李盼麗 宋少莉

200127，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

碘難治性分化型甲狀腺癌靶向藥物治療進展

李盼麗 宋少莉

200127，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其中90%為分化型甲狀腺癌。外科手術(shù)、放射性碘治療、TSH抑制是目前分化型甲狀腺癌治療的三步曲。雖然目前對分化型甲狀腺癌的診斷和治療手段非常成熟，但是仍有少量患者因病灶出現(xiàn)失分化攝碘能力下降，而無法獲益于傳統(tǒng)的131I治療，稱為碘難治性分化型甲狀腺癌，對于這類患者使用分子靶向藥物治療是甲狀腺癌治療上的進步。甲狀腺癌分子病理學(xué)的研究，為分子診斷和靶向治療提供了可靠的理論基礎(chǔ)。筆者就目前對于碘難治性分化型甲狀腺癌的分子靶向治療進展進行綜述。

甲狀腺腫瘤；蛋白質(zhì)酪氨酸激酶；分子靶向治療

Fund programs:National Natural Science Foundation of China(81101073,81471708);Shanghai Jiaotong University Medical Engineering Cross Research Fund(YG2012MS13)

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的腫瘤，其中90%為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），DTC包括乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和濾泡狀甲狀腺癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）[1]。2010年中國甲狀腺癌發(fā)病率為4.12/10萬，占全部惡性腫瘤的1.75%[2]。近年來，甲狀腺癌發(fā)病率在迅速增長，美國癌癥學(xué)會（ACS）發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示：2001年至2013年間，甲狀腺癌發(fā)病率上升了209%，其中59%的發(fā)病率增長出現(xiàn)在近6年[3－4]。雖然絕大多數(shù)DTC患者可以通過手術(shù)、放射性碘（radioactive iodine，RAI）治療、TSH抑制三步曲的治療獲得長達30年的無疾病生存期，但是仍有一部分DTC患者在治療過程中腫瘤細胞形態(tài)和功能出現(xiàn)退行性變化，出現(xiàn)失分化[5]，攝碘能力下降或者喪失，無法從放射性碘治療中獲益，稱為放射性碘難治性DTC（RAI-refractory DTC，RAIR-DTC）。此類患者生存時間大大縮短，平均生存期僅為2.5～3.5年，10年生存率僅為10%[6]。目前對于RAIR-DTC的發(fā)生機制、診斷以及治療方法有大量的文獻報道，現(xiàn)對其進行一系列詳細綜述。

1 甲狀腺癌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路機制

對甲狀腺癌分子病理學(xué)及信號通路的深入研究，為甲狀腺癌的分子診斷和靶向治療提供了理論基礎(chǔ)?；颊唧w內(nèi)發(fā)生的點突變和染色體重組等是甲狀腺癌早期發(fā)展的決定因素[7]。這些突變可以激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）以及磷脂酰肌醇-3-激酶兩條信號通路上的多個激酶靶點，將生長、增殖、分化信號通過這兩條信號通路傳入細胞內(nèi)。在信號傳遞過程中，BRAF基因V600E位點基因突變或PTC患者出現(xiàn)RET基因重排等均可導(dǎo)致細胞增殖、分化異常，導(dǎo)致癌變及攝碘功能下降。甲狀腺癌的進展是突變基因累積和相應(yīng)信號通路異常激活的結(jié)果。

BRAFV600E突變?yōu)辄c突變，僅見于PTC患者，發(fā)生率為45%～59%[8]，在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性PTC中突變發(fā)生率增加至80%[9]。突變導(dǎo)致BRAF蛋白V600E發(fā)生氨基酸替換（纈氨酸被谷氨酸替代），激活MAPK信號通路，促使細胞分裂和增殖[10]。BRAFV600E突變與PTC的腺體外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期增加、RAI治療反應(yīng)的降低、腫瘤頑固性以及復(fù)發(fā)密切相關(guān)[11－14]。研究發(fā)現(xiàn)10%～20%的PTC患者可以檢測到RET/PTC基因的重排，這是PTC的特異性分子標(biāo)志之一[15]，最常見的是RET/PTC1和RET/PTC3[16]。重排可引起RET激酶激活表達，使酪氨酸殘基磷酸化，將信號傳導(dǎo)至細胞核，產(chǎn)生一系列細胞效應(yīng)。有動物實驗證實RET/PTC重排可以抑制碘代謝相關(guān)基因表達[17]。

2 RAIR-DTC的診斷

在目前理論中RAIR-DTC表現(xiàn)為4種情況[18]：（1）轉(zhuǎn)移灶在初次治療后未攝碘，影像學(xué)檢查提示存在遠處轉(zhuǎn)移而131I全身顯像（131I-whole body scan，131I-WBS）為陰性；（2）遠處轉(zhuǎn)移灶經(jīng)多次131I治療后攝碘能力喪失；（3）遠處轉(zhuǎn)移灶經(jīng)131I治療后僅有部分病灶攝碘；（4）遠處轉(zhuǎn)移灶攝碘但是經(jīng)131I治療后一定時間內(nèi)出現(xiàn)疾病進展。在診斷上，131I-WBS陰性和血清甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）陽性對于RAIR-DTC診斷具有預(yù)示作用。當(dāng)血清Tg（+）時，應(yīng)該及時進行頸部B超等其他檢查尋找可疑殘余、復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移灶。

3RAIR-DTC的靶向治療

近年來，一些激酶抑制劑靶向藥物開始應(yīng)用于RAIR-DTC的Ⅱ期臨床試驗研究。臨床研究和薈萃分析顯示這些靶向藥物表現(xiàn)出較好的療效及耐受性，靶向治療有望成為RAIR-DTC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。目前針對的靶點包括MAPK、磷脂酰肌醇-3激酶信號通路以及血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。

3.1 Raf通路激酶抑制劑——索拉菲尼（Sorafenib）

索拉菲尼是一種新型口服絲氨酸/蘇氨酸酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），既可以靶向作用于Ret/絲裂原激活蛋白激酶（MEK）/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號通路中的BRAF和RET/PTC，直接阻斷腫瘤的增殖、抑制生長；還可以靶向作用于血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1-3、血小板衍生生長因子受體β（platelet-derived growth factor receptor-β，PDGFR-β）等多種受體激酶活性，抑制腫瘤新生血管的生成，達到抑制生長的目的[19]。

在經(jīng)過7項Ⅱ期臨床研究[20]發(fā)現(xiàn)了索拉菲尼可以明顯延長患者的生存時間、提高總生存率的治療前景后，對作為第一個針對RAIR-DTC治療的靶向藥物進行了全球多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗。研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，索拉菲尼能顯著改善患者的無進展生存時間（progression-free survival，PFS）（安慰劑組5.8個月vs.索拉菲尼組10.8個月），因此索拉菲尼在局部晚期和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性RAIR-DTC的治療中具有良好的潛在應(yīng)用價值[21]。2013年11月美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)索拉菲尼應(yīng)用于治療進展期RAIR-DTC[22]。

索拉菲尼常見的不良反應(yīng)包括手足口?。?6%）、脫發(fā)（67%）、皮疹（50%）、胃腸道腹瀉（68%）、易疲勞（49%）、體重下降（46%）以及高血壓（40%）；較嚴重的并發(fā)癥是繼發(fā)惡性腫瘤（4.3%）、呼吸困難（3.4%）和胸膜積液（2.9%）。在治療過程中，對于1～2級不良反應(yīng)給予對癥處理即可，但對于3～4級不良反應(yīng)需要進行密切觀察，必要時可以減量或者暫停服藥[23]。

有研究證實，對于使用索拉菲尼治療失敗的患者，可以進行補救治療[24]。Dadu等[24]收集了64例RAIR-DTC患者資料并將其分成了兩組，一組只接受索拉菲尼治療，另外一組為索拉菲尼治療失敗后使用包括舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼在內(nèi)的其他靶向藥物的補救治療。結(jié)果顯示，所有患者的中位總生存期（overall survival，OS）為37個月，只接受索拉菲尼治療組和接受補救治療組的中位OS分別為28個月和58個月，存在明顯差異。因此，索拉菲尼治療失敗的患者仍可以接受靶點相似的其他靶向藥物治療以延長生存期。

3.2 VEGF通路激酶抑制劑

3.2.1 凡德他尼（Vandetanib）

凡德他尼是一種口服小分子多靶點TKI，作用靶點包括RET、VEGFR、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR），并已于2011年被批準(zhǔn)應(yīng)用于成人有癥狀或者進展性甲狀腺髓樣癌的靶向治療。在2012年發(fā)表的凡德他尼對于331例RAI-DTC患者的隨機對照Ⅲ期臨床試驗研究中，患者按照2∶1的比例進行分組，而后每天口服300 mg藥物或者安慰劑，試驗中位隨訪時間為24個月。37%的患者出現(xiàn)進展，15%死亡，藥物治療組較安慰劑組有明顯較長的PFS。凡德他尼組相對于安慰劑組在客觀緩解率和疾病控制率上均有明顯優(yōu)勢[25]。

3.2.2 樂伐替尼（Lenvatinib）

樂伐替尼是一種口服的多酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點為VEGFR-1、VEGFR-3、PDGFR-β、成纖維生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）、Kit以及RET。2015年發(fā)表了關(guān)于樂伐替尼Ⅱ期及Ⅲ期多中心、隨機對照臨床試驗結(jié)果[26-27]：Ⅱ期臨床試驗共納入了58例RAI-DTC患者，進行了為期一年的每天24 mg樂伐替尼口服治療，結(jié)果顯示樂伐替尼的中位PFS為12.7個月；Ⅲ期雙盲臨床試驗中，相對于安慰劑組3.6個月的中位PFS，樂伐替尼組中位PFS明顯延長，達到18.3個月。2015年美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)樂伐替尼上市。

3.2.3 舒尼替尼（Sunitinib）

舒尼替尼是一種口服多靶點TKI，能夠選擇性作用于VEGFR1-2、FDGFR、RET/PTC和Fms樣的酪氨酸激酶3（Fms-like tyrosine kinase，F(xiàn)LT3）多個靶點。在一個包含33例RAIR-DTC或者甲狀腺髓樣癌患者使用舒尼替尼的Ⅱ期臨床試驗中，28%的患者表現(xiàn)出部分緩解（partial response，PR），46%的患者呈現(xiàn)疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）的狀態(tài)，18%的患者疾病進展[28]。目前舒尼替尼已經(jīng)被批準(zhǔn)應(yīng)用于胃腸道基質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腎癌。

3.2.4 阿西替尼（Axitinib）

阿西替尼是一種口服靶向VEGFR1-3、FDGFR和c-KIT等多靶點TKI藥物。2008年使用阿西替尼治療RAIR-DTC患者的Ⅱ期臨床試驗顯示，60例患者按照每次5 mg、每日兩次口服藥物進行治療，30%的患者達到PR，38%的患者SD狀態(tài)可以持續(xù)16周以上，中位PFS為18.1個月，有較明顯的癥狀緩解率[29]。目前阿西替尼已經(jīng)被批準(zhǔn)應(yīng)用于既往全身治療失敗后的晚期腎細胞癌的治療。

3.2.5 帕唑帕尼（Pazopanib）

帕唑帕尼是一種新型口服可以靶向VEGFR1-3、FDGFR-α/β以及c-KIT多個靶點的TKI。2009年已被美國批準(zhǔn)用于晚期腎癌細胞的治療。在一項帕唑帕尼的Ⅱ期臨床試驗研究中，給予患者每日口服藥物800 mg進行治療，隨訪至出現(xiàn)疾病進展或者難以耐受的不良反應(yīng)后停藥，結(jié)果顯示49%的患者維持PR狀態(tài)，66%的患者生存持續(xù)時間超過1年，中位PFS為11.7個月[30]。帕唑帕尼有望成為新的治療晚期DTC的藥物，患者的疾病進程與第一個療程服用藥物的濃度相關(guān)，因此可以個體化選擇治療濃度以達到最好的治療效果。目前更大規(guī)模的帕唑帕尼治療難治性DTC的臨床試驗正在進行中。

3.2.6 莫特塞尼（Motesanib）

莫特塞尼也是一種口服TKI，作用靶點為VEGFR1-3、FDGFR和c-KIT。莫特塞尼的多中心Ⅱ期臨床試驗共納入了93例RAIR-DTC患者，所有患者每天口服藥物125 mg進行治療，生存曲線結(jié)果顯示，67%的患者表現(xiàn)為SD，14%的患者出現(xiàn)PR，中位PFS為40周[31]。莫特塞尼在治療進展性、轉(zhuǎn)移性DTC以及RAIR-DTC中具有顯著療效，但是目前仍需要進行更大規(guī)模的臨床試驗來驗證其抑制血管生成的效果。

3.2.7 卡博替尼（Cabozantinib）

卡博替尼是另外一個靶向VEGFR2、RET激酶的TKI，已經(jīng)被批準(zhǔn)應(yīng)用于進展性甲狀腺髓樣癌的靶向治療，并且卡博替尼在應(yīng)用于RAIR-DTC患者的I期臨床試驗中顯示出初步療效[32]，53%的患者表現(xiàn)出PR狀態(tài)，40%的患者為SD狀態(tài)。目前卡博替尼作為一線或者二線治療RAIR-DTC患者的Ⅱ期臨床試驗現(xiàn)在正在進行中。

以上所列出的主要靶向VEGF的藥物的最常見不良反應(yīng)為易疲勞、脫發(fā)、腹瀉、食欲下降、體重下降、高血壓等。其中凡德他尼還可能出現(xiàn)QT間期延長，樂伐替尼和帕唑帕尼可能出現(xiàn)蛋白尿，舒尼替尼可能出現(xiàn)粒細胞減少、手足口病這些特殊的不良反應(yīng)。

3.3 選擇性BRAF抑制劑

以上列出的靶向藥物均是血管生成抑制劑，索拉菲尼既是VEGFR抑制劑同樣也是BRAF抑制劑。和其他VEGFR酪氨酸激酶抑制劑相同，索拉菲尼的主要作用是靶向VEGFR，抑制血管生成，對于BRAF激酶的抑制作用相對較弱[33]。目前存在的針對特定基因突變的進展性甲狀腺癌進行治療的BRAF抑制劑包括維羅非尼、達拉菲尼等。

3.3.1 維羅非尼（Vemurafenib）

維羅非尼是一種選擇性BRAF絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑。有3例患者參加維羅非尼的I期臨床試驗[34]，其中1例表現(xiàn)為PR，另外2例表現(xiàn)為SD。在維羅非尼進行的多中心、Ⅱ期臨床試驗中，51例存在BRAF突變的RAIR-DTC并且其中有包含之前進行過TKI治療的患者加入該試驗[35]，結(jié)果顯示首次接受TKI治療患者的總有效率高于已經(jīng)接受過TKI治療的患者，兩組的中位PFS分別是16.6個月和6.8個月。維羅非尼的不良反應(yīng)包括體重下降、味覺障礙、貧血、肌酐水平增加、肝功能異常、皮疹、易疲勞等。一個對包含17個BRAF突變的PTC患者的回顧性分析結(jié)果顯示，維羅非尼的總有效率為47%，腫瘤患者的治療失敗時間（time to failure，TTF）平均為13個月[36]。

3.3.2 達拉菲尼（Dabrafenib）

Falchook等[37]研究發(fā)現(xiàn)，BRAF抑制劑達拉菲尼在治療BRAF突變的進展性甲狀腺癌患者上同樣有明顯療效，在此研究中，有6例患者表現(xiàn)為SD，4例患者表現(xiàn)為PR同時還有4例患者獲得持久的效果。最常見輕度不良反應(yīng)為皮膚乳頭狀瘤（57%）、過度角化（36%）和脫發(fā)（29%）。比較嚴重的不良反應(yīng)包括淀粉酶或者脂肪酶增加、易疲勞、中性粒細胞減少和皮膚鱗狀細胞癌。為了進一步研究達拉菲尼治療效果，BRAF基因突變的DTC患者進行單獨達拉菲尼或者達拉菲尼+曲美替尼（絲裂原激活蛋白激酶抑制劑）的Ⅱ期臨床隨機試驗研究正在進行中。

3.4 mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）抑制劑——依維莫司（Everolimus）

依維莫司是mTOR抑制劑，已經(jīng)針對RAIRDTC的患者進行了Ⅱ期臨床試驗[38]，在該臨床試驗中，患者中位PFS為16個月，在治療6個月時有58%的患者表現(xiàn)為病情穩(wěn)定狀態(tài)。在另外一項Ⅱ期臨床試驗中，納入了40例各種類型的晚期甲狀腺癌患者，結(jié)果顯示5%的患者表現(xiàn)為PR，73%的患者表現(xiàn)為SD狀態(tài)[39]。

4 小結(jié)

RAIR-DTC的治療一直是甲狀腺癌治療的難點，準(zhǔn)確及時地診斷是其后續(xù)治療的前提。近年來DTC在生物學(xué)上的新發(fā)現(xiàn)讓我們對其有了更加深入的認識，同時也為進展性RAIR-DTC的患者治療提供了新的治療方向和理論基礎(chǔ)。以索拉菲尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑在RAIR-DTC的治療中表現(xiàn)出較好的療效和安全性。我們已經(jīng)能夠看到靶向治療的良好前景，但是DTC的分子靶向治療的研究才剛起步，目前還有很多限制與不足之處。比如腫瘤的發(fā)生存在多個基因位點的突變，同樣靶向藥物作用也是多靶點的，這樣會發(fā)生藥物對靶點的交叉作用，難以明確在腫瘤發(fā)生中占主導(dǎo)地位的靶點及相應(yīng)的治療藥物，治療的針對性會降低，并且會產(chǎn)生相應(yīng)不良反應(yīng)。因此如何進行RAIR-DTC患者個體化的靶向治療、降低治療成本、減輕藥物不良反應(yīng)是在臨床治療中需要密切關(guān)注的問題。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明 宋少莉負責(zé)研究命題的提出和設(shè)計，以及論文的修改等工作；李盼麗負責(zé)命題的具體實施以及數(shù)據(jù)的獲取和分析，論文的撰寫等工作。

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Radioactive iodine refractory differentiated thyroid cancer targeted therapy

Li Panli,Song Shaoli
Department of Nuclear Medicine,Renji Hospital,School of Medicine,Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200127,China

Song Shaoli,Email：shaoli-song@163.com

Thyroid cancer is the most common endocrine malignancy,and ninety percent is differentiated thyroid cancer.Surgery,radioactive iodine treatment,TSH suppressive therapy is one of the trilogies of differentiated thyroid cancer treatment.Although the diagnosis and treatment of differentiated thyroid cancer is very mature,there are some patients cannot benefit from the radioactive iodine treatment naming RAI-refractory DTC.For these patients showing dedifferentiated and a lower level of iodine uptake now use targeted drugs achieving curative effect.The studies of molecular pathology of thyroid provide a theoretical basis for the diagnosis and treatment of thyroid cancer.This review comprehensively discussing the progress of molecular targeted therapy about refractory thyroid cancer.

Thyroid neoplasms;Protein-tyrosine kinase;Molecular targeted therapy

宋少莉，Email：shaoli-song@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673－4114.2016.03.009

國家自然科學(xué)基金（81101073，81471708）；上海交通大學(xué)醫(yī)工交叉研究基金（YG2012MS13）

2015-11-20）