劉宇翔 李代清

·綜述·

SGLT2抑制劑治療2型糖尿病的臨床研究

劉宇翔 李代清

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑是一種治療2型糖尿病的新型藥物，其通過特異性地抑制腎小管對葡萄糖的重吸收來降低血糖。目前，在歐美、日本等地已有大量的SGLT2抑制劑治療2型糖尿病的臨床試驗，這些臨床研究表明，SGLT2抑制劑在降低糖化血紅蛋白、空腹血糖、體重等方面表現(xiàn)出更好的效果以及更少的不良反應。

2型糖尿?。籗GLT2抑制劑；臨床研究

糖尿病是以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，由胰島素分泌和(或)作用缺陷所引起。目前臨床上治療糖尿病的藥物，依然是傳統(tǒng)藥物占據(jù)主導地位。而傳統(tǒng)藥物都在不同程度上有一定的不良反應。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)位于腎小管上皮細胞管腔側刷狀緣，具有低親和力及高轉(zhuǎn)運力，承擔了90%重吸收葡萄糖的工作[1]。研究表明，糖尿病患者的腎臟上皮細胞SGLT2表達明顯上調(diào)，腎糖閾和飽和閾值均升高，表現(xiàn)為血糖超過閾值時濾過的葡萄糖仍能被腎小管重吸收[2]。隨著血糖水平的升高，腎小球濾過的葡萄糖也相應增加。因此抑制SGLT2的活性，可以特異性地抑制腎臟對葡萄糖的吸收。故本文就SGLT2抑制劑目前的臨床研究作一綜述。

1 SGLT2抑制劑的臨床研究

1.1 Canagliflozin Canagliflozin于2013年3月被批準在美國上市，是全球第一個上市的SGLT2抑制劑。Bode等[3]對624例2型糖尿病患者使用canagliflozin進行了超過104周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。結果發(fā)現(xiàn)，口服canagliflozin 100 mg、300 mg組中，患者的HbA1c分別下降了0.32%和0.43%，而安慰劑對照組中，患者的HbA1c反而上升了0.17%；與此同時，口服canagliflozin 100 mg、300 mg組中，患者的HbA1c降至基準線以下(lt;7.0%)的比率分別是35.8%、41.9%，而安慰劑對照組是20.3%。并且，口服canagliflozin組中，患者的體重、空腹靜脈血糖、收縮壓均比安慰劑對照組有明顯下降，而高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)則有所上升。Nigro等[4]對2 779例2型糖尿病患者使用canagliflozin進行了5個中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。結果顯示，口服canagliflozin 100 mg、300 mg組中，患者的HbA1c分別下降了0.77%和1.03%，而安慰劑對照組患者的HbA1c反而上升了0.14%。并且，相比對照組，口服canagliflozin組患者的體重、空腹血糖和收縮壓均有下降。Inagaki等[5]對383例日本2型糖尿病患者使用canagliflozin進行12周、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。最終，HbA1c在口服canagliflozin 50 mg、100 mg、200 mg、300 mg組的患者中分別下降了0.61%、0.80%、0.79%、0.88%，而在安慰劑對照組中則上升了0.11%。并且，口服canagliflozin組中，患者的餐后血糖和空腹血糖明顯改善，體重明顯下降。Bell[6]也曾報道將canagliflozin和利拉魯肽合用的病例，患者的HbA1c和體重均得到了明顯改善。作為第一個上市的SGLT2抑制劑，canagliflozin在降低HbA1c、空腹血糖及體重方面具有明確的優(yōu)勢。與此同時，canagliflozin對收縮壓的降低作用，可能會進一步揭示其在糖尿病心血管方面的益處。不過，canagliflozin與脂代謝的關系應進一步探究。

1.2 Dapagliflozin Dapagliflozin于2012年11月率先在歐洲上市，后于2014年1月8日在美國上市。Strojek等[7]對597例2型糖尿病患者(HbA1c 7%～10%)在格列美脲控制不佳的情況下，使用dapagliflozin，進行24周、平行隨機、雙盲、安慰劑對照、國際多中心試驗?；颊弑浑S機、雙盲地分配到口服dapagliflozin 2.5 mg、5 mg、10 mg或安慰劑組，同時每例患者每日非盲口服格列美脲4 mg。結果發(fā)現(xiàn)，HbA1c在口服dapagliflozin 2.5 mg、5 mg、10 mg組中下降的比率分別是0.58%、0.63%、0.82%，而在安慰劑組中下降了0.13%；體重在口服dapagliflozin 2.5 mg、5 mg、10 mg組中平均下降了1.18 kg、1.56 kg、2.26 kg，而在安慰劑組中平均下降了0.72 kg；空腹血糖在口服dapagliflozin 2.5 mg、5 mg、10 mg組中平均下降了0.93 mmol/L、1.18 mmol/L、1.58 mmol/L，而在安慰劑組中平均下降了0.1 mmol/L。Kaku等[8]也進行了包括279例日本2型糖尿病患者的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗。12周后，口服dapagliflozin組患者的HbA1c顯著下降0.11%～0.44%，而安慰劑對照組反而上升了0.37%；同時，口服dapagliflozin組患者的空腹血糖平均下降了0.87～1.77 mmol/L，而安慰劑對照組反而上升了0.62 mmol/L。與此同時，該試驗還觀察到口服dapagliflozin組患者的體重明顯下降。Schumm-Draeger等[9]關于dapagliflozin和二甲雙胍合用治療2型糖尿病的研究同樣表明可以降低患者的HbA1c。由此觀之，dapagliflozin在降低HbA1c 及體重方面有很大的前景，但值得一提的是，美國食品藥品監(jiān)督管理局曾因為臨床試驗中dapagliflozin可能與癌癥的發(fā)生有關聯(lián)，而否決了dapagliflozin的上市申請，而動物模型實驗表明dapagliflozin并沒有增加癌癥發(fā)生的風險，最終美國食品藥品監(jiān)督管理局批準了dapagliflozin的上市[10]。且有報道稱，dapagliflozin與二肽基肽酶-4抑制劑的復合制劑也在進一步的臨床研究中。

1.3 Empagliflozin Empagliflozin由Boehringer Ingelheim公司研發(fā)，現(xiàn)階段在美國、歐洲和日本進行3期臨床試驗。Ferrannini等[11]對408例2型糖尿病患者使用empagliflozin進行12周隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床2期試驗。結果表明，HbA1c在口服empagliflozin 5 mg、10 mg、25 mg組中下降的比率分別是0.4%、0.5%、0.6%，而在安慰劑組反而上升了0.09%?？崭寡窃诳诜mpagliflozin 5 mg、10 mg、25 mg組中分別平均下降了1.29 mmol/L、1.61 mmol/L、1.72 mmol/L，而在安慰劑對照組反而上升了0.04 mmol/L。并且該研究指出，口服empagliflozin可有效降低體重。Kovacs等[12]應用empagliflozin和吡格列酮聯(lián)合治療2型糖尿病也發(fā)現(xiàn)患者的HbA1c明顯降低。目前關于empagliflozin的研究并不是很豐富，更多的研究仍在臨床試驗中。

1.4 Ipragliflozin 2014年1月7日，ipragliflozin被批準在日本上市，可以單獨給藥，并且亞洲其他國家也在開展其相關的3期臨床試驗。Wilding等[13]研究了343例歐美2型糖尿病患者在二甲雙胍控制不佳的情況下，使用ipragliflozin的12周、多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照、劑量探究試驗。結果表明，HbA1c在口服ipragliflozin 12.5 mg、50 mg、150 mg、300 mg組比對照組分別下降了0.22%、0.34%、0.40%和0.48%。同時，該試驗也觀察到口服ipragliflozin各組中，患者的體重及血壓有明顯下降。Ipragliflozin是目前SGLT2抑制劑中，不良反應報道并不多見的一種藥物，其在血脂代謝與致癌性方面鮮有報道，這也表明，未來ipragliflozin可能會成為SGLT2抑制劑家族中為2型糖尿病患者帶來更多獲益的藥物之一。

1.5 Luseogliflozin Luseogliflozin由日本Taisho公司研發(fā)，現(xiàn)階段在日本進行3期臨床試驗。Seino等[14]入選282例2型糖尿病患者，通過飲食控制，使其HbA1c水平控制在6.9%～7.5%，之后隨機、雙盲地分配到口服luseogliflozin 1 mg、2.5 mg、5 mg和10 mg組或安慰劑對照組，進行為期12周的試驗，通過測量HbA1c的變化來判定結果。最終，HbA1c在口服luseogliflozin 1 mg、2.5 mg、5 mg和10 mg組中分別下降了0.29%、0.39%、0.46%和0.43%，而在安慰劑對照組則上升了0.22%。該試驗還證明luseogliflozin可以有效降低患者體重。同樣，Seino等[15]也進行了一項236例2型糖尿病患者參與的Ⅱ期臨床試驗，對luseogliflozin的療效和安全性進行研究。試驗結果表明，HbA1c呈顯著的劑量依賴性下降。與安慰劑組相比，luseogliflozin 0.5 mg、2.5 mg和5 mg組的HbA1c分別下降了0.43%、0.7%和0.82%，空腹血糖和餐后2 h血糖也呈劑量依賴性下降。臨床試驗中所有l(wèi)useogliflozin組未發(fā)現(xiàn)嚴重的不良反應，未有低血糖發(fā)生。因此，luseogliflozin也有著良好的前景。

1.6 Tofogliflozin Tofogliflozin由日本Chugai公司研發(fā)，現(xiàn)階段在日本進行3期臨床試驗。Kaku等[16]對229例日本2型糖尿病患者使用tofogliflozin進行了多中心、平行隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床2期和3期試驗。結果發(fā)現(xiàn)，安慰劑對照組患者HbA1c下降水平為0.028%，而10 mg、20 mg、40 mg tofogliflozin組中HbA1c下降的比率分別是0.797%、1.017%和0.870%，并且該試驗證明tofogliflozin還可有效地降低空腹血糖、餐后2 h血糖和患者體重。多數(shù)臨床試驗證明，長期服用tofogliflozin具有良好的安全性和有效性，且動物實驗還顯示，tofogliflozin不僅可以降低血糖，且對腎臟和胰腺也具有一定的保護作用[17]。

2 SGLT2抑制劑的不良反應

上述臨床研究中，雖然均有不同程度的低血糖和尿路感染的報道，但是發(fā)生率極低，而且尿路感染多為輕度，并經(jīng)過抗感染治療后再無復發(fā)。Nicolle等[18]也指出，canagliflozin可以使尿糖排泄增加，卻與菌尿癥的發(fā)生率無直接聯(lián)系。并且，也沒有明顯證據(jù)表明尿路感染發(fā)生率的增加與接受canagliflozin治療有關。Nagata等[19]的研究同樣表明，雖然2型糖尿病患者的生殖道真菌感染與canagliflozin的治療有關，可是大多數(shù)感染都是輕度或中度，并且經(jīng)過標準化的臨床治療后，感染的發(fā)生率逐步減低。Johnsson等[20-21]指出，每日口服dapagliflozin 5或10 mg來治療2型糖尿病是伴隨著尿路感染、生殖器感染的風險，但此感染通常是輕、中度的，并且是可控的。同時，該研究表明，在尿糖量和尿道感染之間并沒有一個明確的劑量關系，在臨床中也沒有發(fā)現(xiàn)因感染而中斷治療的病例。

也有研究指出，SGLT2抑制劑會導致癌癥，這也正是美國食品藥品監(jiān)督管理局在2013年沒有批準dapagliflozin上市的原因。但是Reilly等[22]的研究指出，大量的試驗表明SGLT2抑制劑并沒有致腫瘤的風險，特別是dapagliflozin不會增加患癌癥的風險。Lin和Tseng[23]也指出，沒有直接證據(jù)表明SGLT2抑制劑與男性膀胱癌和女性乳腺癌有直接關系。

除此之外，SGLT2抑制劑對機體的其他方面也無重大不良反應，有研究指出dapagliflozin對于骨的形成和吸收、以及骨密度并無影響[24]。也有文獻報道SGLT2抑制劑對于微血管和大血管并無影響[25]。由此觀之，到目前為止，SGLT2抑制劑是一個安全性較高的2型糖尿病治療藥物。

3 展望

雖然現(xiàn)有很多種方法治療糖尿病，但其長期的血糖控制率依然不甚理想。并且，隨著胰島β細胞功能的減退，現(xiàn)有的依賴胰島素的藥物效果逐步減弱。SGLT2抑制劑正是不依賴機體的胰島素，而是通過增加葡萄糖從尿中的排泄來降低血糖。并且SGLT2抑制劑在降低血糖的同時，可以減少能量的積累，減輕體重，而且在不同的程度上降低了收縮壓和舒張壓，這些作用是傳統(tǒng)糖尿病治療藥物所不具備的。SGLT2抑制劑的不良反應較少，大多為生殖器感染和尿路感染，但是多為輕度或中度，并且隨著治療的延續(xù)，多數(shù)癥狀好轉(zhuǎn)，并沒有顯著的泌尿生殖道感染風險的增加和腎臟的損傷，這樣的特點使之有了更良好的應用前景。

總之，增加尿糖的排泄代表了一種新型治療2型糖尿病的方法，為糖尿病患者的治療提供了新的方案，雖然其已進入臨床研究，但仍需要進行更大規(guī)模的深入研究。

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ClinicalresearchofSGLT2inhibitorsfortreatingtype2diabetes

LiuYuxiang,LiDaiqing.

KeyLaboratoryofHormonesandDevelopment(MinistryofHealth),TheInstituteofEndocrinology,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China

Correspondingauthor：LiDaiqing，Email：daiqingli68@163.com

Sodium-glucose co-transporters 2 (SGLT2) inhibitors is a new drug used for the treatment of type 2 diabetes, which can directly decrease blood glucose concentration by blocking reabsorption of filtered glucose in the renal tubule. Nowadays, many clinical studies of SGLT2 inhibitors with the type 2 diabetes were developed in the US, Europe and Japan. These researches showed that SGLT2 inhibitors performed better in reducing HbA1c, fasting plasma glucose (FPG), body weight and had less side effects.

Type 2 diabetes mellitus;SGLT2 inhibitors;Clinical treatment

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.05.11

300070 天津醫(yī)科大學內(nèi)分泌研究所，衛(wèi)生部激素與發(fā)育重點實驗室

李代清，Email：daiqingli68@163.com

2015-08-17)