張艦瓊 徐亮 宓余強(qiáng)

·診治指南·

2015年美國內(nèi)分泌學(xué)會關(guān)于肥胖的藥物治療指南介紹

張艦瓊 徐亮 宓余強(qiáng)

如今，肥胖是全球性的健康問題。肥胖可以引發(fā)多種相關(guān)疾病，如高血壓，冠心病、腦血管疾病、糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥、女性月經(jīng)不調(diào)、睡眠呼吸暫停綜合征等， 還可增加患惡性腫瘤的幾率。肥胖相關(guān)的代謝紊亂如高血糖、高甘油三酯血癥和高血壓等嚴(yán)重影響人們的健康及生活質(zhì)量，因此，肥胖的治療需得到重視。減輕體重可以改善有肥胖相關(guān)風(fēng)險因素及合并癥的患者的健康狀況。然而關(guān)于減重的治療方法有許多種，以飲食、運(yùn)動及行為干預(yù)治療為主導(dǎo)的治療方法效果顯著。但有些患者很難通過這種方式達(dá)到預(yù)期減肥目的。2015年美國內(nèi)分泌學(xué)會制定的肥胖藥物治療指南(以下簡稱《指南》)提出在此基礎(chǔ)上可行藥物治療。肥胖相關(guān)的治療方法在2002年《肥胖癥的藥物治療與展望》及2003年《肥胖測量方法的評估及治療現(xiàn)狀》等許多文獻(xiàn)均有所提及，但所提到的治療藥物沒有更新。本《指南》主要由美國波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院及波士頓醫(yī)療中心、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院、丹佛健康醫(yī)療中心、布萊根婦女醫(yī)院、預(yù)防醫(yī)學(xué)部門、意大利博格尼亞大學(xué)等共同編撰完成，是2015年首部肥胖指南。此《指南》就肥胖的藥物規(guī)范化治療提出了新的建議。本文對此進(jìn)行歸納介紹。

1 關(guān)注超重及肥胖的患者

1.1 建議對所有體重指數(shù)>25 kg/m2的肥胖者進(jìn)行飲食、運(yùn)動及行為干預(yù)治療，針對體重指數(shù)>27 kg/m2有合并癥或者體重指數(shù)>30 kg/m2者進(jìn)行藥物治療。針對體重指數(shù)>35 kg/m2有合并癥或體重指數(shù)>40 kg/m2者進(jìn)行外科減重手術(shù)，作為行為干預(yù)治療的輔助療法，盡可能讓患者減少食物的攝入及增加運(yùn)動。藥物可以增強(qiáng)患者對行為改變的依賴，使那些最開始不運(yùn)動的患者愿意運(yùn)動，從而改善他們的生理功能。藥物治療的適宜人群為有減重及維持體重不成功病史的患者和滿足適應(yīng)證的患者(1|⊕⊕⊕⊕)。

為達(dá)到最大效能，藥物治療必須在生活方式干預(yù)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行，否則藥物的減重作用有限。強(qiáng)烈建議藥物治療作為輔助治療，避免藥物的不良反應(yīng)、增加患者的負(fù)擔(dān)及昂貴的醫(yī)藥費(fèi)等。

1.2 為促進(jìn)體重的長期保持，建議使用已被認(rèn)可的減重藥物來改善合并癥和增強(qiáng)患者對行為改變的依賴，從而提高體重指數(shù)>30 kg/m2或>27 kg/m2合并有高血壓、高血脂、2型糖尿病及阻塞性睡眠呼吸暫停患者的生理功能(2|⊕⊕○○)。雖然這些藥物對上述疾病的輔助治療有效，但卻不是特效的。在歐盟，治療慢性肥胖的唯一藥物是奧利司他。

1.3 有頑固性高血壓及心臟病病史的患者，不建議使用擬交感活性藥物芬特明及二乙胺苯丙酮(1|⊕⊕⊕○)。這些藥物對大多數(shù)患者缺乏安全性。芬特明及二乙胺苯丙酮會引起血壓升高及心率加快，需嚴(yán)密監(jiān)測有高血壓病史的患者。5-羥色胺受體激動劑如氯卡色林可以應(yīng)用于有高血壓、心率失常、癲癇的患者。對于抑郁癥合并肥胖的患者，氯卡色林不是最好的選擇，可能會引起相應(yīng)的5-羥色胺綜合征，用芬特明/托吡酯比較合適，或者只用芬特明。另外，奧利司他也是安全的。

1.4 建議評估減重的處方藥物的安全性及有效性，在最初的3個月內(nèi)至少每月1次，以后至少每3個月1次(2|⊕⊕○○)。這樣可以監(jiān)測藥物的安全性及有效性。減重藥物的各種不良反應(yīng)可以在早期檢測到，以便及時調(diào)整治療。

1.5 如果減重藥物有效(3個月內(nèi)體重減輕>5%)且安全，建議繼續(xù)使用。如果無效(3個月內(nèi)體重減輕<5%)或者任何時候有安全性及耐受性的問題時，建議停藥、換藥或參考其他的可選擇的治療方法(1|⊕⊕⊕⊕)。減重藥物的效果可以達(dá)到與之前通過生活方式干預(yù)同樣的效果，但并不是達(dá)到減輕體重目的后就開始只用生活方式干預(yù)治療，仍需要繼續(xù)藥物治療，以免停藥后發(fā)生體重反彈。

1.6 如果規(guī)定藥物治療是生活方式干預(yù)治療的輔助治療，在有效和能耐受的基礎(chǔ)上，建議藥物劑量由初始劑量逐漸增加至推薦的治療量，但不能超過藥物的最大劑量(2|⊕⊕○○)。推薦劑量如下：奧利司他120 mg tid；芬特明/托吡酯7.5 mg/46 mg qd；氯卡色林10 mg bid；納曲酮/安非他酮 8 mg/90 mg 2片 bid；利拉魯肽3.0 mg皮下注射qd。

奧利司他可以從60 mg tid起始，120 mg為推薦劑量，沒有臨床數(shù)據(jù)表示更高劑量是更有效且安全的，故最大量不要超過120 mg。奧利司他可以用于治療青少年肥胖。

對于芬特明/托吡酯控釋片，可以分別從3.75 mg/23 mg qd起始，維持2周，如果患者可以耐受，逐漸增加至7.5 mg/46 mg qd。對于12周后體重未減輕3%的患者可以增加劑量至11.25 mg/69 mg，甚至達(dá)到15 mg/92 mg。應(yīng)用托吡酯應(yīng)注意逐漸減量3～5 d后停藥，避免因突然停藥引起癲癇的發(fā)生。

氯卡色林的推薦治療量是10 mg bid，在臨床試驗(yàn)中10 mg bid與10 mg qd的效果相當(dāng)。

納曲酮/安非他酮的推薦量為8 mg/90 mg，第1周早晨1片，晚餐前1片。如果患者能耐受，在第3周時增加至早晨2片，第4周時增加至最大劑量晚餐前2片，每天2次。如果在增加劑量的過程中患者出現(xiàn)惡心等不適，不能再增加劑量，直至患者能耐受。如果經(jīng)過12周治療后，患者體重未減輕5%，暫時停藥。

利拉魯肽起始劑量為0.6 mg皮下注射qd，可以每周增加0.6 mg直至最大劑量3.0 mg。如果在增加劑量的過程中患者出現(xiàn)惡心等不適，不能再增加劑量，直至患者能耐受。

沒有關(guān)于芬特明和其他不同劑量擬交感活性藥物單藥治療的數(shù)據(jù)，因此芬特明和安非拉酮每天的劑量分別不能超過30 mg和75 mg。

1.7 有2型糖尿病的肥胖及超重者，建議使用治療糖尿病的藥物，有助于減輕體重(如胰高血糖素樣肽-1類似物艾塞那肽、利拉魯肽及鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑)。也可以應(yīng)用2型糖尿病及肥胖患者的一線藥物二甲雙胍(2|⊕⊕⊕○)。但二甲雙胍和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑的減重效果都沒有考慮到行為治療因素，因此在同時進(jìn)行行為治療患者中的實(shí)際減重效果仍不明確。

1.8 合并心血管疾病希望通過藥物治療減輕體重的患者，建議用非擬交感藥物如氯卡色林或奧利司他等(2|⊕○○○)。這些藥物相對于芬特明及托吡酯在升高血壓及加快心率方面的風(fēng)險較低。氯卡色林可以減緩心率及降低血壓。

2 許多藥物可引起體重增加

對所有的患者，特別是體重指數(shù)>27 kg/m2有合并癥或體重指數(shù)>30 kg/m2的患者需要選擇能達(dá)到臨床預(yù)期效果但又避免諸如體重增加這樣不良反應(yīng)的藥物。這些藥物可以從最小治療量開始。

2.1 能減輕及維持體重的藥物作為肥胖或超重2型糖尿病患者治療的一線和二線藥物。臨床醫(yī)生應(yīng)該和患者探討降糖藥物對體重的影響(1|⊕⊕⊕○)。研究顯示，體重增加與糖尿病治療息息相關(guān)。由于使用胰島素、磺脲類及其他胰島素增敏劑治療，患者可以在短期(3～6個月內(nèi))內(nèi)體重增加10 kg。糖尿病預(yù)防研究中，與安慰劑對照組相比，糖耐量異常者在服用二甲雙胍(850 mg bid)后體重降低2.1 kg。與吡格列酮相比，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍使體重降低不明顯。西格列汀可使體重降低，胰島素使體重增加。

2.2 對于需要胰島素治療的肥胖2型糖尿病患者，建議加用以下至少一種藥物：二甲雙胍、普蘭林肽、胰高血糖素樣肽-1類似物來減輕由胰島素引起相關(guān)體重增加。這種患者的一線胰島素為基礎(chǔ)胰島素，比單獨(dú)應(yīng)用其他胰島素或是用胰島素聯(lián)合磺酰脲類降糖藥物更好。胰島素治療策略為基礎(chǔ)胰島素優(yōu)先于預(yù)混胰島素或結(jié)合胰島素(2|⊕⊕⊕○)。

2.3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑及鈣拮抗劑比β受體阻滯劑更適合作為2型糖尿病合并高血壓的肥胖患者(1|⊕⊕⊕⊕)。肥胖患者的血管緊張素過表達(dá)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可以作為一線用藥。鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、選擇性及非選擇性β受體阻滯劑如卡維地洛、奈必洛爾很少影響體重及糖、脂代謝，但美托洛爾可以引起體重增加。

2.4 當(dāng)抗抑郁癥治療明確時，推薦對患者定量評估抗抑郁藥的預(yù)期體重效應(yīng)以選擇合適的藥物。其他的因素也要考慮，包括治療的時間等(1|⊕⊕⊕○)。帕羅西汀、阿米替林、米氮平、去甲替林都可引起體重增加。三環(huán)類藥物會導(dǎo)致體重增加，然而丙咪嗪卻是中立的?？挂钟羲幹蟹魍『蜕崆謺p輕體重和維持體重。安非他酮選擇性抑制多巴胺的攝取，是抗抑郁藥中唯一可以持續(xù)降低體重的藥物。

2.5 建議使用對體重幾乎無影響的抗精神病替代藥，并定量評估替代治療的預(yù)期體重效應(yīng)以選擇合適的藥物(1|⊕⊕⊕○)。許多新的抗精神病藥物有較好的耐受性，但會引起體重增加，從而妨礙肥胖患者的依從性，對健康有害。這些非典型的抗精神病藥物在組胺H1受體、抗膽堿能及對5-羥色胺的拮抗作用的不同效應(yīng)使它們不同程度的增加體重。奧氮平、喹硫平、利培酮、奮乃靜、齊拉西酮會增加體重。但齊拉西酮增加體重的效果不是很明顯。

2.6 考慮到抗癲癇藥有增加體重的可能性，建議定量評估藥物的預(yù)期體重效應(yīng)以選擇合適的藥物(1|⊕⊕⊕○)。非爾氨脂、托吡酯、唑尼沙胺等可以減輕體重。加巴噴丁、普瑞巴林、丙戊酸、氨己烯酸、卡馬西平等可以增加體重。拉莫三嗪、左乙拉西坦、苯妥因鈉等能保持體重中性。在臨床實(shí)踐中，定期測量患者的體重很重要，抗癲癇藥必須基于每個患者的情況而言，不能為了減重而忽視治療作用。

2.7 對于體重指數(shù)>27 kg/m2有合并癥或者體重指數(shù)>30 kg/m2要求避孕的女性患者，口服避孕藥比注射藥物好，因?yàn)樽⑸浔茉兴帟痼w重增加(2|⊕○○○)。

2.8 建議監(jiān)測患者在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療中的體重及腰圍的變化。因?yàn)榭共《局委煵豢杀苊獾臅?dǎo)致體重增加、體脂再分布及相關(guān)的心血管疾病風(fēng)險(2|⊕⊕⊕○)。HIV的治療過程中，會引起體重增加。

2.9 當(dāng)住院患者可能有慢性炎性疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時，建議用非甾體抗炎藥及抗風(fēng)濕藥，因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素通常會引起體重增加(2|⊕⊕⊕○)。如果情況允許，肥胖及超重患者的慢性炎性治療盡量避免使用糖皮質(zhì)激素，控制體重增加。

2.10 建議用抗組胺藥物減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動(更少的鎮(zhèn)靜)來限制體重增加(2|⊕⊕○○)。越有效的抗組胺藥越易引起體重增加。最近的研究表明，H1受體拮抗劑更易引起體重的增加。

3 不建議僅為了追求減輕體重而用非適應(yīng)證的藥物治療慢性肥胖

托吡酯、唑尼沙胺、二甲雙胍、胰高血糖素樣肽-1激動劑(艾塞那肽、利拉魯肽)、抗抑郁藥安非他酮以及治療多動癥的藥物(哌甲酯、甲狀腺素)均屬于非適應(yīng)證藥物。如果建議患者選用非美國食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證的減重藥物，需要告知患者治療方法的安全性及有效性未被評估和美國食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證，并告知患者這種治療方法的利弊、選擇該治療的原因，并記錄。

肥胖的藥物治療是飲食、運(yùn)動及行為干預(yù)治療的輔助治療。必要時可以考慮藥物治療，不能本末倒置?！吨改稀丰槍Ω鞣N肥胖患者提出了具體的診療意見，對臨床實(shí)踐有一定的指導(dǎo)意義。對肥胖相關(guān)的非酒精性脂肪性肝病患者的治療，具有一定的借鑒意義，但僅供參考。因?yàn)閲壹胺N族的差異，各種藥物的效果可能有一定差距，需要進(jìn)一步去探索、研究。有些發(fā)病率低的疾病，可能由于樣本量的不足，提出的觀點(diǎn)的論據(jù)不充分，需要在臨床工作中繼續(xù)實(shí)踐、探索。

此指南采用推薦意見分級的評估、制定和評價(GRADE)系統(tǒng)對循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量和推薦意見的級別進(jìn)行評估

質(zhì)量等級：

⊕⊕⊕⊕ 高質(zhì)量 更進(jìn)一步的研究也不可能改變該估計(jì)效應(yīng)值的可信度

⊕⊕⊕○ 中等質(zhì)量 進(jìn)一步的研究有可能改變該估計(jì)效應(yīng)值的可信度

⊕⊕○○ 低質(zhì)量 進(jìn)一步的研究極可能改變該估計(jì)效應(yīng)值的可信度

⊕○○○ 極低質(zhì)量 對效應(yīng)值的任何估計(jì)都很不確定

推薦等級：

強(qiáng)推薦(1級) 明確顯示干預(yù)措施利大于弊或弊大于利

弱推薦(2級) 利弊不確定或無論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng)

(本文摘譯自 Apovian CM, Aronne LJ, Bessesen DH,et al.Pharmacological management of obesity:an endocrine society clinical practice guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2015, 100(2):342-362.DOI：10.1210/jc.2014-3415.)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.01.018

300070 天津醫(yī)科大學(xué)研究生院(張艦瓊)；300192 天津市第二人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科(徐亮，宓余強(qiáng))

宓余強(qiáng)，Email：yuqiangmi68@163.com

2015-06-08)