孫毅娜 葉艷 李永梅 林來祥

·綜述·

甲狀腺激素轉(zhuǎn)運體MCT8的病理生理作用

孫毅娜 葉艷 李永梅 林來祥

甲狀腺激素(THs)進出細胞需要轉(zhuǎn)運體蛋白的介導(dǎo)。單羧酸轉(zhuǎn)運體(MCT)8是介導(dǎo)T3進入神經(jīng)元的主要轉(zhuǎn)運體蛋白，是迄今為止唯一具有明確的臨床意義、在轉(zhuǎn)運THs入腦中起著重要作用的轉(zhuǎn)運體蛋白，其編碼基因(SLC16A2)突變導(dǎo)致了艾倫-赫恩登-達得利綜合征(AHDS)，以嚴重的神經(jīng)運動發(fā)育遲滯和高T3、低T4的血清學(xué)改變?yōu)榕R床特征。Mct8基因敲除的小鼠模型能夠完全復(fù)制人MCT8基因突變的血清學(xué)改變，但神經(jīng)癥狀輕微，部分解釋了MCT8缺陷患者的臨床表現(xiàn)，為THs轉(zhuǎn)運體病理生理作用的研究提供依據(jù)。

甲狀腺激素轉(zhuǎn)運體；艾倫-赫恩登-達得利綜合征；單羧酸轉(zhuǎn)運體8；有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1C1

過去一直認為甲狀腺激素(THs)依靠其脂溶性可以直接擴散入細胞，但近年研究發(fā)現(xiàn)，THs進出細胞需要轉(zhuǎn)運體蛋白的介導(dǎo)[1]，包括：單羧酸轉(zhuǎn)運體(MCT)家族、有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP)家族、L型氨基酸轉(zhuǎn)運體LAT1和LAT2、鈉離子/?；悄懰釁f(xié)同轉(zhuǎn)運多肽等。多個轉(zhuǎn)運體在THs轉(zhuǎn)運特異性上有相互交叉，即一個轉(zhuǎn)運體蛋白可以轉(zhuǎn)運多種形式的THs，而一種形式的THs可以由多個轉(zhuǎn)運體蛋白介導(dǎo)。然而除MCT家族的MCT8之外，大多數(shù)的轉(zhuǎn)運體在機體內(nèi)負責(zé)轉(zhuǎn)運組織濃度遠遠高于THs的其他底物(如氨基酸和類固醇)，因此，僅通過體外轉(zhuǎn)運動力學(xué)并不能顯示大多數(shù)轉(zhuǎn)運體的生理意義。通過基因突變和動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，MCT8、OATP家族的OATP1C1在轉(zhuǎn)運THs進出細胞，尤其是入腦過程中具有重要的病理生理意義。

MCT8是迄今發(fā)現(xiàn)的唯一一個基因突變能夠?qū)е氯祟惣膊〉腡Hs轉(zhuǎn)運體，其編碼基因SLC16A2定位于Xq13.2。MCT8對T3具有較高的親和力，優(yōu)先轉(zhuǎn)運T3，也轉(zhuǎn)運T4和rT3，其通過形成同源二聚體來發(fā)揮轉(zhuǎn)運THs的作用。MCT8在腦、甲狀腺、肝、腎、骨、腎上腺、胎盤等多種組織廣泛表達，介導(dǎo)THs在靶器官的轉(zhuǎn)運。因MCT8在介導(dǎo)THs進入腦組織中的重要作用，對于發(fā)育期的腦組織更為重要，動物實驗表明其在發(fā)育鼠腦的星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元、少突膠質(zhì)前體細胞和內(nèi)皮細胞中廣泛表達[2]。因此，MCT8突變的特征性表現(xiàn)為神經(jīng)癥狀和血清THs的改變。

1 MCT8基因突變的臨床特征

艾倫-赫恩登-達得利綜合征(AHDS)是由于編碼MCT8基因突變導(dǎo)致的一種X染色體連鎖性神經(jīng)運動發(fā)育遲滯綜合征[3]。病例多為男性，最重要的表現(xiàn)是其神經(jīng)癥狀：整體發(fā)育遲緩，嚴重的智力低下(智商< 30)，基本的交際技能和語言缺失，嚴重的神經(jīng)運動障礙和中樞性張力減退，痙攣性截癱和張力運動障礙，甚至無法獨自坐和站；同時AHDS患者存在血清甲狀腺功能異常：高T3、低T4和rT3，促甲狀腺激素(TSH)水平正?；蚵杂猩?，表明THs代謝的缺陷。

從1944年第一次報道AHDS到現(xiàn)在，已有約50個病例(http://www.hgmd.org) 報道有60多個MCT8基因突變，這些突變在6個外顯子上均有分布，包括：53%的點突變，30%是小的插入和刪除，17%的整個外顯子刪除[1,4-5]。目前已發(fā)現(xiàn)的AHDS患者臨床表現(xiàn)輕重不一，可能與MCT8的基因突變類型有關(guān)，絕大多數(shù)MCT8突變都會導(dǎo)致MCT8轉(zhuǎn)運THs功能的完全缺失，但并非所有突變都會對轉(zhuǎn)運功能造成影響，少數(shù)患者臨床表現(xiàn)輕微。因此，為了充分闡明MCT8突變的致病性，僅通過臨床表現(xiàn)和基因檢測是遠遠不夠的，必需檢測其轉(zhuǎn)運THs的作用。目前有兩種模型來研究MCT8突變對其轉(zhuǎn)運功能的影響，一是轉(zhuǎn)染哺乳動物細胞(JEG3、COS1細胞系或原代細胞)，過表達野生型和突變型MCT8，結(jié)合脫碘酶(D)2、D3來檢測T3、T4的轉(zhuǎn)運及代謝。二是來源于MCT8患者的皮膚成纖維細胞，其轉(zhuǎn)運T3、T4功能降低50%～60%，主要用于分析患者的遺傳背景[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)，G221R、P321L、D453V、P537L 突變導(dǎo)致MCT8轉(zhuǎn)運THs活性完全或部分缺失，而insV236、G282C、G558D突變僅干擾了MCT8的表達[7]。

MCT8基因突變患者大腦分析顯示，其腦損傷起始于胎兒期，是彌漫性而非局灶性病變，與發(fā)育中腦組織THs向靶神經(jīng)細胞轉(zhuǎn)運缺乏所致的病理改變一致，揭示了THs轉(zhuǎn)運體重要的病理生理作用[8]。在MCT8失活的人胎兒腦組織中，T4、 T3、rT3濃度降低了50%，D2 mRNA水平增加，同時D3 mRNA水平降低，與甲狀腺功能減退癥腦組織的特定病理改變一致[8]。最近報道，一例MCT8缺陷的30周齡男性胎兒腦組織病理檢測顯示：皮質(zhì)和小腦發(fā)育延遲、髓鞘形成延遲、小清蛋白表達缺失、鈣結(jié)合蛋白D28k含量異常、軸突成熟受損、浦肯野細胞分化不足；而另一例11歲的男孩腦病理檢測也呈現(xiàn)出相似的改變[8]。這些損傷在THs缺乏的嚙齒類動物中同樣存在。MRI可以檢測出年齡較小的MCT8基因突變患者的髓鞘形成缺陷，但對年齡超過5～6歲的患者髓鞘形成缺陷的MRI表現(xiàn)并不典型，只能報告髓鞘化延遲[9-10]。對部分MCT8基因突變病例追蹤發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，MRI發(fā)現(xiàn)的髓鞘形成延遲可以逐漸改善至正常狀態(tài)，但是上文中提到的11歲MCT8缺陷男孩的小腦髓鞘堿性蛋白免疫染色顯示：在兒童期持續(xù)存在的髓鞘形成缺陷是真正的髓鞘減少，而不是MRI報告的髓鞘形成延遲，因為髓鞘形成延遲只是發(fā)育延遲的非特異性表現(xiàn)，永久的髓鞘減少和髓鞘形成延遲有著本質(zhì)的區(qū)別[8]。因此，有明確臨床癥狀和血清表型但MRI呈現(xiàn)正常髓鞘化的病例仍要懷疑AHDS。

2 MCT8基因突變致THs血清學(xué)改變的機制

MCT8缺陷人類和小鼠模型的THs血清學(xué)改變是相似的，但小鼠模型缺失了AHDS患者的神經(jīng)癥狀，僅表現(xiàn)微小的行為改變，大腦發(fā)育和結(jié)構(gòu)正常。結(jié)合單一或復(fù)合其他轉(zhuǎn)運體(如Oatp1c1或Mct10)基因敲除模型，Mct8基因敲除小鼠可以用于分析人MCT8缺陷的內(nèi)分泌表現(xiàn)的部分機制，研究人類和小鼠神經(jīng)癥狀差異的機制。

總體而言，由于不同組織器官存在不同的THs轉(zhuǎn)運體的表達，MCT8缺陷個體呈現(xiàn)顯著的腦THs不足和甲狀腺、肝、腎、骨骼肌THs過量的特點，血清T3增加、T4和rT3降低是由于甲狀腺分泌和甲狀腺外組織代謝改變的綜合結(jié)果。

2.1 Mct8缺失后圍產(chǎn)期小鼠血清THs變化規(guī)律 Mct8缺陷的成年小鼠呈現(xiàn)高T3、低T4和rT3的血清學(xué)改變，但這一血清學(xué)的特征性變化起始于胚胎期，從小鼠胚胎18 d開始血清T4水平升高，持續(xù)整個圍產(chǎn)期，至生后7 d開始下降，至21 d降至成年水平；T3水平升高是在生后5 d才開始的[11-12]。這種圍產(chǎn)期高T4血癥主要發(fā)生于胚胎18 d到生后0 d，使得大腦和肝臟T3含量一過性增加，激活了大腦皮質(zhì)和肝臟T3靶基因和其他THs轉(zhuǎn)運體的表達。文獻報道，Lat2參與了圍產(chǎn)期腦組織一過性高T3的形成；Lat2表達在小鼠神經(jīng)元、少突膠質(zhì)前體細胞、小膠質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞，可以轉(zhuǎn)運T4、T3；在Mct8單基因敲除小鼠腦中，星形膠質(zhì)細胞原位產(chǎn)生的T3可能通過Lat2進入神經(jīng)元和其他神經(jīng)靶細胞，導(dǎo)致圍產(chǎn)期腦一過性高T3的發(fā)生；當(dāng)Mct8和Lat2雙基因同時敲除后，Lat2代償Mct8轉(zhuǎn)運T3進入神經(jīng)元的作用缺失，小鼠并未發(fā)生圍產(chǎn)期高T4血癥，但是Lat2對Mct8的這種代償作用可能僅局限于圍產(chǎn)期[12]。另外，胎盤表達的THs轉(zhuǎn)運體和胎兒胎盤單位高表達D3可能參與了圍產(chǎn)期高T4血癥的形成，但詳細的機制仍不清楚[13]。

2.2 Mct8缺失成年小鼠各組織THs改變

2.2.1 甲狀腺組織 人類和小鼠甲狀腺的MCT8表達在甲狀腺濾泡上皮細胞的基底外側(cè)膜，調(diào)節(jié)THs入血，甲狀腺功能減退癥時Mct8表達上調(diào)[14-15]。Mct8基因敲除小鼠甲狀腺T4分泌減少、過多的T4脫碘轉(zhuǎn)化T3也增加，甲狀腺T4、T3潴留，導(dǎo)致血清T4濃度降低；THs釋放動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，Mct8基因敲除小鼠T4、T3分泌速率在TSH刺激下較野生型更慢，表明甲狀腺可能經(jīng)同一路徑分泌T3和T4[14]。Mct10也具有轉(zhuǎn)運T3的功能，但其基因敲除小鼠顯示完全正常的甲狀腺功能；Mct8/Mct10雙基因敲除小鼠甲狀腺T3分泌并未減少，表達在甲狀腺的Mct10不能替代失活的Mct8分泌過多的T3[16]。MCT8缺陷患者行甲狀腺全切術(shù)并接受T4替代治療后，血清學(xué)表現(xiàn)仍為高T3低T4，表明人類MCT8缺乏并不會增加甲狀腺T3分泌[17]。因此MCT8缺陷的人和小鼠血清T3水平升高并不是由甲狀腺T3分泌增加引起的。

2.2.2 腦組織 Mct8基因敲除小鼠腦中T4、T3濃度降低；T3入腦減少，降解減少；腦對T4的攝取雖不受影響，但由于血清T4濃度降低而對腦供給的減少，激活腦D2，促進T4向T3轉(zhuǎn)化；降低的T4使得D3底物不足而生成rT3減少[1]。

MCT8缺陷的患者通常血清T3水平升高伴TSH輕度升高，下丘腦垂體軸表現(xiàn)為對THs的抵抗，實驗證明MCT8缺陷小鼠較野生甲狀腺功能減退癥小鼠需要更高濃度的T4、T3才能使TSH回到正常水平；MCT8缺陷小鼠下丘腦促甲狀腺激素釋放激素和垂體TSH表達增加[18]。

2.2.3 其他組織 Mct8基因敲除小鼠肝臟的T3升高、T4降低而腎臟的T3、T4水平均增加。由于有可以替代的轉(zhuǎn)運體蛋白Mct10的存在，肝、腎THs轉(zhuǎn)運并未減少。增加的T3激活D1，使得T4轉(zhuǎn)化T3和rT3降解增強。在腎臟，Mct8缺失使得T4、T3排泌減少而保留在腎實質(zhì)中。另外，Mct8和D1雙基因敲除小鼠有著幾乎正常的血清T3、T4、TSH水平，提示Mct8基因敲除小鼠增加的D1活性促進了血清T3水平的增加[19]。但是最近的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Mct8基因敲除小鼠的肝細胞脫碘酶活性完全喪失后，對其血清THs水平并未見顯著影響，因此Mct8缺陷小鼠肝臟D1活性增加并不是造成血清高T3、低T4的主要原因[20]。小鼠Mct8和Mct10雙基因敲除較Mct8單基因敲除，肝、腎組織內(nèi)有更高的T3、T4濃度，表明Mct10參與肝腎組織T3的溢出[16]。

Mct8缺乏小鼠骨骼肌T3濃度增加，棕色脂肪組織T3水平正常，二者D2活性增強；骨骼肌高T3致葡萄糖代謝和消耗增加，持續(xù)的代謝亢進導(dǎo)致骨骼肌過度消耗；軟骨細胞MCT10可能是轉(zhuǎn)運THs的生理性轉(zhuǎn)運體[21-22]。

3 MCT8基因突變致神經(jīng)癥狀的發(fā)生機制

目前認為，人類MCT8基因突變使得進入腦組織和神經(jīng)元的T3、T4減少，損傷了神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。Mct8缺陷小鼠模型并不能復(fù)制MCT8缺陷患者的神經(jīng)表型，提示在小鼠腦可能存在替代Mct8的其他THs轉(zhuǎn)運體，即所謂的THs第二轉(zhuǎn)運體[23]。除Mct8外，最有意義和價值的腦THs轉(zhuǎn)運體是Oatp1c1。

3.1 腦THs第二轉(zhuǎn)運體OATP1C1 OATP1C1又名OATP14或OATP-F，由SLCO1C1(或OATP1C1)基因編碼，優(yōu)先轉(zhuǎn)運T4，也可轉(zhuǎn)運rT3，在人大腦血管內(nèi)皮細胞表達較低，在大鼠及小鼠則大量表達在腦的毛細血管內(nèi)皮細胞和脈絡(luò)叢[24-25]。Oatp1c1基因敲除小鼠與野生型小鼠的發(fā)育沒有差異，血清甲狀腺激素和周圍組織THs作用也未發(fā)現(xiàn)異常，腦組織中T4水平輕度降低而T3水平正常，表明Oatp1c1對T4入腦至關(guān)重要[26]。另外，Oatp1c1在大鼠的胎盤屏障亦有表達，介導(dǎo)THs的母胎傳遞；Oatp1c1在THs代謝中也起到重要作用，胎盤組織的mRNA和蛋白表達水平在甲狀腺功能減退癥時升高[13]。

3.2 血腦屏障的MCT8和OATP1C1共同調(diào)節(jié)THs入腦 MCT8在嚙齒類和人類腦毛細血管表達，具有動態(tài)轉(zhuǎn)運THs的功能[1,27]。腦組織T3可直接作用于核受體，但T4與核受體親和力較低，生理濃度下的T4需要在星形膠質(zhì)細胞D2催化下轉(zhuǎn)化為T3而發(fā)揮其核內(nèi)作用。研究證實，當(dāng)給甲狀腺功能減退癥小鼠補充T4或T3后，均可誘導(dǎo)野生型小鼠腦T3靶基因的表達改變；但僅有T4會誘導(dǎo)Mct8缺陷小鼠T3靶基因的表達改變[26]。因此，Mct8缺乏小鼠血腦屏障選擇性T3攝取缺陷，對T4攝取沒有影響，并且D2活性增加，促進T4向T3的轉(zhuǎn)化以代償T3轉(zhuǎn)運的減少，這就可能解釋Mct8缺陷小鼠神經(jīng)癥狀的缺失和T3調(diào)節(jié)基因表達正常的原因。由于嚙齒類血腦屏障大量表達T4轉(zhuǎn)運體Oatp1c1，Mct8缺陷小鼠才能轉(zhuǎn)運T4透過血腦屏障入腦[24]。Mct8/Oatp1c1雙基因敲除小鼠顯示與Mct8單基因敲除小鼠相似的血清學(xué)表現(xiàn)，腦T4、T3攝取顯著減少、濃度僅為野生型小鼠的10%、D2活性明顯增強，D3活性降低，小腦發(fā)育和髓鞘形成延遲、運動功能損傷，因為沒有有效的轉(zhuǎn)運體可以代償二者的缺乏，呈現(xiàn)甲狀腺功能減退癥樣基因表達模式和小腦甲狀腺功能減退癥的病理改變[28]。與嚙齒類不同，OATP1C1在人和猴腦血腦屏障表達水平較低，因此MCT8突變失活后，OATP1C1不能有效促進血腦屏障T4的轉(zhuǎn)運，進而原位轉(zhuǎn)化T3顯著減少導(dǎo)致嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。血腦屏障T4轉(zhuǎn)運體OATP1C1在人和小鼠的表達差異顯示出二者MCT8突變導(dǎo)致的神經(jīng)表型的差別[29]。另外，神經(jīng)表型差異也可能由于OATP1C1表達在中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他細胞引起。

3.3 脈絡(luò)叢表達的MCT8和OATP1C1參與THs經(jīng)血腦脊液屏障入腦 THs除通過血腦屏障入腦外，還可通過血腦脊液屏障進入腦實質(zhì)；成年大鼠T3經(jīng)脈絡(luò)叢進入腦室而后進入腦實質(zhì)并可停留在室周部位。MCT8、OATP1C1表達在人、大鼠、小鼠、雞等種屬的脈絡(luò)叢，可能參與了轉(zhuǎn)運THs通過血腦脊液屏障入腦的過程，但作用并不清楚[25,30]。另外，由于胎兒期和出生后早期腦室大小和腦脊液的量較成年動物偏高，MCT8、OATP1C1蛋白在胎兒期脈絡(luò)叢表達高于血腦屏障或鄰近的腦實質(zhì)，顯示其可能在胎兒期腦組織的THs轉(zhuǎn)運中起重要的作用[31]。

總之，THs通過細胞膜是THs代謝和發(fā)揮作用的必要步驟，需要轉(zhuǎn)運體蛋白的介導(dǎo)。MCT8是一個具有明確臨床意義的THs轉(zhuǎn)運體，其基因突變導(dǎo)致了被稱為AHDS的一種X染色體連鎖性神經(jīng)運動發(fā)育遲滯綜合征，并且改變了THs的分泌和代謝，腦組織的病理改變與大腦甲狀腺功能減退癥的病理表現(xiàn)相似。Mct8缺陷小鼠模型并不能復(fù)制Mct8缺陷患者的神經(jīng)表型，但有助于解析MCT8突變的血清學(xué)特征和其他轉(zhuǎn)運體如Oatp1c1、Mct10等的功能特點。

THs轉(zhuǎn)運體目前的研究僅為冰山一角，仍有許多未知的領(lǐng)域，包括：THs轉(zhuǎn)運體，尤其是MCT8對胚胎期腦發(fā)育的作用；在THs調(diào)控組織器官發(fā)育和代謝中所起的作用機制；及在與THs相關(guān)的疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用等，都有待更為深入的研究。

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Pathophysiologicalroleofmonocarboxylatetransporter8onthyroidhormonetransport

SunYina,YeYan,LiYongmei,LinLaixiang.

KeyLaboratoryofHormonesandDevelopment(MinistryofHealth),MetabolicDiseasesHospital&TianjinInstituteofEndocrinology,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China

SunYina,Email:wssyn2003@126.com

Transmembrane protein transporters mediate cellular uptake and efflux of thyroid hormones. Monocarboxylate transporter 8 (MCT8) plays an essential role in the supply of T3to neurons in the central nervous system. So far, MCT8 is the only one with specific clinical significance and can importantlly transport THs into brain. MCT8 (encoded gene is SLC16A2) mutations lead to Allan-Herndon-Dudley Syndrome (AHDS) with severe neurological impairment and altered concentrations of thyroid hormones. The endocrine component in Mct8-deficiency mice is likely to be similar to the humans′. However, unlike in humans with an MCT8 deficiency, there is almost not neurological impairment in these mice. After all, deep insight for clinical features with MCT8 mutations can be partly explained and the pathophysiological role of thyroid hormone transporters can be partially identified in Mct8-deficiency mice.

Thyroid hormone transporters; Allan-Herndon-Dudley syndrome；Monocarboxylate transporter 8；Organic anion transporting polypeptide 1C1

國家自然科學(xué)基金資助項目(30901460)

FundprogramNational Natural Science Foundation of China (30901460)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.01.016

300070 天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院內(nèi)分泌研究所，衛(wèi)生部激素與發(fā)育重點實驗室

孫毅娜，Email: wssyn2003@126.com

2015-06-23)