趙德云 李百龍

200433上海，第二軍醫(yī)大學(xué)海軍醫(yī)學(xué)系艦船輻射醫(yī)學(xué)教研室

植物提取物防治放射性肺損傷的現(xiàn)狀與展望

趙德云 李百龍

200433上海，第二軍醫(yī)大學(xué)海軍醫(yī)學(xué)系艦船輻射醫(yī)學(xué)教研室

放射性肺損傷（RILI）是放射治療最為常見的并發(fā)癥之一，包括放射性肺炎與放射性肺纖維化。RILI影響患者的生活質(zhì)量與腫瘤治療效率。目前臨床多采用糖皮質(zhì)激素、細胞因子抑制劑等治療RILI，雖然這些療法具有一定的療效，但均存在較大的不良反應(yīng)。因此，尋找高效低毒的RILI防治藥物仍是目前亟待解決的問題。近年來，大量研究表明，天然的植物提取物在防治RILI方面具有良好的效果，且不良反應(yīng)小，藥理作用廣泛，具有潛在的應(yīng)用和開發(fā)價值。筆者綜述了近年來RILI防治研究領(lǐng)域中的天然植物提取物及相關(guān)進展，為植物提取物更好地開發(fā)應(yīng)用提供參考。

放射療法；植物提取物；治療作用；放射性肺損傷

Fund program:Natural Science Foundation of Shanghai（14ZR1449200）

放療是乳腺癌、肺癌、食管癌以及縱隔淋巴瘤等胸部腫瘤的主要治療方法之一，在控制與治療惡性腫瘤方面發(fā)揮著重要作用。放療過程中部分正常肺組織（肺組織對射線屬中度敏感器官）會不可避免地受到照射，導(dǎo)致放射性肺損傷（radiation-induced lung injury，RILI）的發(fā)生率高達15%以上。通常在完成放療后1～3個月發(fā)生放射性肺炎，6～24個月后可發(fā)生永久性肺纖維化。這些并發(fā)癥嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量、預(yù)后及生存率。目前臨床多采用糖皮質(zhì)激素、細胞因子抑制劑等治療RILI，雖然這些藥物具有一定的療效，但均存在較大的不良反應(yīng)。因此，尋找高效低毒的RILI防治藥物仍然是目前亟待解決的問題。

植物提取物是以植物為原料，按照對提取的最終產(chǎn)品的用途需要，經(jīng)過物理化學(xué)提取分離過程，定向獲取和濃集植物中的某一種或多種有效成分，不改變其有效成分結(jié)構(gòu)而形成的產(chǎn)品。按照提取植物的成分不同，分為甙、多酚、多糖、萜類、黃酮、生物堿等[1]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，一些植物提取物具有顯著的抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抗感染和抗纖維化作用，在防治RILI方面具有良好的效果，以其廣泛的藥理學(xué)作用與不良反應(yīng)小的特點，越來越受到放射醫(yī)學(xué)研究者的關(guān)注。目前植物提取物用于防治肺損傷的研究熱點主要集中于多酚類、生物堿類、萜類等?，F(xiàn)將近年來研究較熱的幾種植物提取物對RILI的防治情況綜述如下。

1 植物多酚類

植物多酚類是一類廣泛存在于植物體內(nèi)的次生代謝物，具有多個酚基團。隨著植物提取物開發(fā)的興起，植物多酚以其在植物界分布的廣泛性、藥理學(xué)功能的多樣性等特點，成為當(dāng)今研究與開發(fā)的熱點。多酚類化合物包括花色苷類、黃酮類、兒茶素類、原花青素類及白藜蘆醇等，其藥理作用主要有抗氧化、抗變異、抗癌、抗過敏、抗菌[2－4]等。

1.1 白藜蘆醇

白藜蘆醇是含有芪類結(jié)構(gòu)的非黃酮類多酚化合物，廣泛存在于葡萄、松樹、虎杖以及花生等植物中，是植物受到生物或非生物侵害損傷而產(chǎn)生的一種植物抗毒素[5]。有研究顯示，白藜蘆醇具有較強的抗炎、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和保護心血管的作用[6]。

白藜蘆醇對多種肺部疾病具有防治作用，如慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺損傷、肺癌、肺動脈高壓等，已有的體內(nèi)體外實驗均已證實白藜蘆醇對多種實驗性肺損傷具有保護作用。Li等[7]通過實驗觀察白藜蘆醇對小鼠單次大劑量γ射線照射導(dǎo)致全肺的急性RILI的治療效果，證實白藜蘆醇能夠減輕由輻射誘導(dǎo)的肺損傷的炎性反應(yīng)。白藜蘆醇治療組肺組織損傷程度相比安慰劑組小鼠明顯減輕，丙二醛（malondialdehyde，MDA）的含量、血清羥自由基濃度以及血清中轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、IL1-β和核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）表達水平均顯著降低，未觀察到明顯毒性。體外實驗方面，伏曉月等[8]在研究白藜蘆醇對X射線照射對人支氣管上皮細胞和人肺成纖維細胞損傷的保護作用中發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能有效地減輕輻射對細胞形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)的破壞，緩解射線對細胞活力的影響及DNA的損傷，降低受照后細胞的凋亡率、降低受照射細胞活性氧的水平及MDA的含量，增加細胞總谷胱甘肽的含量和總超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）的活性。

白藜蘆醇防治RILI可能與其具有較強的清除自由基的能力有關(guān)，并與共通過有效抑制NF-κB的表達，TGF-β信號通路[9]抑制肺纖維化有關(guān)。檢測發(fā)現(xiàn)，小鼠肺組織與血清中MDA的含量、血清羥自由基濃度以及血清TGF-β、IL1-β和NF-κB表達水平均顯著降低。并有研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對正常肺細胞具有保護作用，對肺腫瘤細胞具有輻射增敏作用，這可能與激活caspase-9與caspase-3誘導(dǎo)的腫瘤細胞凋亡有關(guān)[10]。

1.2 兒茶素

兒茶素又稱茶單寧，是茶葉中黃烷醇類物質(zhì)的總稱，在植物中廣泛分布，特別是作為綠茶中茶多酚的主要成分，約占茶多酚含量的75%～80%。兒茶素具有較為廣泛的生理藥理學(xué)作用，具有清除自由基、抗氧化、抗癌、抗菌、抗病毒、防治心血管疾病等作用[11]。

兒茶素可通過抑制由輻射誘導(dǎo)的TGF-β、TGF-α、TNF-α蛋白表達，減輕放療后早期的放射性肺炎及后期的放射性肺纖維化，減輕氧化損傷。郭立兵等[12]在成年雌性Wistar大鼠腹腔注射兒茶素注射液100 mg/（kg·d），全肺單次照射15 Gy的實驗中發(fā)現(xiàn)，照射+兒茶素組的早期RILI炎癥反應(yīng)顯著低于單純照射組。孫萬良等[13]研究表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）對大鼠RILI的防治作用中發(fā)現(xiàn)，EGCG可明顯改善肺水腫狀況，降低肺系數(shù)、肺羥脯胺酸（hydroxyproline，Hyp）含量及肺泡炎程度，降低了肺纖維化評分。EGCG可明顯上調(diào)抗氧化指標(biāo)總超氧化物歧化酶的含量，降低氧化損傷MDA水平。EGCG能明顯改善RILI及纖維化病變，這可能是通過抗氧化反應(yīng)元件-核因子NF-E2相關(guān)因子信號途徑增加抗氧化酶表達，提高了機體的抗氧化能力。

在體外實驗中發(fā)現(xiàn)，EGCG可抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進程，Liu等[14]在非小細胞癌細胞中發(fā)現(xiàn)，EGCG可通過下調(diào)Smad2（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白）與Erk1/2（細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶）通路磷酸化來抑制TGF-β表達從而下調(diào)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進程。

1.3 槲皮素

槲皮素化學(xué)名為3,3,′4,′5,7-五羥基黃酮，是植物界分布最廣泛的黃酮類化合物，大約68%的植物中都含有槲皮素，其具有廣泛的生物學(xué)活性，主要有抗腫瘤、抗氧化、抗感染、抗炎、保護心血管和調(diào)節(jié)血糖等多種藥理作用[15-16]。

早期研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素具有一定的輻射防護作用，可提高人外周血淋巴細胞的輻射抗性，增加受照小鼠骨髓DNA含量，并且降低脾過氧化脂量[17]。后來研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素在RILI中也發(fā)揮作用，因其具有較強的抗氧化能力，可有效抑制炎性因子產(chǎn)生，研究認(rèn)為可能與槲皮素通過抑制NF-κB蛋白的基因轉(zhuǎn)錄而下調(diào)NF-κB與人核因子κB抑制蛋白α蛋白表達有關(guān)[18]。

此外，槲皮素還具有抗纖維化的作用，抗纖維化機制可能與抑制成纖維細胞增殖、抑制膠原合成、阻止氧化損傷、抑制血管生成以及促進細胞凋亡等有關(guān)，槲皮素通過減少氧化損傷，下調(diào)NF-κB蛋白。Long等[19]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素能夠抑制纖維細胞中的膠原合成并呈劑量依賴性，免疫組化結(jié)果顯示Ⅰ型、Ⅱ型膠原均下調(diào)，可能通過下調(diào)β型轉(zhuǎn)化生長因子信使RNA水平而下調(diào)TGF-β表達，從而減少膠原纖維的形成。因此，槲皮素可降低照射治療的劑量，能有效減少輻射損傷。還有一種可能是槲皮素通過誘導(dǎo)含鐵血紅素氧合酶1而抑制TGF-β產(chǎn)生，從而減少膠原蛋白的形成[20]。Liu等[21]在C57BL/6小鼠肺損傷模型中證實，槲皮素能夠防治由電離輻射誘導(dǎo)的急性放射性肺炎與晚期的放射性肺纖維化，檢測槲皮素聯(lián)合照射組肺組織的MDA、TNF-α及TGF-β1含量，結(jié)果均明顯低于單純照射組，而SOD、谷胱甘肽過氧化物酶活性要顯著高于單純照射組。此外，觀察支氣管肺泡灌洗液炎性細胞比例也低于單純照射組。這些可能與槲皮素能夠減少炎性因子分泌，減少氧化損傷有關(guān)。

1.4 染料木黃酮

染料木黃酮（genistein，GEN）是多酚類化合物中的一種特殊類型，是大豆異黃酮的主要成分，常見于豆科植物中。GEN在動物細胞中具有廣泛的藥理學(xué)作用，其多種生物活性已有大量文獻報道，多集中在其作為一種酪氨酸蛋白激酶抑制劑的藥理學(xué)活性研究中，包括抗癌、預(yù)防心血管疾病，以及植物雌激素應(yīng)用方面的研究[22]。

GEN對小鼠放射性肺纖維化具有保護作用[23]，能夠減輕由輻射誘導(dǎo)的肺損傷，包括放射性肺炎與后期的放射性肺纖維化。夏蕾等[24]研究了GEN對小鼠放射性肺纖維化的保護作用，GEN聯(lián)合照射組在照射開始前8、16、24h皮下注射GEN 200 mg/kg，接受8 MV X線全胸照射（12.0±0.2）Gy，照射后每天給藥1次，連續(xù)給藥4周，照射后進行HE染色觀察肺組織病理改變，測定血清TGF-β1的含量及檢測肺組織Hyp的含量，結(jié)果顯示GEN能減輕輻射誘導(dǎo)的肺組織炎癥及纖維化，單純照射后小鼠血清TGF-β1和肺Hyp的含量呈遞增趨勢，而GEN聯(lián)合照射組能降低TGF-β1和Hyp的含量，尤其是照射前24 h給予GEN可達到與陽性對照藥氨磷汀類似的療效。該研究證明GEN可減輕肺組織的纖維化，對RILI具有明顯的輻射防護作用。

Mahmood等[25]研究大鼠經(jīng)局部18 Gy全肺照射后，使用GEN灌胃處理發(fā)現(xiàn)，一系列炎癥因子（TNF-α、IL-1β、TGF-β）水平與羥脫氧鳥苷、活性氧水平均低于單純照射組，放射性肺炎嚴(yán)重程度大為減輕；照射28周后，微核實驗發(fā)現(xiàn)，DNA損傷程度相比單純照射組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，證明GEN對RILI具有較好的治療作用，可有效緩解由于電離輻射導(dǎo)致的放射性肺炎與后期的放射性肺纖維化。

1.5 原花青素

原花青素是提取自藍莓、葡萄籽等天然植物中的一類黃烷醇單體及其聚合體的多酚化合物。它不僅具有強抗氧化性，還具有抗炎、保護血管、免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤的作用[26]。

原花青素可以通過調(diào)控細胞因子IL-13等減輕RILI，Huang等[27]使用C57BL/6小鼠作為RILI模型動物，原花青素聯(lián)合照射組小鼠每天給予原花青素劑量為8 mg/d，照前1 h開始給藥，并持續(xù)到照射后4周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純照射組鈣黏附蛋白E下調(diào)，間質(zhì)標(biāo)志物波形蛋白與α平滑肌肌動蛋白上調(diào)，而原花青素聯(lián)合照射組的肺組織間質(zhì)標(biāo)志物波形蛋白與α平滑肌肌動蛋白表達明顯減少，有效抑制上皮標(biāo)志物鈣黏附蛋白E的下調(diào)，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化程度明顯減輕。單純照射組MDA含量增加，而原花青素組MDA含量明顯下降。通過電子自旋共振技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，原花青素具有較強的清除羥自由基（-OH）的能力。Huang等[27]與Singh等[28]分別在研究中發(fā)現(xiàn)，在電離輻射下原花青素對人非小細胞肺癌細胞A549細胞具有輻射增敏作用，Huang等[27]使用原花青素作用于大鼠肺泡Ⅱ型上皮細胞（RLE-6TN），結(jié)果顯示其無明顯的毒性，并發(fā)現(xiàn)大鼠肺泡Ⅱ型上皮細胞對輻射的敏感性具有減弱的趨勢。

1.6 姜黃素

姜黃素是從姜科、天南星科中的一些植物的根莖中提取的一種具有二酮結(jié)構(gòu)的酚類化合物，具有抗氧化、抗炎、抗纖維化、抗癌、抑菌、抗病毒、預(yù)防心腦血管疾病等廣泛的藥理作用[29-30]。

姜黃素對RILI具有防護作用，能夠減輕mRNA損傷，減輕肺部炎癥及膠原纖維的形成，從而對RILI具有防護作用。Aravindan等[31]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，姜黃素具有強大的清除自由基的能力，通過調(diào)控NF-κB達到輻射防護效果。Lee等[32]通過研究放射性肺纖維化小鼠模型，免疫組織化學(xué)染色顯示，姜黃素可顯著抑制由輻射誘導(dǎo)的TNF-α與IL-6表達和促凋亡蛋白caspase-3的活性，從而減輕電離輻射誘導(dǎo)的肺損傷。Cho等[33]在單次照射大鼠造模后，每天給藥200 mg/kg，連續(xù)8周灌胃，發(fā)現(xiàn)姜黃素可抑制TGF-β與結(jié)締組織生長因子表達，下調(diào)TNF-α、TNF-α1受體及環(huán)氧化酶2的量，（NF-κB）p65也受到抑制，同樣證實了姜黃素可減輕肺部炎癥反應(yīng)及肺纖維化病變。有體外研究顯示，姜黃素也具有增強輻射敏感性的作用，可能與姜黃素調(diào)控NF-κB蛋白表達及其相關(guān)基因表達有關(guān)[34]。

2 生物堿

生物堿是一類含氮的具有生物活性的天然有機化合物，存在于自然界，大多具有較復(fù)雜的氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，少數(shù)為非氮雜環(huán)的有機胺類，在雙子葉植物中發(fā)現(xiàn)最多。目前，對RILI有防治作用的生物堿主要包括白毛藤、板藍根總生物堿、川芎嗪、苦參總堿、白屈菜堿等，它們對TNF-α、TGF-β等細胞因子有較強的調(diào)控作用。

2.1 白毛藤

白毛藤又名白英，系茄科植物，在白毛藤的眾多化學(xué)成分中，具有明顯生物活性和生理功能的是β羥基甾體生物堿[35]，能夠明顯下調(diào)RILI的肺組織中TGF-β1的表達，并可通過激活跨膜蛋白通路來促進A549肺癌細胞凋亡[36]。尹禮烘等[37]在觀察白英湯防治RILI及對TGF-β1表達的影響過程中發(fā)現(xiàn)，在放療后3個月，治療組3～4級急性RILI、晚期RILI的發(fā)生率和血漿TGF-β1水平均低于對照組，且生活質(zhì)量優(yōu)于對照組。證明白英能降低胸部惡性腫瘤放療患者血漿TGF-β1的過度表達，減少急性RILI和晚期RILI發(fā)生，具有改善患者生活質(zhì)量的作用。

2.2 板藍根總生物堿

板藍根提取物從十字花科菘藍屬植物板藍根中提取，成分較復(fù)雜，主要為板藍根總氨基酸、總生物堿類物質(zhì)，大量的臨床經(jīng)驗證明板藍根具有多種藥理作用，其抗炎、抗病毒、抗腫瘤及提高免疫力作用較為突出[38－40]。

板藍根提取物發(fā)揮抗炎功效的主要作用部位是肺，其能夠調(diào)控RILI大鼠肺組織中的TGF-β表達水平，抑制肺泡通透性，能夠有效預(yù)防肺水腫的發(fā)生。楊博仁等[41]在肺部急性炎癥及慢性纖維化動物模型中發(fā)現(xiàn)，板藍根提取物對肺的谷胱苷肽還原酶和SOD的活性具有提升的作用，并可降低肺組織中TNF-α及IL-1β的表達，持續(xù)的板藍根提取物灌胃具有顯著的效果，可明顯減輕肺臟的炎癥程度。持續(xù)7周給予板藍根提取物，檢測肺臟組織Hyp、膠原蛋白及TGF-β的含量，通過纖維化組織特殊染色觀察板藍根對于纖維化防治的效果，結(jié)果顯示，高劑量（1.0 g/kg）的板藍根提取物可有效降低肺臟組織水解Hyp及TGF-β的濃度，表明板藍根對肺損傷具有防治作用，可抑制肺纖維的形成。鄭波等[42]在研究板藍根提取物對RILI的影響中發(fā)現(xiàn)，大鼠肺組織中TGF-β表達下調(diào)；在進行形態(tài)學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，從單純照射組大鼠肺間質(zhì)肺泡腔內(nèi)觀察到炎性細胞，肺泡腔結(jié)構(gòu)破壞、肺間質(zhì)水腫，炎性出血等癥狀，給藥組大鼠肺間質(zhì)炎性細胞浸潤較少，肺泡腔破壞輕微，無肺間質(zhì)水腫，也無炎性出血癥狀發(fā)生，證明板藍根提取物可降低放射性損傷大鼠肺成纖維細胞中TGF-β的表達，抑制肺泡通透性，預(yù)防肺水腫的發(fā)生，從而達到減輕RILI的效果。

2.3 川芎嗪

川芎嗪是川芎的主要有效成分，屬酰胺類生物堿，化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪，具有顯著抑制自由基產(chǎn)生、提高內(nèi)源性SOD活性、抑制炎性反應(yīng)、抗組織纖維化以及減輕缺血再灌注等多種生物學(xué)活性[43－44]。川芎嗪可通過抑制TGF-β1的表達，減小DNA損傷，通過激活A(yù)kt（蛋白激酶B）通路來抑制細胞凋亡，發(fā)揮抗纖維化作用[45]。

朱硯萍等[46]臨床研究證明，川芎嗪對胸部腫瘤放療患者的肺功能具有保護作用，并且能抑制放療后TGF-β1的過度表達，從而減輕放療后肺彌散功能的惡化程度。鹽酸川芎嗪也顯示對RILI具有較好的治療作用，李金偉等[47]研究發(fā)現(xiàn)，在放療中同時應(yīng)用鹽酸川芎嗪能減少RILI的發(fā)生。王素玲等[48]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用川芎嗪注射液可有效預(yù)防放射性肺炎的發(fā)生，且觀察到其具有放療增敏作用，能較好地改善患者的生活質(zhì)量。曾潔等[49]使用丹參川芎嗪注射液于胸部放療后患者中也得到相似的結(jié)論。趙磊等[50]使用川芎嗪（30 μg/ml、10 μg/ml）加入培養(yǎng)基中培養(yǎng)人胚肺成纖維細胞可抑制Ⅰ型前膠原基因表達，從而影響肺血管構(gòu)形重組和損傷組織的修復(fù)，其原因可能與川芎嗪能夠抑制膠原基因表達有關(guān)。呂晶晶等[51]對胸部惡性腫瘤患者放療后使用川芎嗪進行治療，發(fā)現(xiàn)治療組的放射性肺炎和放射性肺纖維化的發(fā)生率均低于對照組，表明川芎嗪可以降低放療后放射性肺炎及放射性肺纖維化的發(fā)生率，對RILI具有一定的防治作用。

2.4 苦參總堿

苦參總堿是由豆科植物苦參的干燥根、植株、果實經(jīng)乙醇等有機溶劑提取制成，其主要有效成分為苦參堿和氧化苦參堿[52]，具有抗肺纖維化作用，可通過抑制肺成纖維細胞增殖及纖維連接蛋白的表達，下調(diào)炎癥因子如TNF-α等的釋放而發(fā)揮作用。孟玲玲等[53]研究表明，苦參堿能有效減輕小鼠的急性RILI，明顯減輕肺部炎性反應(yīng)，具有較強的抗炎效應(yīng)。Chen等[54]發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿也能減輕肺損傷模型的小鼠肺組織中的脂質(zhì)過氧化及炎癥反應(yīng)，具有減輕小鼠肺纖維化的作用。

苦參堿注射液已在臨床使用上取得了較為良好的效果，肺損傷發(fā)生率明顯下降。何志堅等[55]將苦參堿注射液用于放療后的患者，通過比較血清TNF-α水平、卡氏評分以及隨訪放療后6個月期間RILI的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)治療組早期及晚期RILI的發(fā)生率均顯著低于對照組，證明其具有減少炎癥因子釋放的作用，能有效預(yù)防RILI，提高患者生活質(zhì)量。

3 萜類

萜類是一系列萜類化合物的總稱，是分子式為異戊二烯整數(shù)倍的烯烴類化合物，也是廣泛存在于植物體內(nèi)的天然來源碳氫化合物。

3.1 穿心蓮內(nèi)酯

穿心蓮內(nèi)酯是從爵床科植物穿心蓮中提取出來的二萜內(nèi)酯類化合物，為穿心蓮的主要有效成分之一。許多研究表明，穿心蓮內(nèi)酯具有抗炎、抗腫瘤、抗病毒、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用[56-58]。

穿心蓮內(nèi)酯能夠防治RILI，同樣在病理學(xué)、相關(guān)細胞因子水平及氧化損傷指標(biāo)中顯示穿心蓮內(nèi)酯能夠有效減輕RILI，并未見明顯毒性?？祦嗇x等[59]觀察穿心蓮內(nèi)酯對C57BL/6小鼠RILI的保護效應(yīng)，連續(xù)灌胃30 d，使用6 MV高能X射線直線加速器單次15 Gy照射，建立小鼠全肺RILI模型，通過比較組織病理學(xué)差別，檢測細胞因子（TGF-β1，TNF-α）、肺組織MDA、SOD和Hyp含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合照射組小鼠肺組織損傷程度較單純照射組明顯減輕，聯(lián)合照射組小鼠的血清SOD活力明顯高于單純照射組，表明穿心蓮內(nèi)酯可有效減輕小鼠的RILI，且對小鼠肺組織無明顯毒性。管弦等[60]研究發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯可通過抑制磷酸化的NF-κB的抑制蛋白α（IκBα）的降解及NF-κB亞基p65單體的磷酸化來調(diào)節(jié)NF-κB通路，從而減輕小鼠肺損傷的炎癥變化。李靜[61]研究發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯可以減少變應(yīng)原誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)，可部分抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的氣道炎癥，由此推斷穿心蓮內(nèi)酯可抑制上皮細胞中NF-кB的活性。黃成亮等[62]觀察大鼠肺纖維化模型發(fā)現(xiàn)，使用穿心蓮內(nèi)酯灌胃可減輕肺泡炎，并且降低肺組織Hyp含量和減少肺組織中血小板衍生因子的表達，從而減輕肺纖維化程度，未觀察到肝腎明顯不良反應(yīng)。

3.2 青蒿素

青蒿素是中藥青蒿的有效成分，為具有過氧基團的新型倍半萜內(nèi)酯，青蒿素及其衍生物有抗瘧疾、抗腫瘤、抗寄生蟲、抗纖維化、抗心律失常、免疫調(diào)節(jié)等多方面的藥理作用[63]。青蒿素具有較為明顯的抗纖維化功能，有文獻報道臨床應(yīng)用青蒿素治療硅肺療效可靠、安全；職業(yè)病相關(guān)研究表明，青蒿素對實驗性硅肺有明顯的預(yù)防和治療作用，可抑制肺膠原增生，降低全肺膠原蛋白含量。發(fā)現(xiàn)青蒿素能抑制體外成纖維細胞增殖和膠原合成，對瘢痕組織形成具有抑制作用[64]。雙氫青蒿素為青蒿素的衍生物，是青蒿素類藥物的體內(nèi)代謝物，對RILI也具有防治作用，能夠減輕輻射誘導(dǎo)的炎性滲出。杜秀平等[65]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，照射聯(lián)合雙氫青蒿素組的血清及肺組織的TNF-α表達比單純照射組下降，證明雙氫青蒿素能夠明顯減輕大鼠RILI導(dǎo)致的炎性反應(yīng)。戴夕超等[66]發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素能夠抑制大鼠肺組織炎癥滲出，下調(diào)TNF-α、NF-κB，從而減輕RILI。

4 其他植物提取物

4.1 丹參酮

丹參酮亦稱總丹參酮，是從中藥丹參中提取的具有抑菌作用的脂溶性菲醌化合物。丹參酮具有天然抗氧化、抗癌、心血管藥理作用及抗菌消炎作用[67]，藥理作用廣泛。丹參酮對RILI具有防治作用，其機制可能是通過抑制TGF-β1表達與NF-κB的激活及IκBα[核因子κB（NF-κB）的抑制蛋白α]磷酸化有關(guān)；使炎癥及纖維化病變減輕，可能通過減少基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生與Bax[上調(diào)抑制凋亡（Bcl2-Associated X的蛋白質(zhì)）]、Bcl-2[促進凋亡蛋白（B淋巴細胞瘤-2基因）]比例表達有關(guān)。李廣虎[68]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，丹參酮聯(lián)合照射組與單純照射組比較，肺泡炎、纖維化病變程度減輕，肺組織Hyp含量、TGF-β1表達下降，表明丹參酮ⅡA能增加肺組織對放射性損傷的耐受，減輕由電離輻射誘導(dǎo)的炎癥及纖維化病變。

臨床上也證明了丹參酮具有減輕RILI的作用。劉雙秀等[69]臨床研究發(fā)現(xiàn)，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用靜脈滴注丹參酮80 mg/d，14 d后治療組的有效率優(yōu)于對照組，證明丹參酮治療放射性肺炎療效確切。

4.2 三七總苷

三七總苷是人參屬植物三七的主要有效成分，含有多種單體皂苷，具有清除自由基、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、降低血脂等廣泛的藥理作用[70]，臨床上主要用于心腦血管疾病的治療。其在防治RILI方面具有抗纖維化功能與調(diào)控炎癥因子的作用。蔡昆道等[71]研究表明，三七總甙可明顯減輕肺纖維化，降低肺Hyp含量，能有效抑制巨噬細胞炎癥蛋白和單核細胞趨蛋白，減輕肺纖維化時的炎癥浸潤，可調(diào)控細胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）及抑制TGF-β的產(chǎn)生，從而抑制小鼠肺纖維化的發(fā)展。三七總皂苷可能通過抑制肺組織中NF-κB的激活而減輕肺的病理損傷。

此外，還有研究表明白屈菜堿、生脈注射液、參芪補肺湯、銀翹溫膽湯等[72-73]也具有防治RILI的作用，未來將會發(fā)現(xiàn)更多的防治RILI的植物提取物并應(yīng)用于臨床。

5 問題與展望

近年來，植物提取物作為天然藥物在防治RILI領(lǐng)域的研究越來越受到重視，其中一些植物提取物已經(jīng)在臨床中開展了初步的應(yīng)用，這些植物提取物能夠有效地防治RILI，且不良反應(yīng)小，預(yù)示著植物提取物在防治RILI方面具有獨特的作用，具有巨大的開發(fā)價值。

近年來，雖然對某些植物提取物的藥理、藥效和活性成分有一些探索并取得相當(dāng)進展，但是植物提取物開發(fā)仍然存在一些問題，例如：提取物成分標(biāo)準(zhǔn)化提取，植物提取物長期攝入的安全性，最佳給藥時間、劑量和途徑等，這些均需進行深入地探索。此外，植物提取物間的相互作用等相關(guān)的毒理學(xué)、藥理學(xué)、藥效學(xué)等方面的研究資料較為缺乏。目前，臨床研究中缺乏公認(rèn)的對照藥物，至今尚無較為完善的植物藥效評價標(biāo)準(zhǔn)，建立有效的植物提取物的藥效評價體系顯得尤為重要。

此外，由于植物提取物的種類繁多、成分較為復(fù)雜，很難從細胞分子水平上探討其防治機制，這在很大程度上限制了其廣泛應(yīng)用。有些植物提取物已進入臨床隨機對照試驗的階段，并取得了一定的效果，但是缺乏嚴(yán)格的臨床隨機對照試驗方法，使其與體內(nèi)外動物疾病模型的差異而導(dǎo)致實驗結(jié)果的偏倚。因此，植物提取物防治研究對試驗方法與模型的探索也顯得非常必要與迫切。

雖然隨著現(xiàn)代放療技術(shù)的不斷改進，電離輻射導(dǎo)致的并發(fā)癥的發(fā)生率相應(yīng)降低，但RILI仍是目前胸部腫瘤治療的主要限制因素。開發(fā)有效且低毒的防治藥物是中外放射醫(yī)學(xué)的研究重點，以植物提取物為代表的天然藥物結(jié)構(gòu)多樣，一些藥物防護效果顯著，甚至優(yōu)于現(xiàn)有臨床藥物。植物提取物的天然成分大多無毒或低毒，且我國傳統(tǒng)中醫(yī)有著豐富的植物藥用藥經(jīng)驗，很多植物提取物的藥理學(xué)價值已被證實，可是目前只有少部分被開發(fā)利用，未來需加快植物提取物進入臨床試驗，實現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化。

作為植物資源大國，植物提取物作為防治RILI藥物的研究開發(fā)將具有廣闊前景。未來研究將更加注重評估植物提取物的藥效及安全性，實現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化，對植物提取物的標(biāo)準(zhǔn)化提取與鑒定規(guī)程顯得尤為重要。在促進有效治療RILI的同時，也將促進我國植物資源的開發(fā)和利用。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明 趙德云負責(zé)研究命題的提出、資料檢索、數(shù)據(jù)獲取與分析、論文起草、修訂及投稿工作；李百龍負責(zé)論文主題設(shè)計、相關(guān)觀點提出、論文審閱、修訂工作。

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Protective and therapeutic effects of plant extracts on radiation-induced lung injury：present status and future prospects

Zhao Deyun,Li Bailong
Department of Radiation Medicine,Faculty of Naval Medicine,the Second Military Medical University, Shanghai 200433,China

Li Bailong,Email：libailong2013@163.com

Radiation-induced lung injury（RILI）is a common complication of thoracic radiotherapy, including pneumonitis and the latter fibrosis.It had great impact on long term quality of life and could result in fatal respiratory insufficiency.At present the usual method for it are corticosteroids and cytokine inhibitor.But the side effects of such drugs were also evident.Therefore,identification of safer and more effective radioprotectants for radiation-induced lung injury is urgently required.Fortunately,a great deal of research shows that plant extracts can be great potential for the treatment of RILI.Herein,we review the literature on plant extracts treatment of radiation-induced lung injury.Plant extracts generally have little toxicity and vast pharmacological apllications.This review creates a solid foundation upon which to further study the efficacy of plants that are both currently used as reduce radiation-induced lung injury medicines.

Radiotherapy;Plant extracts;Therapeutic uses;Radiation-induced lung injury

李百龍，Email：libailong2013@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.03.010

上海市自然科學(xué)基金（14ZR1449200）

2015-12-11）