何先弟

?

·述評(píng)·

膿毒癥的新標(biāo)準(zhǔn)(Sepsis 3.0)：共識(shí)而富有爭(zhēng)議

何先弟

膿毒癥(Sepsis)是感染誘發(fā)的生理、病理和生化異常綜合征，是公眾健康關(guān)注的重大問(wèn)題。盡管未知其確切發(fā)病率，但保守估計(jì)應(yīng)是導(dǎo)致患者危重或死亡的重要原因，消耗大量的住院花費(fèi)，且發(fā)病率在逐年上升。目前，膿毒癥已成為臨床治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)，其概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)步是膿毒癥臨床診治優(yōu)化的必然要求。

1　概述

2014年，SCCM和ESICM組織來(lái)自重癥醫(yī)學(xué)、感染性疾病、外科和呼吸系統(tǒng)疾病的19名專家，對(duì)膿毒癥和感染性休克進(jìn)行基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的探究和討論，將膿毒癥定義為“感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)所導(dǎo)致的致命性器官功能障礙”[1]，這一共識(shí)最近發(fā)表JAMA雜志(JAMA.2016;315(8):801-810.doi:10.1001/jama.2016.0287.)。該報(bào)告回顧分析了Sepsis1.0和Sepsis2.0的主要內(nèi)容，就再次更新膿毒癥概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)和Sepsis3.0制定的流程內(nèi)容與對(duì)比驗(yàn)證進(jìn)行闡述。Sepsis1.0和2.0分別于1992年和2001年相繼發(fā)表，其中Sepsis1.0指在感染的基礎(chǔ)上符合全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)的2條及以上標(biāo)準(zhǔn)(即Sepsis=感染+SIRS≥2)[2]，而Sepsis2.0則在Sepsis1.0的基礎(chǔ)上再加上了21條診斷指標(biāo)[3]，由于其指標(biāo)太多，過(guò)于復(fù)雜，臨床上很少應(yīng)用，未成為主流。Sepsis1.0易被大家所掌握，一直應(yīng)用到現(xiàn)在。

2　基于SIRS為核心的Sepsis 1.0定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限性

隨著對(duì)感染導(dǎo)致的生理和病理生理改變等研究和認(rèn)識(shí)的深入，Sepsis 1.0關(guān)于膿毒癥的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)的缺陷越來(lái)越明顯。首先，SIRS的診斷指標(biāo)太寬，敏感性過(guò)高。一個(gè)急性上呼吸道感染的發(fā)熱患者，HR>90 /min或RR>20 /min或WBC >1 200/mm3是完全可能的，完全符合診斷SIRS，可若都診斷膿毒癥，按膿毒癥標(biāo)準(zhǔn)管理，未免會(huì)套上過(guò)度醫(yī)療的嫌疑。有研究顯示，依據(jù)Sepsis 1.0診斷標(biāo)準(zhǔn)，2003年～2011年膿毒癥的診斷率提高了170%，而同期肺炎的診斷率卻下降了22%，這提示并非所有被診斷的患者都是膿毒癥。其次，作為膿毒癥的診斷依據(jù)，SIRS卻不只是由感染誘發(fā)，諸如嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、重癥急性胰腺炎等急性打擊均可誘發(fā)SIRS。2000-2013年澳大利亞和新西蘭的臨床流行病學(xué)調(diào)查[4]顯示，膿毒癥患者中有87.9%的患者存在SIRS，12.1%的患者并無(wú)SIRS的表現(xiàn)，意即以SIRS為診斷標(biāo)準(zhǔn)定義膿毒癥，則至少有12%的存在感染和器官功能障礙的患者漏診?？梢?jiàn)，基于SIRS的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性。當(dāng)患者處于高齡、免疫功能受損狀態(tài)或已發(fā)生多器官功能損害時(shí)，盡管感染依然嚴(yán)重，并導(dǎo)致器官功能障礙加重，但機(jī)體對(duì)感染導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)并不強(qiáng)烈，可能并不夠診斷SIRS標(biāo)準(zhǔn)?？梢?jiàn)，SIRS并不是診斷膿毒癥的必要條件。再次，感染除誘發(fā)炎癥和抗炎反應(yīng)的改變外，還可導(dǎo)致凝血-抗凝血、神經(jīng)-內(nèi)分泌、代謝等的異常，盡管有認(rèn)為炎癥反應(yīng)可能是其他異常反應(yīng)的關(guān)鍵，但僅僅以炎癥反應(yīng)作為標(biāo)準(zhǔn)診斷膿毒癥，未免有以偏概全的嫌疑。最后，基礎(chǔ)病或原發(fā)病復(fù)雜使感染診斷更加困難，譬如結(jié)締組織疾病患者發(fā)展到一定階段有可能會(huì)累及肺部，臨床實(shí)踐中往往與肺部感染難以鑒別，因?yàn)檫@些患者往往存在發(fā)熱等炎癥反應(yīng)表現(xiàn)，以及類似肺部感染的癥狀和體征，使膿毒癥的診斷面臨困難?？梢?jiàn)，基于SIRS的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)不能對(duì)膿毒癥做出科學(xué)客觀的診斷，膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)亟需改變。

3　基于“器官損害”為核心的Sepsis 3.0新定義和新標(biāo)準(zhǔn)

由于SIRS通常情況下只反映機(jī)體對(duì)感染產(chǎn)生的適度反應(yīng)，不一定具有損傷性，以SIRS標(biāo)準(zhǔn)診斷膿毒癥敏感性過(guò)高，且缺乏特異性。因此，新的Sepsis 3.0定義不再采用SIRS的概念。新定義認(rèn)為，膿毒癥是宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)，并產(chǎn)生危及生命的器官功能損害[1]。該定義強(qiáng)調(diào)了感染導(dǎo)致宿主產(chǎn)生內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，存在潛在致命性風(fēng)險(xiǎn)，需要緊急識(shí)別和干預(yù)。

新定義強(qiáng)調(diào)感染導(dǎo)致的器官功能障礙，反映了比普通感染更復(fù)雜的病理生理狀態(tài)。膿毒癥的根本應(yīng)為器官損傷，其診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)以器官功能障礙為核心表達(dá)。在定義器官功能障礙時(shí)，專家組認(rèn)為序貫器官功能衰竭評(píng)分(SOFA)是現(xiàn)在被大家普遍接受，也是反映患者病情嚴(yán)重程度方面相對(duì)精確的量表。分析顯示，與SOFA<2分相比，SOFA≥2分患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2～25倍。因此，Sepsis 3.0提出新的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，即以SOFA評(píng)分≥2分，也就是說(shuō)Sepsis 3.0=感染+SOFA≥2。對(duì)于符合SIRS標(biāo)準(zhǔn)但未出現(xiàn)器官功能障礙的感染患者將不被診斷為膿毒癥。

然而，盡管SOFA評(píng)分在臨床的應(yīng)用已有較長(zhǎng)時(shí)間，但主要在ICU應(yīng)用，ICU以外的科室對(duì)此評(píng)分并不熟知，應(yīng)用較少。為此，專家組將Sepsis2.0中的21條診斷指標(biāo)進(jìn)行分析，篩選出預(yù)測(cè)Sepsis患者不良預(yù)后最有效的指標(biāo)，結(jié)果有3個(gè)指標(biāo)脫穎而出：呼吸頻率(RR)≥22 /min、格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)≤13分、收縮壓(SBP)≤100 mmHg；這3個(gè)指標(biāo)被命名為Quick SOFA(qSOFA)。將SIRS，SOFA，qSOFA進(jìn)行大數(shù)據(jù)分析，結(jié)果qSOFA優(yōu)于前兩者，能更精確地預(yù)測(cè)膿毒癥患者預(yù)后，且qSOFA指標(biāo)數(shù)據(jù)更容易獲得。

qSOFA為可能或已并發(fā)器官功能損害的感染或可疑感染患者提供了快速、便捷的床旁診斷標(biāo)準(zhǔn)。盡管是診斷標(biāo)準(zhǔn)，qSOFA卻不應(yīng)僅作為臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)使用，而更重要的在于幫助臨床醫(yī)生盡早識(shí)別感染的嚴(yán)重程度并盡早治療。尤其對(duì)臨床醫(yī)生尚未意識(shí)到發(fā)生感染的患者，如發(fā)現(xiàn)患者符合qSOFA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)及時(shí)處理并積極明確感染部位，盡早啟動(dòng)針對(duì)感染病灶的治療。

既然膿毒癥的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生了變化，那么對(duì)應(yīng)的膿毒癥休克的定義和標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)做出改變。依據(jù)Sepsis3.0的定義，膿毒癥休克是膿毒癥的組成部分。與以往不同的是，新定義的內(nèi)涵更深刻，不僅指循環(huán)衰竭，且強(qiáng)調(diào)細(xì)胞代謝紊亂。強(qiáng)調(diào)膿毒癥休克患者死亡率遠(yuǎn)高于膿毒癥患者。用得出qSOFA的方法來(lái)分析哪些指標(biāo)能夠引起膿毒癥休克患者比膿毒癥患者具有更高死亡風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果3個(gè)指標(biāo)脫穎而出：血壓、血乳酸水平和液體復(fù)蘇量。但由于各地液體復(fù)蘇量的標(biāo)準(zhǔn)不同，因而專家組無(wú)法確定多少補(bǔ)液量是足夠的，所以重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)另外2個(gè)指標(biāo)。進(jìn)一步大數(shù)據(jù)分析后，發(fā)現(xiàn)在低血壓使用升壓藥但血乳酸水平正常情況下，其死亡率為30%左右，在此基礎(chǔ)上當(dāng)血乳酸水平>2 mmol/L時(shí)，其死亡率可達(dá)到42%，而只發(fā)生膿毒癥的患者的死亡率僅8%～12%。因此，Sepsis 3.0膿毒癥休克新的診斷標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)積極液體復(fù)蘇仍無(wú)法糾正的低血壓(MAP<65 mmHg)、需要使用血管活性藥物，及血乳酸升高指>2 mmol/L。

4　Sepsis3.0引發(fā)的爭(zhēng)議

在發(fā)表Sepsis3.0的同一期JAMA雜志上，還發(fā)表了膿毒癥新的臨床標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估[5]。對(duì)2008年1月-2013年12月間165家美國(guó)及非美國(guó)醫(yī)院的706399份院外及院內(nèi)病歷的4個(gè)數(shù)據(jù)集進(jìn)行確證分析。結(jié)果顯示在可疑感染的ICU患者中，SOFA對(duì)住院病死率的預(yù)測(cè)效度與更為復(fù)雜的Logistic器官功能障礙系統(tǒng)(LODS)評(píng)分并無(wú)顯著差異，但優(yōu)于SIRS和qSOFA，因此支持Sepsis 3.0標(biāo)準(zhǔn)作為膿毒癥的臨床標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于懷疑感染的非ICU患者，qSOFA對(duì)于住院病死率的預(yù)測(cè)效度優(yōu)于SOFA和SIRS，因而可用于提示可能存在膿毒癥的指標(biāo)。盡管如此，Sepsis 3.0仍不完善，其作為診斷標(biāo)準(zhǔn)的SOFA評(píng)分本身就并不完美，缺乏腸道功能的評(píng)價(jià)，而腸源性感染有時(shí)是膿毒癥的誘發(fā)因素，腸功能障礙影響患者預(yù)后。

全身性感染3.0定義發(fā)布以來(lái)，在眾多學(xué)術(shù)組織中，拉丁美洲膿毒癥研究所(LASI)率先表示反對(duì)意見(jiàn)。與美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)院(ACCP)及美國(guó)急診醫(yī)師學(xué)院等美國(guó)的其他主要學(xué)會(huì)一樣，LASI拒絕應(yīng)邀簽署文件。實(shí)際上，在同一期JAMA雜志上亦發(fā)表了質(zhì)疑新定義新標(biāo)準(zhǔn)的觀點(diǎn)[6]，認(rèn)為盡管大型數(shù)據(jù)庫(kù)的使用為膿毒癥和膿毒癥休克新的共識(shí)定義提供了支持，但針對(duì)用于制定更新標(biāo)準(zhǔn)的信息仍存在顧慮。特別是，患者數(shù)據(jù)幾乎全部來(lái)自高收入國(guó)家的成年人，且主要為美國(guó)患者信息，因此，這些定義在其他地區(qū)、資源匱乏地區(qū)或在兒童中的用處尚屬未知。中低收入國(guó)家常常不具備美國(guó)及其他發(fā)達(dá)國(guó)家常用的患者監(jiān)測(cè)及支持治療水平。在這些國(guó)家新定義對(duì)于罹患率和病死率的預(yù)測(cè)能力仍然是懸而未決的問(wèn)題。另外一個(gè)顧慮源自將血清乳酸水平納入膿毒癥休克的定義標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)橘Y源有限的場(chǎng)所無(wú)法進(jìn)行這一檢測(cè)。膿毒癥是一種綜合征，而非一種特異性的疾病。新定義無(wú)法解決這一問(wèn)題。盡管膿毒癥的當(dāng)前定義在對(duì)這一臨床綜合征進(jìn)行分類方面有所進(jìn)展，但如果納入有關(guān)膿毒癥的分子和細(xì)胞學(xué)特征將會(huì)更有幫助。

盡管Sepsis 3.0的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)反映了感染導(dǎo)致的病理生理?yè)p害，但其有效性和可靠性需要經(jīng)進(jìn)一步驗(yàn)證。Sepsis 3.0發(fā)表后，CHEST雜志立即發(fā)表了讀者來(lái)信[7]，多個(gè)專科的醫(yī)生對(duì)此表示擔(dān)憂，他們認(rèn)為新標(biāo)準(zhǔn)的廣泛應(yīng)用可能增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，他們決定不采用這一新標(biāo)準(zhǔn)。他們認(rèn)為自1991年最早提出膿毒癥的定義以來(lái)，盡管人們認(rèn)識(shí)到有關(guān)膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克的初始定義并不嚴(yán)謹(jǐn)，但仍為臨床治療提供了實(shí)用的理論框架。他們認(rèn)為這一框架中仍有2個(gè)方面是正確的：首先，這一臨床綜合征能夠預(yù)測(cè)相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)；其次，定義的應(yīng)用以及相關(guān)治療措施能夠明確降低全球膿毒癥患者的病死率。鑒于Sepsis 1.0定義的應(yīng)用已經(jīng)取得了降低病死率的效果，此時(shí)改弦易轍可謂不智之舉。在膿毒癥的病理生理學(xué)特征尚未得到充分闡明時(shí)尤其如此。

也許正是因?yàn)橛辛瞬煌穆曇?，大家期待的每四年更新一版的SSC膿毒癥和膿毒癥休克治療指南(2016版)并未能如期而至。隨著從感染發(fā)展到器官功能衰竭甚至死亡的分子學(xué)過(guò)程的深入了解，在未來(lái)，根據(jù)器官功能衰竭程度的不同，可能進(jìn)一步對(duì)膿毒癥進(jìn)行不同嚴(yán)重程度的分級(jí)和診斷。也許將后膿毒癥和膿毒癥休克不再被定義為一種綜合征，而是一組能夠被鑒別的疾病，各自具備特異性細(xì)胞改變及相應(yīng)的生物標(biāo)志物，各自具有特異性的治療。若如斯，則真正是全世界每年數(shù)百萬(wàn)膿毒癥患者的福音。

[1]SINGER M,DEUTSCHMAN CS,SEYMOUR CW,et al.The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)[J].JAMA，2016,315(8): 801-810.

[2]BONE RC,BALK RA,CERRA FB,et al.American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference:definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis[J].Crit Care Med,1992,20(6):864- 874.

[3]LEVY MM,FINK MP,MARSHALLl JC,et al.International Sepsis Definitions Conference.2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference[J].Intensive Care Med,2003,29(4):530-538.

[4]KAUKONEN KM1,BAILEY M,PILCHER D,et al.Systemic inflammatory response syndrome criteria in defining severe sepsis[J].N Engl J Med,2015,372(17):1629-1638.

[5]SEYMOUR CW,LIU VX,LWASHYNA TJ,et al.Assessment of Clinical Criteria for Sepsis:For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)[J].JAMA,2016,315(8):762-774.

[6]ABRAHAM E.New Definitions for Sepsis and Septic Shock:Continuing Evolution but With Much Still to Be Done[J].JAMA，2016,315(8):757-759.

[7]SIMPSON SQ.New Sepsis Criteria:A Change We Should Not Make[J].Chest,2016，149(5)：117-118.

單位] 蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，安徽 蚌埠 233004

[作者簡(jiǎn)介] 何先弟(1963-)，男，主任醫(yī)師/教授，大學(xué)。

10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.05.001

2016-04-10)