孫玲，云筠筠

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支氣管擴張伴肺部銅綠假單胞菌感染臨床藥學(xué)報告1例分析

孫玲1，云筠筠2

[摘要]目的：分析支氣管擴張伴肺部銅綠假單胞菌感染的藥物治療過程，為臨床合理用藥提供參考。方法：臨床藥師參與1例支氣管擴張伴肺部銅綠假單胞菌感染的藥物治療全程，并向臨床醫(yī)生提出合理建議。結(jié)果：根據(jù)患者病情結(jié)合藥敏試驗合理選用抗菌藥物，患者肺部感染得到控制。結(jié)論：臨床藥師參與患者藥物治療過程，可發(fā)揮專業(yè)特長，能更好地為患者提供專業(yè)性的服務(wù)。

[關(guān)鍵詞]支氣管擴張; 綠膿桿菌; 藥物療法; 合理用藥

支氣管擴張癥是各種原因引起的支氣管樹的病理性、永久性擴張，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)生化膿性感染的氣道慢性炎癥，臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)性咳嗽、咳痰，有時伴有咯血，可導(dǎo)致呼吸功能障礙及慢性肺源性心臟病。支氣管擴張癥是一種常見的慢性呼吸道疾病，病程長，病變不可逆轉(zhuǎn)，由于反復(fù)感染，特別是廣泛性支氣管擴張時可嚴(yán)重?fù)p害患者的肺組織和功能，因此正確的抗感染治療在支氣管擴張合并感染的治療中尤其重要。筆者作為臨床藥師參與了1例支氣管擴張伴肺部銅綠假單胞菌感染治療過程,現(xiàn)對臨床用藥分析如下。

1病例介紹

1.1臨床資料患者男，58歲。因“反復(fù)咳喘30年，加重5 a，再發(fā)20余天”入院?；颊?0余年前受涼后出現(xiàn)咳嗽，咳黃膿痰，每日10～20口，伴氣喘，活動后加重，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“支氣管擴張”治療好轉(zhuǎn)。此后上述癥狀反復(fù)出現(xiàn)，并間斷咯血，咯血量不定，多于受涼感冒為誘因，秋冬季節(jié)出現(xiàn)，間斷服用抗感染、解痙平喘藥物及輸液治療后好轉(zhuǎn)。5 a前受涼后上訴癥狀明顯加重，日?；顒邮芟廾黠@，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“支氣管擴張、慢性阻塞性肺部疾病、肺心病”治療好轉(zhuǎn)。此后間斷發(fā)病，多次在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治好轉(zhuǎn)，活動耐力進行性下降，院外間斷服用“抗感染藥物、氨茶堿、激素”等治療。20余天前患者受涼后咳嗽、咳痰癥狀再次加重，咳黃痰約50口/d，痰粘不易咳出，伴胸悶、氣喘明顯，不能從事日?；顒?，于外院就診(具體不詳)，效果較差，咳嗽、咳痰及憋喘癥狀改善不理想，近5日間斷發(fā)熱，體溫最高38.5℃，無畏寒及寒顫，無全身肌肉酸痛，今為求進一步治療，入院。該患者平素體質(zhì)較差，高血壓病史2 a，血壓最高170/90 mm Hg，服用厄貝沙坦片降壓。入院后初步診斷為：(1)支氣管擴張伴感染。(2)慢性阻塞性肺疾病(急性加重期)。(3)肺心病。

1.2治療經(jīng)過入院后積極完善相關(guān)檢查，在鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液400 mg靜脈滴注，每天1次，聯(lián)合比阿培南0.6 g 靜脈滴注，每12 h 1次，聯(lián)合硫酸妥布霉素注射液30 mg霧化吸入每 8 h 1次抗感染的基礎(chǔ)上，給予氫化潑尼松抗炎平喘、擴張氣管、祛痰等綜合治療。入院第3天，患者無發(fā)熱，訴憋喘癥狀較前稍有緩解，夜間睡眠仍不能平臥，咳嗽，咳黃粘痰，量仍較多。入院第6天，痰培養(yǎng)含藥敏示：檢出銅綠假單胞菌+，對阿米卡星、環(huán)丙沙星、亞胺培南、美羅培南等敏感。入院第7天，患者訴憋喘癥狀較前好轉(zhuǎn)，夜間睡眠能平臥，靜息狀態(tài)下無明顯憋喘，咳嗽，咳黃白粘痰，較前易咳出。實驗室檢查：WBC 14.6×109/L↑，NE% 81.3%↑，血沉49 mm/h↑，C反應(yīng)蛋白27.6 mg/L↑(較入院第2天檢查C反應(yīng)蛋白159 mg/L↑明顯下降)。停用莫西沙星抗感染，調(diào)整妥布霉素注射液給藥方案為80 mg霧化吸入1次/12 h。之后患者感憋喘癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，活動耐力明顯提高，咳嗽，咳黃白痰，痰色明顯變淡，提示治療有效。入院第11天，患者沖澡后受涼，出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.6℃，憋喘加重，咳嗽，咳黃白痰，偶有痰中帶血，鮮紅色，痰培養(yǎng)含藥敏：檢出銅綠假單胞菌+++，對環(huán)丙沙星、阿米卡星、亞胺培南、妥布霉素、哌拉西林他唑巴坦敏感，頭孢唑林、頭孢吡肟、頭孢西丁耐藥。入院第12天停用比阿培南抗感染，加用乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉注射液400 mg靜脈滴注，每天1次，聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g靜脈滴注，每12 h 1次抗感染。入院第15天患者體溫正常，感憋喘較前一日有所好轉(zhuǎn)，痰血較前有所減少。入院第16天，患者感憋喘有所好轉(zhuǎn)，咳嗽，咳白痰，無痰中帶血，體溫正常，實驗室檢查：WBC，NE%正常，C反應(yīng)蛋白28.2 mg/L↑。入院第18天，患者咳嗽咳痰好轉(zhuǎn)，白痰，10余口/日，體溫正常，憋喘較前明顯好轉(zhuǎn)，活動耐力增加，予以出院。

2臨床用藥分析

2.1初始治療方案給予比阿培南聯(lián)合莫西沙星靜脈滴注抗感染分析該患者為支氣管擴張癥急性加重期，臨床癥狀明顯，伴慢阻肺急性加重、肺心病。依據(jù)《2012成人支氣管擴張癥診治專家共識》，支氣管擴張癥患者出現(xiàn)急性加重合并癥狀惡化，即咳嗽、痰量增加或性質(zhì)改變、膿痰增加和(或)喘息、氣急、咯血及發(fā)熱等全身癥狀時，應(yīng)考慮應(yīng)用抗菌藥物，同時需考慮有無銅綠假單胞菌(PA)感染的危險因素：(1)近期住院。(2)頻繁(每年4次以上)或近期(3個月以內(nèi))應(yīng)用抗生素。(3)重度氣流阻塞 (FEV1<30%)。(4)口服糖皮質(zhì)激素(最近每日口服潑尼松>2周)。對有銅綠假單孢菌感染高危因素的患者，應(yīng)選擇有抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物，還應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)厮幟粼囼灥谋O(jiān)測結(jié)果調(diào)整用藥，并盡可能應(yīng)用支氣管穿透性好且可降低細菌負(fù)荷的藥物[1]。

該患者20余天前出現(xiàn)咳嗽、咳痰癥狀加重，咳黃痰約50口/日，痰粘不易咳出，伴胸悶、氣喘明顯，活動受限，近5日間斷發(fā)熱，體溫最高38.5℃，應(yīng)給予抗菌藥物治療?？紤]該患者病史長達5 a，反復(fù)且近期住院并使用抗菌藥物、激素等治療，效果較差，咳嗽、咳痰及憋喘癥狀改善不理想。該患者具有PA感染高危因素，應(yīng)選用有抗PA活性的抗菌藥物?？紤]到PA易變異、多耐藥的特點，抗感染治療通常需要聯(lián)合用藥。

莫西沙星為第四代喹諾酮類抗菌藥物，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原體、衣原體和軍團菌具有廣譜抗菌活性。由于其對PA僅中度敏感，莫西沙星對于銅綠假單胞菌的抗感染效果不如左氧氟沙星、環(huán)丙沙星，對該患者而言，選擇這兩種可能更合適。莫西沙星代謝排泄不受性別、年齡、肝腎功能不全等影響，該患者給予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液400mg 靜脈滴注，每天1次，用法用量合理。

比阿培南為碳青霉烯類抗生素，通過抑制細菌細胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用，對革蘭陽性、革蘭陰性的需氧和厭氧菌有廣譜抗菌活性，對PA有較強的抗菌活性。但給藥方案：5%葡萄糖注射液250 ml+注射用比阿培南0.6 g+10%氫化潑尼松注射液10 mg+氯化鉀注射液5ml 靜脈滴注，每12 h 1次不合理，首先多藥配伍的安全性問題有待考證，其次氫化潑尼松可能掩蓋比阿培南的過敏癥狀?？筆A碳青霉烯類屬于時間依賴性但抗菌后效應(yīng)持續(xù)時間較長的抗生素，可通過延長滴注時間提高對PA嚴(yán)重感染的療效，建議通過緩慢持續(xù)靜脈輸注2～3 h，延長給藥間隔內(nèi)血藥濃度高于MIC的時間。

2.2妥布霉素霧化抗PA的合理性分析妥布霉素是一種氨基糖甙類抗生素，對PA的抗菌作用強。但由于其穿透能力差，不易進入細胞內(nèi)，同時支氣管擴張時由于支氣管管壁增厚、破壞及管周纖維增生，局部血運和通透性差，因此靜脈用妥布霉素時氣道內(nèi)的藥物濃度遠低于霧化吸入時的藥物濃度。國內(nèi)外的多項研究已經(jīng)證實，采用妥布霉素霧化吸入治療可以明顯抑制痰液中PA的生長，且未見有明顯的不良反應(yīng)和妥布霉素耐藥的現(xiàn)象[2-6]。2014年《銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識》中指出，抗菌藥物霧化后局部肺內(nèi)藥物濃度高而血漿濃度低，同時建議局部抗菌藥物應(yīng)在全身應(yīng)用的基礎(chǔ)上使用。通常霧化給藥方案為：妥布霉素200 mg霧化吸入每天2次，療程為7～14 d[7]?；颊卟捎渺F化吸入妥布霉素時，藥物可以進入并沉積于下呼吸道和遠端氣道，迅速升高氣道內(nèi)妥布霉素的藥物濃度并且持久存留于氣道內(nèi)，可以與比阿培南產(chǎn)生協(xié)同作用。依據(jù)共識，該患者妥布霉素給藥方案為30mg，30mg霧化吸入每8 h 1次劑量偏小。

入院第7天，患者臨床感染癥狀及實驗室檢查炎性指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)，停用莫西沙星抗感染。調(diào)整妥布霉素給藥方案為：硫酸妥布霉素注射液80 mg霧化吸入每12 h 1次。雖然給藥劑量較入院時增加，但與2014年《銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識》中推建的妥布霉素霧化給藥方案200 mg霧化吸入每天2次相比，劑量仍相差甚遠。

2.3患者調(diào)整抗感染方案的合理性分析入院第11天，患者受涼后病情加重，出現(xiàn)憋喘加重及痰中帶血，痰培養(yǎng)檢出銅綠假單胞菌+++，藥敏結(jié)果示對環(huán)丙沙星、阿米卡星、亞胺培南、妥布霉素、哌拉西林他唑巴坦敏感，頭孢唑林、頭孢吡肟、頭孢西丁耐藥?？紤]到PA易變異、多耐藥的特點，患者已使用比阿培南抗感染11 d，予以停用，換用其他敏感藥物環(huán)丙沙星聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療

環(huán)丙沙星為喹諾酮類抗菌藥物，對PA等假單胞菌屬的大多數(shù)菌株具抗菌作用。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為復(fù)合制劑，其中頭孢哌酮為第三代頭孢菌素，主要通過抑制細菌細胞壁的合成而產(chǎn)生殺菌作用，對PA有良好抗菌作用。舒巴坦是一種競爭性、不可逆的β內(nèi)酰胺酶抑制藥，與頭孢哌酮聯(lián)合應(yīng)用后，可增加頭孢哌酮抵抗多種β內(nèi)酰胺酶降解的能力，對頭孢哌酮產(chǎn)生明顯的增效作用。環(huán)丙沙星與頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合，符合2014銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識推薦。

2.4調(diào)整給藥具體方案的合理性分析具體給藥方案為乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉注射液400 mg，靜脈滴注，每天1次，聯(lián)合0.9%氯化鈉注射液100 ml+注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g+氯化鉀注射液3 ml，靜脈滴注，每12 h 1次。

頭孢哌酮與舒巴坦均為時間依賴性速效殺菌劑，臨床療效與T>MIC%密切相關(guān)，由于兩藥的血漿消除半衰期均比較短(頭孢哌酮為1.7 h，舒巴坦為1 h)，且無顯著的抗生素后效應(yīng)，為確保其在給藥間隔內(nèi)能有40%～60%的時間藥物的血藥濃度大于MIC，增大與細菌的接觸時間以到達最優(yōu)化的療效和最低的細菌耐藥率，建議將日劑量分3～4次給藥，以延長藥物與PA的接觸時間，加強殺菌作用，提高臨床療效。

環(huán)丙沙星和左氧氟沙星為主要的抗PA的氟喹諾酮類藥物，均為濃度依賴性抗菌藥物，AUC/MIC與臨床有效率相關(guān)性最高。日劑量單次給藥可提高臨床療效，但其毒性也具有濃度依賴性。目前左氧沙星因半衰期較長，推薦日劑量單次給藥，但環(huán)丙沙星由于其半衰期較短，且單次給藥會明顯增加不良反應(yīng)，故依然采用日劑量分2～3次給藥的方案。依據(jù)藥品說明書，治療PA感染時，每次400 mg,每日2～3次，該患者每日給藥1次，給藥頻率偏低。

3體會

由于細菌耐藥性的不斷增加，臨床上對銅綠假單胞菌肺部感染的治療面臨越來越多的困難，PA下呼吸道感染的治療應(yīng)該遵循以下原則：(1)選擇有抗PA活性的抗菌藥物，通常需要聯(lián)合治療。(2)根據(jù)PK/PD理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式。(3)充分的療程。(4)消除危險因素。(5)重視抗感染外的綜合治療。作為臨床藥師，應(yīng)重視PK/PD理論，結(jié)合患者病理生理特點、病原菌特征及藥敏結(jié)果，選擇更合理的給藥劑量和給藥方式，將理論更好的應(yīng)用到臨床實踐中去，為臨床醫(yī)師和患者提供更好的藥學(xué)服務(wù)。

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[作者單位] 1.江蘇省連云港市東方醫(yī)院 藥劑科,222042;2.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 藥學(xué)部,江蘇 徐州 221022 孫玲(1983-)，女，主管藥師，研究生。

DOI：10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.04.048

[中圖分類號]R 562.22；R 969.3

[文獻標(biāo)識碼]A

[文章編號]1008-7044(2016)04-0475-03

(收稿日期：2016-02-24)