，武曉彤，黃　波

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 病理教研室，遼寧 大連 116044；2.哈爾濱市胸科醫(yī)院 病理科，黑龍江 哈爾濱 150056；3.遼寧省腫瘤醫(yī)院 病理科，遼寧 沈陽 110042)

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VEGF-C/D及受體VEGFR-3與肝癌淋巴道轉(zhuǎn)移的研究進展

李易嶙1，武曉彤2，黃波3

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 病理教研室，遼寧 大連 116044；2.哈爾濱市胸科醫(yī)院 病理科，黑龍江 哈爾濱 150056；3.遼寧省腫瘤醫(yī)院 病理科，遼寧 沈陽 110042)

VEGF家族即血管內(nèi)皮生長因子家族，包括VEGF-A/B/C/D/E及PIGF(胎盤生長因子)，它們在人類的各種病理及生理過程中發(fā)揮著重要的作用。其中，VEGF-C/D及其受體VEGFR-3主要在淋巴管生成中發(fā)揮作用，可以促進淋巴管的生成及淋巴管內(nèi)皮細胞的生長。對其在肝癌淋巴道轉(zhuǎn)移中的研究可以幫助早期發(fā)現(xiàn)淋巴道轉(zhuǎn)移，從而及早治療提高患者生存率。

肝癌；VEGF-C；VEGF-D；VEGFR-3；淋巴道轉(zhuǎn)移

[引用本文]李易嶙，武曉彤，黃波.VEGF-C/D及受體VEGFR-3與肝癌淋巴道轉(zhuǎn)移的研究進展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016,38(4)：402-406.

肝癌是世界范圍內(nèi)第五位的常見腫瘤，同時也是所有腫瘤中致死率第二位的一種惡性腫瘤。早期即可發(fā)生轉(zhuǎn)移，從而失去最佳治療時期，影響預(yù)后，死亡率約為95%。33.8%的肝細胞癌患者早期就發(fā)生肝外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴道轉(zhuǎn)移作為肝癌重要的致死因素，其機制仍然不十分清晰[1-3]。本綜述著重介紹在淋巴道轉(zhuǎn)移中研究最為廣泛的VEGF-C/D及其受體VEGFR-3通路的相關(guān)研究進展及其與肝癌淋巴道轉(zhuǎn)移的關(guān)系。

1　VEGF-C、VEGF-D與受體VEGFR-3結(jié)合參與腫瘤轉(zhuǎn)移

VEGF-C、VEGF-D屬于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)家族，該家族是一類具有多重生物學(xué)功能的蛋白質(zhì)家族，由Ferrarra等[4]于1989年在牛垂體濾泡星狀細胞培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)，是血小板衍生生長因子家族的成員，分子量約為25～34 kD，序列高度保守，在人和動物體內(nèi)廣泛分布，調(diào)控各種生理病理過程。除VEGF-C/D之外，該家族還包含有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-E及胎盤生長因子 (PIGF)，其中VEGF-A/B主要在血管的生成中發(fā)揮作用，是腫瘤血行轉(zhuǎn)移的重要調(diào)控通路。在缺血缺氧性疾病中，VEGF的表達上調(diào)，引起了血管內(nèi)皮細胞的分裂與增殖，促進了新生血管的形成而改善了組織血供；在腫瘤組織中，腫瘤細胞本身及腫瘤組織內(nèi)部的巨噬細胞、肥大細胞均能大量分泌VEGF促進腫瘤組織內(nèi)部血管生成，為腫瘤的生長提供足夠的氧氣與營養(yǎng)物質(zhì)，同時可增加血管通透性，促進腫瘤基質(zhì)形成，為腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移提供方便。而VEGF-C、VEGF-D則主要在淋巴管生成中發(fā)揮作用是最重要的淋巴管生成因子，VEGFR-3則是作為其受體發(fā)揮作用[5]。

VEGFR-3屬于酪氨酸激酶類受體，其基因位于第五號染色體的q33-q35區(qū)帶上，有兩種轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，分別編碼相差65個氨基酸的長短兩種多肽。它是一個高度糖基化的單鏈跨膜蛋白，分子量為180 kD，它的細胞外部分包含7個免疫球蛋白相似的重復(fù)區(qū)域，1個轉(zhuǎn)膜區(qū)及2個細胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)域(TK1和TK2)[6]。它在胚胎時期脈管系統(tǒng)的發(fā)育尤其是淋巴管的分化和形成中起重要作用，缺乏VEGFR-3表達的小鼠因脈管重塑的不足在胚胎期第9.5天死亡[7]。人類的VEGF-C基因位于染色體4q34上，擁有7個外顯子，編碼一種含有419個氨基酸殘基分子量約為46.9 kD的蛋白質(zhì)[8]。VEGF-C前蛋白含有一個N端信號肽、一個N端前肽、VEGF同源域及一個C端前肽。它以二硫鍵連接的二聚體形式分泌到體外，進一步被纖溶酶與其他的蛋白酶修飾成21 kD的非二硫鍵連接的同源二聚體蛋白(對VEGFR-2及VEGFR-3有很強的親和性)發(fā)揮效應(yīng)[9]。而VEGF-D基因則位于染色體Xp22.31，全長354 bp，分子量40.9 kD。其C末端135氨基酸位點富含半胱氨酸殘基，N端有3個糖基化位點，并存在高疏水區(qū)，對蛋白質(zhì)分解有重要意義[10]。

VEGF-C是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最具特異性的淋巴管生長因子，它與受體VEGFR-3結(jié)合可導(dǎo)致受體磷酸化，從而發(fā)揮酪氨酸激酶活性，通過MEK/ERK和PI3/AKT途徑刺激淋巴管內(nèi)皮細胞的有絲分裂，促進淋巴管生長，發(fā)揮淋巴管生成因子的作用。Karkkainen等[11]發(fā)現(xiàn)VEGF-C缺失的小鼠胚胎缺乏淋巴脈管系統(tǒng)，并在出生前即死于淋巴水腫；Manila等[12]在VEGF-C基因轉(zhuǎn)染實驗中發(fā)現(xiàn)，將VEGF-C過表達的人乳腺癌MCF-7細胞移植到裸鼠爪底脂肪墊后，有62%～75%的荷瘤鼠出現(xiàn)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而空載體轉(zhuǎn)染的荷瘤鼠則未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，VEGF-C基因轉(zhuǎn)染組的腫瘤灶內(nèi)淋巴管及瘤旁淋巴管數(shù)均較陰性對照組明顯增加。由此推斷，VEGF-C表達能夠刺激腫瘤淋巴管生成并促進了低轉(zhuǎn)移潛能的人乳腺癌細胞MCF-7在荷瘤鼠體內(nèi)發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

VEGF-D與腫瘤淋巴管生成及淋巴道轉(zhuǎn)移有密切的關(guān)系。Stacker等[13]通過對淋巴管內(nèi)皮細胞特異性標(biāo)志物L(fēng)YVE-1的染色研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞中VEGF-D的表達不但可以誘導(dǎo)腫瘤組織中淋巴管的形成，而且可以促進腫瘤細胞向淋巴結(jié)播散。Du等[14]將VEGF-D基因重組質(zhì)粒與空白對照質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到人卵巢漿液腺癌細胞，然后分別皮下注射到裸鼠足墊，運用免疫組化、HE染色、赫斯特染色及淋巴管顯影等技術(shù)，觀察腫瘤的生長，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。發(fā)現(xiàn)過表達VEGF-D組小鼠，腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及腫瘤的體積明顯高于對照組，同時高表達組細胞凋亡率也明顯低于對照組，提示VEGF-D可促進淋巴管的生成及腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移。

Nathanson等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)周圍淋巴管中，VEGFR-3陽性淋巴管的密度增高，約為未發(fā)生轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)周圍淋巴管密度的4倍，而VEGFR-3陽性的血管密度約為未轉(zhuǎn)移血管密度的1/2，說明其為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要標(biāo)記。Su等[16]取多種腫瘤組織與正常組織進行免疫組化染色及熒光原位雜交，發(fā)現(xiàn)VEGF-C及VEGFR-3在不同腫瘤組織中普遍表達，且在晚期腫瘤中的表達顯著變強。接著進行流式細胞術(shù)及RT-PCR對侵襲能力不同的細胞進行VEGF-C及VEGFR-3表達的檢測，顯示侵襲能力強的細胞VEGF-C及VEGFR-3表達增強，提示VEGF-C與VEGFR-3能夠增加腫瘤細胞侵襲能力，促進腫瘤的轉(zhuǎn)移。

2　調(diào)控VEGF-C/D及其受體VEGFR-3通路參與淋巴道轉(zhuǎn)移

2.1促進VEGF-C/D及其受體VEGFR-3信號通路表達

缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)，是一種能夠在腫瘤形成過程中對腫瘤內(nèi)部缺氧狀況進行調(diào)節(jié)維持細胞氧平衡的物質(zhì)[17]。Ni等[18]等選取75例未經(jīng)過放化療接受了乳腺癌根治術(shù)確診為乳腺癌的患者進行免疫組化分析，同時在其他20例其他疾病患者上取正常乳腺組織作為對比。發(fā)現(xiàn)VEGF-C的表達與HIF-1α呈正相關(guān)且均能促進淋巴管的生成。HIF-1α作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子轉(zhuǎn)運進入細胞核與DNA的缺氧反應(yīng)元件結(jié)合對VEGF家族基因的表達進行調(diào)節(jié)。Okada等[19]的實驗結(jié)果支持了Ni的結(jié)論，在乳腺癌中HIF-1α具有淋巴管生成的調(diào)節(jié)功能，通過上調(diào)VEGF-C表達促進淋巴道轉(zhuǎn)移。Katsuta等[20]檢測了5種食管鱗癌細胞系中HIF-1α與VEGF-C的表達提示HIF-1α可通過調(diào)節(jié)VEGF-C來對淋巴管生成與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進行調(diào)節(jié)[21]。Li等[21]對70例結(jié)腸癌患者進行免疫組化分析發(fā)現(xiàn)高遷移率組蛋白1(HMGB1)的表達與微淋巴管密度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相關(guān)，進一步進行細胞學(xué)實驗證明HMGB1蛋白可以通過核因子κB(NF-κB)上調(diào)VEGF-C的表達而對淋巴轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響。而Lane等[22]的研究通過對宮頸癌細胞系進行不同的培養(yǎng)(普通培養(yǎng)與添加尼古丁培養(yǎng))，然后測定細胞的增殖水平并進行免疫熒光檢測，發(fā)現(xiàn)尼古丁培養(yǎng)組細胞增殖明顯加強，VEGF-C水平明顯增加。證明尼古丁(nicotine)能夠有效地增強宮頸癌中VEGF-C的表達并促進其轉(zhuǎn)移[22]。HIF-1α、HMGB1以及nicotine對VEGF-C都是起的正調(diào)控作用。

已證實，VEGF-D也能夠刺激腫瘤淋巴管的生成，但是對其上游調(diào)控因子的研究卻并不多。Deng等[23]用免疫組化的方法對107例胃腺癌患者的癌組織及癌旁的正常組織進行染色，發(fā)現(xiàn)癌組織中STAT3與VEGF-D的表達明顯高于癌旁正常組織。接著研究者對胃癌細胞系HGC-27及正常胃黏膜細胞系GES-1進行培養(yǎng)，利用siRNA技術(shù)使一部分HGC-27細胞STAT3基因滅活，從基因水平及蛋白質(zhì)水平分別測定正常細胞系與STAT3滅活細胞系中VEGF-D與STAT3的表達情況。發(fā)現(xiàn)胃癌細胞系中VEGF-D及STAT3的表達顯著高于正常胃黏膜組織，滅活STAT3基因后VEGF-D的表達也顯著下調(diào)。

腫瘤壞死因子超家族15(Tnfsf15)是一種上皮來源的細胞因子，它可以引起血管內(nèi)皮細胞的凋亡，也可以促進淋巴管內(nèi)皮細胞的生長與遷移，刺激淋巴管生成改善淋巴循環(huán)。研究人員發(fā)現(xiàn)用Tnfsf15處理鼠的淋巴管內(nèi)皮細胞可以引起VEGFR-3的表達增加，而這種增強作用可以通過沉默Tnfsf15受體的表達進行抑制[24]。在炎癥組織中，淋巴管密度比正常組織大得多，VEGFR-3的表達量也明顯高于正常組織，而將VEGFR-3沉默之后淋巴管密度下降，證明在炎癥過程中VEGFR-3在淋巴管形成中起主要作用。而這種表達的促進主要是通過NF-κB及Prox1來進行的[25]。

2.2抑制VEGF-C/D及其受體VEGFR-3信號通路表達

上皮膜蛋白1(EMP-1)則能夠有效的下調(diào)VEGF-C的表達對淋巴管生成及淋巴道轉(zhuǎn)移起負(fù)性調(diào)控作用。Sun等[26]先通過免疫組化對76例前列腺癌的患者與34例正常標(biāo)本進行臨床病理分析，然后通過慢病毒載體將EMP-1基因轉(zhuǎn)入前列腺癌細胞系PC-3中，而對照組則轉(zhuǎn)染空載體，對這兩組細胞系進行qRT-PCR、western blot、MTT比色實驗及對侵襲及遷移能力進行測試，對結(jié)果進行分析發(fā)現(xiàn)在前列腺癌中EMP1的量對比正常組織明顯下降，單因素分析顯示EMP1的表達與前列腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及分期相關(guān)。細胞學(xué)實驗的結(jié)果則進一步發(fā)現(xiàn)EMP-1基因轉(zhuǎn)染后細胞VEGF-C表達明顯下降，提示EMP1可通過抑制VEGF-C的表達抑制轉(zhuǎn)移。

轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細胞因子，它在肺的纖維化中起到重要作用。在對肺纖維化之前肺組織中的成纖維細胞及特發(fā)性肺纖維化患者肺組織的研究中，發(fā)現(xiàn)TGF-β1可以下調(diào)VEGF-D的表達，并且這種抑制作用隨著TGF-β1量的增加及作用時間的增加而加強，這種抑制作用可通過抑制TGF-β1Ⅰ 型受體激酶及氨基末端激酶(JNK)而解除[27]。白細胞介素24(IL-24)被認(rèn)為是一種能夠抑制腫瘤形成的細胞因子，實驗證明IL-24在乳腺癌中呈下調(diào)狀態(tài)且其表達的下調(diào)與淋巴道轉(zhuǎn)移的發(fā)生呈正相關(guān)，預(yù)示著不良的預(yù)后。Frewer等[28]在對乳腺癌患者標(biāo)本及乳腺癌細胞系進行了一系列研究之后得到結(jié)論：IL-24可以通過抑制VEGF-D的表達，減少乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移概率。除了TGF-β1及IL-24可以下調(diào)VEGF-D的表達，TGF-α、betacellulin及調(diào)蛋白β1也可下調(diào)癌細胞中VEGF-D表達，同時它們可增加VEGF-A及VEGF-C的表達[29]。

VEGFR-3在人體中主要在淋巴管內(nèi)皮細胞表達，與VEGF-C或VEGF-D結(jié)合后可以在炎癥、腫瘤或傷口愈合的過程中促進淋巴管生成[30]。在炎癥組織中，MicroRNA-1236發(fā)揮的是負(fù)性調(diào)節(jié)的作用。研究人員沉默人淋巴管內(nèi)皮細胞(HLEC)中microRNA1236的表達，發(fā)現(xiàn)VEGFR-3的表達明顯上升，進一步的實驗顯示，microRNA-1236的這種抑制作用主要通過其與VEGFR-3 mRNA 3’端非編碼序列的結(jié)合產(chǎn)生。且這種調(diào)控作用對VEGFR-2不產(chǎn)生影響[31]。

3　VEGF-C、VEGF-D及其受體VEGFR-3與肝癌淋巴道轉(zhuǎn)移

VEGF-C與VEGFR-3通路在大部分實體腫瘤，包括肝細胞癌，是淋巴管生成和促進轉(zhuǎn)移的主要信號通路。研究顯示，原發(fā)性肝癌瘤周肝細胞與瘤內(nèi)間質(zhì)細胞間的相互作用是肝癌淋巴道轉(zhuǎn)移的可能調(diào)控機制，并且瘤周淋巴管形成促進了肝癌淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致了不良的預(yù)后，具有獨立的負(fù)性預(yù)后意義[32]。Xiang等[33]對比檢測有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肝細胞肝癌患者123例與未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者145例中VEGF-C表達的區(qū)別，證明VEGF-C是影響患者淋巴道轉(zhuǎn)移的獨立因素，能夠顯著的降低患者的生存率。VEGF-D對腫瘤淋巴管生成的作用雖然已經(jīng)明確，不過探索其在肝癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中作用的研究仍然較少。Thelen等[34]的研究選取21例肝細胞肝癌組織、5例肝硬化組織及5例正常肝臟組織進行免疫組化分析，觀察VEGF-D及VEGFR-3的表達發(fā)現(xiàn)VEGF-D只在腫瘤細胞表達，將樣本進行原位雜交檢測發(fā)現(xiàn)其mRNA的表達也局限在腫瘤細胞中，與此形成鮮明對比的是VEGFR-3廣泛的分布于淋巴管與血管。接下來，研究者選取105例肝細胞肝癌標(biāo)本，根據(jù)VEGF-D免疫組化染色的強度分成VEGF-D高表達與VEGF-D低表達兩組，高表達組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于低表達組。在細胞學(xué)實驗中，研究者對VEGF-D表達缺陷的肝細胞肝癌細胞系SKHep-1分別進行3種處理：轉(zhuǎn)染融合有VEGF-D基因的質(zhì)粒、轉(zhuǎn)染空白質(zhì)粒及不轉(zhuǎn)染處理。然后進行細胞培養(yǎng)，經(jīng)檢測轉(zhuǎn)染了VEGF-D基因的細胞可正常表達VEGF-D而其余兩組則不能，將處理后的3組細胞系接種到裸鼠，然后處死裸鼠取出腫瘤組織進行對比。發(fā)現(xiàn)有VEGF-D表達的腫瘤組織體積明顯大于其余兩組。將腫瘤組織以LYVE-1為標(biāo)記進行免疫組化染色觀察淋巴管的情況，發(fā)現(xiàn)VEGF-D表達組淋巴管密度明顯高于其余兩組且淋巴管管腔擴大。乙肝病毒表面X抗原(HBxAg)是一種反式激活蛋白，它可以通過改變宿主細胞基因表達在肝癌發(fā)生中發(fā)揮作用。通過對比HBxAg陽性與陰性的HepG2細胞發(fā)現(xiàn)陽性細胞中VEGFR-3的表達明顯高于陰性細胞，75%的HBxAg陽性肝細胞肝癌患者VEGFR-3表達提高，VEGFR-3表達水平的提高與HBxAg的表達及患者的生存率相關(guān)，過表達VEGFR-3可以強烈刺激培養(yǎng)肝癌細胞的生長，通過對VEGFR-3基因的抑制可以部分的抑制HBxAg對肝細胞生長的刺激作用[35]。

4　結(jié)　語

肝癌的轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致肝癌患者死亡率居高不下的一個重要原因，對其過程進行研究闡明其分子機制找到關(guān)鍵的調(diào)控分子進行靶向治療可以有效降低其轉(zhuǎn)移率并且可極大的提高患者生存率。既往研究已經(jīng)對VEGF-C/D/R3信號軸在眾多腫瘤包括肝癌中的表達進行了一系列的研究，一定程度地闡明了該信號軸的部分生物學(xué)行為，但在該信號軸調(diào)控方面的研究仍存在不足，仍需深入探索。

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Research progress of VEGF-C/D and its receptor VEGFR-3 in the lymphatic metastasis of hepatocellular carcinoma

LI Yi-lin1，WU Xiao-tong2，HUANG Bo3

(1.DepartmentofPathology,SchoolofBasicMedicalScience,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China;2.DepartmentofPathology,HarbinChestHospital,Harbin150056,China; 3.DepartmentofPathology,TumorHospitalofLiaoningProvince,Shenyang110042,China)

Vascular endothelial growth factor (VEGF) family is a large family including VEGF-A/B/C/D/E and Placenta growth factor (PIGF), which play important roles in various pathological and physiological processes. Among them, VEGF-C/D and its receptor VEGFR-3 are mainly involved in the process of lymphatic formation, which could promote the formation of lymphatic vessels and accelerate the growth of lymphatic endothelial cells. So the research about the lymphatic metastasis of liver cancer could improve the survival rate of patients through detect the lymphatic metastasis in early stage.

HCC；VEGF-C；VEGF-D；VEGFR-3；lymphatic metastasis

遼寧省自然科學(xué)基金項目(2015020265)

李易嶙(1990-)，男，湖南永州人，碩士研究生。E-mail：liyilin1020@163.com

黃 波，主任醫(yī)師。E-mail：huangbo197033@163.com

綜述10.11724/jdmu.2016.04.22

R36

A

1671-7295(2016)04-0402-05

2015-11-25；

2016-05-23)