陳曉艷 張江虹 邵春林

200032上海，復(fù)旦大學(xué)放射醫(yī)學(xué)研究所放射生物研究部

·綜述·

STAT3與輻射敏感相關(guān)性的研究進展

陳曉艷 張江虹 邵春林

200032上海，復(fù)旦大學(xué)放射醫(yī)學(xué)研究所放射生物研究部

放療是腫瘤治療的主要方法之一，但腫瘤的輻射抵抗是影響放療療效的一個重要原因。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）是STAT家族的重要成員，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展緊密相關(guān)。電離輻射可以對STAT3的表達水平產(chǎn)生影響，同時STAT3的表達水平也可反作用于細胞，通過對腫瘤細胞DNA損傷、自噬、凋亡、增殖、血管生成、遷移、侵襲、免疫抑制等的調(diào)節(jié)影響其輻射敏感性，這預(yù)示著以STAT3為突破口的輻射敏感性研究將會為腫瘤臨床治療提供新策略。

STAT3轉(zhuǎn)錄因子；腫瘤；放射療法；輻射耐受性

Fund programs:National Natural Science Foundation of China（31570850，81273001，11179002，31200631）

放療是腫瘤治療的重要手段之一，而腫瘤細胞輻射敏感性降低和輻射抵抗是腫瘤放療效果不顯著甚至失敗的重要原因。因此，闡明腫瘤細胞輻射抵抗的分子信號途徑是提高腫瘤細胞輻射敏感性的重要基礎(chǔ)。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）是一類既具信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能又有轉(zhuǎn)錄活化功能的細胞質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子[1]。大量研究表明，STAT3在細胞增殖、存活、凋亡、血管生成、免疫和細胞遷移等過程中均發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。同時，在大多數(shù)腫瘤細胞中STAT3的活性較高[2]，預(yù)示著STAT3在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色，可能成為腫瘤增敏治療的潛在分子靶點，其與腫瘤輻射敏感性的關(guān)系也越來越引起人們的重視。筆者對近年來STAT3與腫瘤輻射敏感性的關(guān)系的研究進行概述。

1 STAT3的結(jié)構(gòu)與功能

1.1 STAT3的結(jié)構(gòu)

STAT家族包含 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6共7個高度同源的蛋白質(zhì)，其中STAT3由Lütticken等[3]在1994年首次克隆純化，最初被稱為急性期反應(yīng)因子（acute-phase response factor，APRF）。STAT3的結(jié)構(gòu)具有STAT家族的典型特征，由一個N末端域，一個卷曲螺旋域，一個SH2域，一個DNA結(jié)合域和一個C端反式激活域組成[4]，它存在4種異構(gòu)體：STAT3α、STAT3β、STAT3γ和STAT3δ，其中STAT3α是最主要的表達亞型[5]。

1.2 STAT3的功能

大量研究表明，STAT3在諸如炎癥信號、免疫抑制等病理過程中起著重要作用，STAT3通過調(diào)控細胞周期蛋白、血管生成因子和抗凋亡基因等促使腫瘤的發(fā)生[6]。非激活狀態(tài)的STAT3存在于細胞質(zhì)中，Janus相關(guān)激酶（Janus kinase，JAK）或非受體酪氨酸激酶（Src家族蛋白）可以通過對STAT3酪氨酸705位殘基的磷酸化將其激活[7]。激活的STAT3分子通過SH2結(jié)構(gòu)域相互作用形成二聚體，并進入細胞核與DNA結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控多種靶基因的表達[8-9]。在正常細胞中，STAT3的激活被嚴(yán)格控制[10]。但在腫瘤細胞中，STAT3對細胞增殖的影響可隨Fas等前凋亡因子的下調(diào)而間接減弱，引起其下游靶基因和BCL家族蛋白等抗凋亡蛋白的下調(diào)[11]。同時STAT3還是調(diào)控腫瘤細胞免于免疫監(jiān)督、促進腫瘤進程的關(guān)鍵調(diào)控分子[12]。

2 STAT3與輻射敏感性的關(guān)系

電離輻射可以對STAT3的表達水平產(chǎn)生影響。Gao等[13]研究發(fā)現(xiàn)輻射促進STAT3 705位點磷酸化并進行核移位，這種激活可能是由于輻射誘導(dǎo)表皮生長因子受體的激活以及IL-6的分泌造成的。STAT3的表達水平也可以反作用于細胞，STAT3的抑制可以提高腫瘤細胞的輻射敏感性。例如，千金藤堿可通過抑制STAT3誘導(dǎo)體內(nèi)外的HeLa細胞產(chǎn)生輻射敏化作用[14]；STAT3小分子抑制劑可提高鼻咽癌的輻射敏感性[15]；STAT3的抑制還可減緩頭頸部鱗狀細胞癌的生長并提高其輻射敏感性[16]；肝癌的輻射抵抗也可以通過抑制STAT3途徑克服[17]。此外，You等[18]發(fā)現(xiàn)電離輻射可以誘導(dǎo)多種人類肺癌細胞JAK2和STAT3的磷酸化作用，同時在輻射抵抗肺癌細胞的細胞核中也發(fā)現(xiàn)有高水平的STAT3聚集?？傊?，STAT3的過表達與腫瘤細胞的生長、存活以及輻射抵抗有關(guān)，STAT3有可能成為腫瘤基因治療和輻射敏化作用的分子治療靶點，阻斷STAT3信號途徑可能會提高對輻射治療抵抗的腫瘤患者的治療效果。

3 STAT3參與腫瘤輻射敏感性的機制

3.1 STAT3與DNA損傷

DNA損傷修復(fù)對維持基因穩(wěn)定和細胞存活十分必要。Yun等[19]報道，腫瘤細胞DNA損傷可增加IL-6的表達分泌，誘導(dǎo)JAK1和STAT3的磷酸化。IL-6/STAT3信號通路的抑制可以阻礙DNA損傷腫瘤細胞的生長。Liao等[20]還發(fā)現(xiàn)STAT3可以抑制紫外線引起的DNA損傷?？傊琒TAT3缺乏的細胞修復(fù)損傷DNA的能力較弱，且低水平STAT3細胞降低了ATM-Chk2和ATR-Chk1途徑的活性，對部分受ATM-Chk2和ATR-Chk1途徑調(diào)節(jié)的有效DNA修復(fù)來說，STAT3顯得十分必要[21]。

3.2 STAT3與細胞增殖

細胞增殖是腫瘤發(fā)生的重要過程，STAT3能夠促進相關(guān)腫瘤細胞的增殖。Hu等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在體外，STAT3可以通過與Rac1的相互作用促進腫瘤細胞的遷移和增殖。You等[18]研究發(fā)現(xiàn)，STAT3低表達使細胞克隆形成率和體內(nèi)外的增殖能力顯著下降，且STAT3抑制顯著提高了非小細胞肺癌細胞體內(nèi)外的輻射敏感性。Xiao等[23]還發(fā)現(xiàn)持續(xù)的STAT3信號通路抑制可以減少人腫瘤細胞的增殖并促使其凋亡。這些都表明STAT3的表達水平在腫瘤進程中的重要作用，低表達的STAT3使腫瘤細胞的增殖能力下降；而輻射引起的STAT3過表達則可能促進腫瘤細胞遷移和增殖，導(dǎo)致輻射抵抗。

3.3 STAT3與細胞自噬

自噬是蛋白質(zhì)和細胞器的一種降解途徑。正常情況下，自噬通過減少氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和基因不穩(wěn)定性抑制腫瘤的發(fā)生。在饑餓、生長因子缺失、缺氧、放療等應(yīng)激條件下，自噬可被誘導(dǎo)，使胞質(zhì)成分得到循環(huán)利用，為細胞提供氨基酸和ATP。STAT3信號通路與自噬過程的多個方面緊密相關(guān)，不同的STAT3亞細胞定位模式以不同的方式影響自噬。例如，核STAT3通過對一些自噬相關(guān)基因（如BCL2家族成員和自噬調(diào)節(jié)靶向的microRNAs）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)進行自噬過程的微調(diào)。細胞質(zhì)STAT3與其他自噬相關(guān)信號分子（如FOXO1和FOXO3）相互作用基本抑制了自噬進程。此外，STAT3的線粒體易位抑制了氧化應(yīng)激引起的自噬，有效避免了線粒體自噬引起的線粒體減少[24]。Maycotte等[25]研究還發(fā)現(xiàn)，高STAT3活性的腫瘤細胞比低STAT3活性的腫瘤細胞對自噬抑制更敏感。Gong等[26]研究也發(fā)現(xiàn)STAT3失活可降低自噬相關(guān)蛋白LC3-II的水平和表達，這也說明了STAT3對自噬轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的作用。同時抑制膠質(zhì)瘤細胞自噬相關(guān)基因5亦可進一步增強STAT3抑制劑的輻射敏感效果。此外，最新研究發(fā)現(xiàn)PTTG1（垂體腫瘤轉(zhuǎn)化基因1）缺陷腫瘤細胞中自噬對輻射誘導(dǎo)衰老是必需的，抑制自噬可以造成細胞由輻射誘導(dǎo)的衰老向凋亡的轉(zhuǎn)變，衰老的腫瘤細胞還可通過釋放信號因子以及激活JAK2-STAT3、AKT途徑促進未輻射旁細胞的侵襲和遷移[27]。

3.4 STAT3與血管生成、遷移和侵襲

血管生成對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及其輻射損傷修復(fù)起著關(guān)鍵的作用。血管生成通過血管擴張為腫瘤提供營養(yǎng)和氧氣，并排除代謝廢物[28]。STAT3是腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移的促進者。Zhang等[29]研究表明STAT3的過表達抑制了腫瘤血管生成。Qi等[30]研究發(fā)現(xiàn)STAT3磷酸化的減少在體外抑制了人類乳腺癌細胞系的腫瘤血管生成。Kang等[31]研究發(fā)現(xiàn)B7-H3（一種免疫調(diào)節(jié)蛋白）通過JAK2/STAT3/Slug途徑調(diào)節(jié)上皮-間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化，其下調(diào)可以顯著減少肝癌細胞的遷移。另一方面，照射導(dǎo)致STAT3活化并使其遷移至細胞核，從而激活血管內(nèi)皮生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶2的轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致A549細胞的侵襲[32]。最近研究還發(fā)現(xiàn)，輻射可以通過激活EGFR-p38/ERK-CREB-1/STAT3-EMT信號通路誘導(dǎo)腫瘤細胞的侵襲和遷移[33]。這些證據(jù)均預(yù)示著STAT3是腫瘤治療潛在的分子靶點。

3.5 STAT3與免疫抑制

STAT3是調(diào)控腫瘤免于受免疫系統(tǒng)監(jiān)視、促進腫瘤進程分子機制的關(guān)鍵調(diào)控者，在腫瘤免疫逃避中具有重要作用?；罨腟TAT3可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子和IL-10等腫瘤因子的產(chǎn)生，隨后這些因子在多種免疫細胞亞群中又激活STAT3[34]。在這些免疫細胞中，STAT3的激活降低了它們產(chǎn)生免疫刺激分子的能力，卻增加了免疫抑制因子IL-10、IL-23和轉(zhuǎn)化生長因子的產(chǎn)生[35]。Ferguson等[12]經(jīng)研究提出STAT3的活化不利于樹突狀細胞的激活，使其無法激活抗原特異性T細胞，阻礙了抗腫瘤免疫反應(yīng)的進行。STAT3的激活在M2巨噬細胞極化中也起著重要作用，其有助于局部的免疫抑制。同時STAT3還對腫瘤基質(zhì)的調(diào)節(jié)性T細胞的積聚起著重要作用，這有助于抗腫瘤免疫反應(yīng)的抑制。此外，在腫瘤微環(huán)境中，STAT3的持續(xù)激活不僅下調(diào)了Th1細胞因子和其他關(guān)鍵的有效抗腫瘤免疫反應(yīng)調(diào)控元件，還激活了許多連接免疫細胞和腫瘤細胞免疫抑制的基因?？偟膩碚f，STAT3的過度激活通過多種機制影響天然免疫反應(yīng)從而干擾抗腫瘤免疫反應(yīng)[36]。

4 STAT3的臨床應(yīng)用價值

盡管輻射抵抗與腫瘤的局部復(fù)發(fā)和遠端轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，但是輻射抵抗腫瘤細胞臨床相關(guān)分子標(biāo)記和關(guān)鍵信號通路還不明確。STAT3在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起著十分重要的作用，多種惡性腫瘤中都存在STAT3的過表達，因此，STAT3作為腫瘤基因治療和輻射敏感性潛在的分子治療靶點受到廣泛關(guān)注。Kim等[37]近期研究發(fā)現(xiàn)人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）陽性乳腺癌細胞中HER2-STAT3生存素的調(diào)節(jié)與其輻射抵抗密切相關(guān)，抑制STAT3的激活可以提高HER2陽性乳腺癌細胞對輻射的敏感性。Lau等[38]研究表明輻射誘導(dǎo)的前神經(jīng)元-間葉細胞轉(zhuǎn)化與STAT3轉(zhuǎn)錄因子的激活相關(guān)，STAT3活性抑制與輻射共同作用于前神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者將是預(yù)防復(fù)發(fā)性間葉細胞瘤發(fā)生的新策略。You等[18]研究表明，不管是STAT3活性的抑制還是STAT3表達的抑制都可以在體外逆轉(zhuǎn)細胞的輻射抵抗。Li等[39]研究發(fā)現(xiàn)STAT3 shRNA可以提高體內(nèi)異種移植喉癌細胞的輻射敏感性。Bonner等[40]研究也發(fā)現(xiàn)通過抑制STAT3活性可以顯著提高細胞的輻射敏感性。最新研究采用一種納米疫苗原位刪除STAT3基因，可以有效調(diào)整體內(nèi)樹突狀細胞的功能紊亂，其中的免疫抑制基因沉默子（STAT3 siRNA）體內(nèi)共傳輸是提高腫瘤疫苗治療效果的有效策略[41]。上述發(fā)現(xiàn)都為克服輻射抵抗提供了更為有效的方法。盡管STAT3特異性抑制劑有很好的應(yīng)用前景，但是其有效性受到藥物介導(dǎo)的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)、DNA-蛋白質(zhì)相互作用的破壞和藥物穩(wěn)定性等因素的制約，目前臨床上尚未應(yīng)用[42-43]，仍需深入探索。

5 小結(jié)與展望

STAT3在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色，它還是調(diào)控腫瘤細胞免于免疫監(jiān)督、促進腫瘤進程的關(guān)鍵調(diào)控分子。STAT3的過表達與腫瘤細胞的生長、存活以及輻射抵抗有關(guān)，其極可能成為腫瘤基因治療和輻射敏化作用的分子治療靶點，阻斷STAT3信號途徑可能會提高輻射治療抵抗的腫瘤患者的治療效果。隨著STAT3信號通路的研究越來越多且越來越深入，多種信號分子及信號通路被發(fā)現(xiàn)，多種藥物分子也在研究中，相信以STAT3為突破口的輻射敏感性研究將會為腫瘤治療帶來新的希望，STAT3特異性抑制劑等研究成果將會造福腫瘤患者。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明 陳曉艷負責(zé)文獻調(diào)研、文章撰寫；邵春林、張江虹負責(zé)文章審閱與修改以及課題基金的支持。

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Research progresses of correlation bet ween STAT3 and radiosensitivity

Chen Xiaoyan,Zhang Jianghong,Shao Chunlin
DepartmentofRadiationBiology,InstituteofRadiationMedicine,FudanUniversity,Shanghai200032，China

ShaoChunlin,Email:clshao@shmu.edu.cn

Radiotherapy is one of the main methods in cancer treatment,but the tumor radioresistance is a main point influencing the efficiency of radiotherapy.STAT3 is an important member of the STAT family and it is closely correlated with tumor incidence and development.The expression of STAT3 can be altered by ionizing radiation and hence it could affect radiosensitivity of tumour cells by regulating DNA damage,autophagy,apoptosis,proliferation,angiogenesis,migration,invasion and immune suppression.Accordingly,the deep understanding the role of STAT3 in radiation sensitivity may provide a new strategy for clinical cancer therapy.

STAT3 transcription factor;Neoplasms;Radiotherapy;Radiation tolerance

邵春林，Email：clshao@shmu.edu.cn

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.03.007

國家自然科學(xué)基金（31570850，81273001，11179002，31200631）

2016-02-01）